胰岛素抵抗及其相关疾病

胰岛素抵抗及其相关疾病

中日友好医院

杨文英精选课件主要内容胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用精选课件1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.什么是胰岛素抵抗?胰岛素的生物作用受损12型糖尿病的主要病理生理缺陷2是2型糖尿病的病因3是一系列心血管危险因子的原因4发生与遗传和环境因素有关精选课件020406080100GeneralpopulationIGTType2diabetesHypercholesterolemiaHypertriglyceridemiaLowHDL-cholesterolHyperuricemiaHypertensionPrevalenceofinsulinresistance(%)胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发病率AdaptedfromBonoraE,etal.Diabetes1998;47:1643–1649.

精选课件.WHO（1999）关于代谢综合征的工作定义基本要求：l

糖调节受损或糖尿病及/或l

岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下）

尚有下列2个或更多成份：l

动脉压增高≥140/90mmHgl

血浆甘油三酯增高≥1.7mmol/L及/或l

低HDL-C，男性<0.9mmol/L（35mg/dl）,女性<1.0mmol/L（39mg/dl）l

中心性肥胖，WHR男性>0.90，女性>0.85及/或BMI>30kg/m2微量白蛋白尿≥20微克/分或白蛋白/肌肝≥30mg/g精选课件.NCEP-ATPIII确定代谢综合征的指标具备下列3个或更多指标l

空腹血糖≥110mg/dll

血压≥130/85mmHgl

甘油三酯≥150mg/dll

HDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl腹型肥胖腰围男性>102cm，女性>88cm精选课件胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和２型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常

(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述

“扩充后”的描述精选课件CarbohydrateGlucose(G)Insulin(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGGDefective

insulinsecretionExcessivefatty

acidreleaseReducedglucoseuptakeIGExcessglucoseproductionResistancetotheactionofinsulinPathophysiologyoftype2diabetes精选课件IncreasedlipolysisDecreasedglucoseuptakeintomuscleandadiposetissueandincreasedhepaticglucoseoutputHyperglycemiaInsulinresistance-celldysfunctionElevated

circulatingFFAglucotoxicitylipotoxicityInsulinresistanceand-celldysfunctionarelinked精选课件2型糖尿病的病因

胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷精选课件进展为2型糖尿病患者的代谢状况两者均异常(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%)两者均增长(1.5%)胰岛素分泌下降;胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.随访:7年精选课件AdaptedfromHaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.InsulinresistanceLowinsulinsecretion0102030405060PercentageofconvertersTheincidenceoftype2diabetesatbaselinebyinsulinresistanceandinsulinsecretion1628.5541.5InsulinresistantInsulinsensitiveSanAntonioHeartStudy:baselinestatusforinsulinresistanceandinsulinsecretioninthoseconvertedtotype2diabetesduring7-yearfollowupn=195精选课件ModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Theinteractionbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance0255075100-cellfunctionInsulinresistanceLateonsetLateonsetMODYAgeEarlyonsetaging精选课件0510152025806040200CumulativeriskofdiabetesYearsoffollow-upLowSi-lowSg(父母是糖尿病的后代初访血糖正常)LowSi-HighSgHighSi-lowSgHighSi-HighSg不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率Martinetal.Lancet1992,54精选课件胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT

4—7年“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病糖尿病的自然病程微血管大血管精选课件2型糖尿病的自然病程遗传易感性环境因素其它因素：营养肥胖体力活动减少IGT高血糖糖尿病发生并发症残废死亡胰岛素抵抗高胰岛素血症¯HDL-C­TG动脉粥样硬化高血糖高血压微血管病变失明肾衰冠心病截肢胰岛素抵抗胰岛素抵抗精选课件胰岛素抵抗:

遗传性的与获得性的影响遗传性获得性少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高胰岛素抵抗精选课件游离脂肪酸

在２型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损↑游离脂肪酸=↑高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生

葡萄糖增多精选课件饲养期间SD大鼠空腹血FFA

变化****高脂组与正常组比较

*P<0.05精选课件饲养期间SD大鼠空腹血糖变化*高脂组与正常组比较

*P<0.05精选课件SD大鼠静脉葡萄糖耐量试验

血胰岛素变化曲线***高脂组与正常组比较

*P<0.05精选课件脂肪毒性与

胰岛素抵抗精选课件异位脂肪沉积与IR脂肪肝

IR肌肉TG精选课件Figure1.CorrelationbetweenmeasurementsofIMCLby1HMRSandtherateofinsulin-stimulatedglucosedisposal(Rd)inNGTindividualswhounderwentahyperinsulinemic-euglycemicclamp.

精选课件不同分组SD大鼠胰岛素钳夹结果分组/年龄(2月)GIR(mg/min·kg)

例数正常饲养组11.5±2.28高脂饲养组6.2±2.18二甲双胍加高脂组(300mg/kg)10.8±3.97罗格列酮加高脂组(3mg/kg)15.0±4.87精选课件正常个体脂肪萎缩性

糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+罗格列酮N游离脂肪酸↑游离脂肪酸↓游离脂肪酸“盗脂”↓VLDLNVLDLN血糖↑VLDL↑血糖胰岛素抵抗↓血糖胰岛素增敏胰岛素敏感性正常肝脏肝脏肌肉肝脏脂肪细胞分化皮下>内脏肌肉肌肉Lipotoxicdisease:RogersUnger,Annu.Rev.Med2002.53:319-36精选课件流行病学研究高甘油三酯血症是2型DM发病的独立危险因素4/4/2023精选课件主要内容胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用精选课件2型糖尿病超过75%的死亡与心血管疾病相关胰岛素抵抗是心血管疾病独立的危险因素胰岛素抵抗与多数心血管疾病危险因素密切相关—代谢综合症（也称为胰岛素抵抗综合症）在发展为2型糖尿病的20-30年前已经出现胰岛素抵抗-50%的新近诊断的2型糖尿病病人已经具有心血管疾病胰岛素抵抗-2型糖尿病与心血管疾病的联系1GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.

2BonoraE,etal.Diabetes2000;49(Suppl1):A21.3BonoraE,etal.Diabetes1998;47:1643–1649.

4Beck-NielsenH&theEGIR.Drugs1999;58(Suppl1):7–10.5LaaksoM.IntJClinPractSuppl2001;121:8–12.精选课件胰岛素抵抗

内皮功能障碍加速动脉粥样硬化的发生心血管疾病2型糖尿病IGT高胰岛素血症b-细胞失代偿微血管并发症中心性肥胖高血压血脂异常纤溶系统异常多囊卵巢综合征CusiK,DiabetesCare,2000精选课件DiabetesisacardiovasculardiseaseA.H.A.ScientificStatement(Circulation1999;100:1134-1146)精选课件ATP-III冠心病危险性等同因素

(CHDRiskquivalents)动脉粥样硬化疾病的其他临床形式(外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状性颈动脉疾病)糖尿病主要冠脉事件的危险性等于已确诊的冠心病心肌梗塞和冠脉事件死亡的10年危险性>20%导致10年冠心病危险性>20%的多重危险因素JAMA，2001，285：2486-2497精选课件MortalityfromCVDishighintype2diabetes012345678020406080100NodiabetesandnopreviousMI(n=1,304)

DiabetesandnopreviousMI(n=890)

NodiabetesandpreviousMI(n=69)

DiabetesandpreviousMI(n=169)Survival

(%)YearHaffnerSM,etal.NEnglJMed1998;339:229–234.MI:myocardialinfarctionErrorbarsindicate95%CI精选课件SanAntonio心脏研究：

胰岛素抵抗增加与心血管风险增加相关心血管风险的比数比(95%CI)五分位数5五分位数4五分位数3五分位数2012345HOMAIR五分位数HOMA-IR与8年心血管风险之间的关系2500DMAdaptedfromHanleyAJ,etal.

DiabetesCare2002;25:1177–1184.HOMA-IR五分位数根据年龄、性别、种族、LDL、甘油三酯、HDL、收缩压、吸烟、酒精摄入量、运动休闲时间以及腰围进行调整P(trend)=0.0185精选课件心血管疾病危险因素精选课件高胰岛素血症 Plasmainsulin(pre-andearlydiabetes)高血糖 AGEs,circulatingAGEderivatives凝固状态 Fibrinogen,PAI-1,tPa内皮功能障碍 PAI-1,cellularadhesionmolecules氧化应激 OxidizedLDLsandF2-isoprostanes炎症 C-reactiveprotein(CRP)

Matrixmetalloproteinase-9(MMP-9)脂质紊乱 FFA,TG,smalldenseLDL

HDL,largeless-denseLDL腹部肥胖 WHR,FFA,TNF,Resistin

adiponectin,II-bhydroxysteroidRossR.NEnglJMed1999;340:115–126.FestaA,etal.Circulation2000;102:42–47.动脉粥样硬化危险因素与胰岛素抵抗之间的关系精选课件中心性（内脏）肥胖中心性肥胖是2型糖尿病的强预测因素，与胰岛素抵抗相关1中心性肥胖是冠心病主要的危险因素21BjorntorpP&RosmondR.Drugs1999;58(Suppl1):13–18.2AlexanderJK.AmHMedSci2001;321:215–224.精选课件BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen

内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P<0.0001精选课件

2型糖尿病脂质紊乱特征2型糖尿病脂质特征与心血管的风险增加相关保护性的HDL-胆固醇下降l1甘油三脂升高1游离脂肪酸浓度升高2小而致密的、致动脉粥样硬化的LDL颗粒增加3总体LDL水平相对没有变化1总胆固醇/HDL的比值增加11PyoralaK,etal.DiabetesCare1997;20:614–620.2PaolissoG&HowardBV.DiabetMed1998;15:360–366.

3HaffnerSM,etal.DiabetesCare1999;22:562–568.精选课件英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）1977－19912693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹血糖＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。每3个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。精选课件UKPDS终点结果冠心病280例（10.4%)致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%)致死性心肌梗死79例(2.9%)精选课件多因素分析后危险因素模式精选课件HDL预测心血管危险性退伍军人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):6%HDL 22%心梗或冠心病死亡

31%甘油三酯 对结局没有预测价值AdaptedfromMillerM.AmJCardiol2000;86(Suppl1):23–27.精选课件主要内容胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用精选课件BalkauB,etal.Lancet1997;350:1680.05101520253035ControlDiabetesRatio2.5Ratio2.2Ratio2.1WhitehallStudyMortalityrate

(deathsper1,000patientyears)ParisProspective

StudyHelsinkiPolicemenStudyMortalityrateistwiceasgreatinpatientswithdiabetes精选课件CardiovascularDiseaseMortality02810124605101520MetabolicSyndrome:TotalandCVMortalityinMiddle-AgedMeninKuopioHeartStudyLokka,H-M,etalJAMA2002;288:2709-2716All-CauseMortality02810124605101520Cumulative

Hazard(%)RRindicatesrelativerisk;CI,confidenceinterval.Medianfollow-up(range)forsurvivorswas11.6(9.1-19.7)yearsNo.atRiskMetabolic

SyndromeYes 866 852 834 292No 288 279 234 100Yes 866 852 834 292No 288 279 234 100Follow-up,gFollow-up,gRR(85%CI)

2.13(1.64-3.61)RR(85%CI)

3.55(1.96-6.43)MetabolicSyndromeYesNoMetabolicSyndromeYesNo精选课件HowDeadlyisthe“DeadlyQuartet”?…

APost-CABGEvaluationSprecher,etalJACC2000;36:1159-1165No.of

Risk

FactorsMaleFemaleYears1.0Survival0.60.501234567891001234No.of

Risk

FactorsYears1.0Survival0.60.501234567891001234DeadlyQuartetRiskFactors=obesity,diabetes,hypertension,hypertriglyceridemia精选课件主要内容胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用精选课件胰岛素抵抗与PCOS

胰岛素抵抗:

PCOS发病中起早期、中心作用精选课件多囊卵巢综合征的临床表现不育和月经紊乱月经稀发50%闭经20%雄激素增多胰岛素抵抗综合征２型糖尿病（发生机率增加7倍）心血管疾病（发生机率增加４倍）高甘油三酯血症、血脂紊乱、高血压和中心性肥胖精选课件（一）月经改变（二）LH/FSH>2~3或T高；和或A高。

E2水平相当于中卵泡期水平（三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵泡，≧10个，其直径2-8mm,间质回声增强从严格诊断标准，应具备以上三项异常

PCOS的诊断精选课件

PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚

Dunaif

等研究体外培养PCOS妇女皮肤成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷

高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通过刺激垂体LH分泌使卵巢雄激素分泌增加。

胰岛素信号转导途径缺陷精选课件PCOS:易感疾病

PCOS:与胰岛素抵抗、

高雄激素血症

有关

精选课件2型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌

PCOS:风险肯定或极可能增高的疾病精选课件PCOS:风险可能增高的疾病

高血压心血管疾病妊娠糖尿病妊高症卵巢癌

精选课件治疗PCOS的新途径

改善胰岛素抵抗

胰岛素增敏剂

精选课件PA1-1在纤溶系统的途径中的作用组织纤溶酶原激活物(t-PA)1型纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原¯¯¯纤溶酶活性­­­

血栓形成精选课件颈动脉粥样硬化的危险性和

PAI-1水平相关发生动脉硬化的机率比2nd1.03rd4thPAI-1的四种水平1st1.0ARICStudyCirculation91,284,1995精选课件胰岛素抵抗和PAI-1PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和２型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用精选课件主要内容胰岛素抵抗与糖尿病胰岛素抵抗与心血管疾病胰岛素抵抗与疾病死亡胰岛素抵抗的其它表现胰岛素增敏剂的临床应用精选课件PPAR

与胰岛素敏感性

PPARRXRPPARagonist基因转录蛋白合成mRNARetinoicacid

–葡萄糖摄取增加

–游离脂肪酸释放减少AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.精选课件PPARγ晶体结构PPARγ噻唑烷二酮类药物精选课件PPAR激活增加胰岛素的活性PPARRXRPPAR拮抗剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.精选课件罗格列酮：单药治疗/联合治疗

对血糖控制的疗效

对血脂.血压等的效果精选课件HbA1c

平均变化(%)FPG平均变化(mg/dl)FPGn=91

BaselineHbA1c=10.2%,

BaselineFPG=266.4mg/dl(14.8mmol/l)

Drug-naivepatientsweretreatedfor26weeksRSG4mg/dayGoldsteinB&SalzmanA.EASD1999.Poster861.罗格列酮：对控制不佳病人的疗效–2.3–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50HbA1c–63–80–60–40–200与安慰剂相比的变化:精选课件0.07.07.58.08.59.09.5RSG8mg/day格列苯脲罗格列酮：持续的空腹血糖、HbA1c下降n=392平均

FPG(mg/dl)520121626381201602002486治疗周**P=0.033vsglyburide(52weeks)024681216263852平均HbA1c(%)6.5n=391治疗周Errorbars=SE140180AdaptedfromCharbonnelB,etal.Diabetes1999;48(Suppl1):A114–A115.Abstract0494+poster.精选课件二甲双胍与罗格列酮联合应用26周对血糖的影响-1.2-0.8-0.40MET+

placebon=113MET+

RSG4mg/dayn=116MET+

RSG8mg/dayn=110BaselineHbA1c:placebo=8.6%;RSG4mg/day=8.9%;RSG8mg/day=8.9%n

=348*P<0.001comparedwithplacebo+METHbA1c

平均变化(%)–1.2%AdaptedfromFonsecaV,etal.JAMA2000;283:1695–1702.Errorbars=95%CI精选课件罗格列酮与二甲双胍联用对肥胖/非肥胖病人HbA1c

的影响月0369121518HbA1c

(%)0.07.07.58.08.59.09.5BMI<25kg/m2(n=116)BMI25–30kg/m2(n=100)BMI>30kg/m2(n=125)Errorbars=SEJonesT,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A191,Abstract735.罗格列酮与二甲双胍联用

18月治疗精选课件MeanchangeinHbA1c(%)SU+

placeboSU

+RSG

2mg/daySU

+RSG

4mg/day–1.5–1.0–0.50.00.5**BaselineHbA1c:placebo=9.2%;RSG2mg/day=9.2%;RSG4mg/day=9.2%n=574*P<0.0001comparedwithplacebo+SU–1.0%罗格列酮/磺脲类26周对HbA1c的影响1.0AdaptedfromWolffenbuttelBHR,etal.DiabetMed2000;17:40–47.Errorbars=95%CI精选课件RaskinP,etal.DiabetesCare2001;24:1226–1232.Insulin+placebo(baselineHbA1c8.9%;n=103)Insulin+RSG4mg/day(baselineHbA1c9.1%;n=106)Insulin+RSG8mg/day(baselineHbA1c9.0%;n=103)与对照比较与基线水平比较Errorbars=SE–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0

HbA1c与基线水平的变化(%)P<0.0001P<0.0001–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0Meanchangefrominsulingroup

inHbA1c(%)P=0.2032P<0.0001P<0.00011.5罗格列酮/胰岛素联合应用对HbA1c的控制精选课件BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen

内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P<0.0001精选课件–12–10–8–6–4–2024基线水平的变化(%)n=16n=12P=0.036P=0.690510152025n=14n=10P=0.652P=0.695051015202530基线水平的变化(cm2)

n=14

n=10P=0.559P=0.022基线水平的变化(cm2)Datashownat16weeks

罗格列酮对脂肪分布的影响安慰剂RSG8mg/dayCareyDG.Diabetologia2000:43(Suppl1):A68.肝内脂肪(MRS)腹内脂肪面积(MRI)皮下脂肪面积(MRI)精选课件

罗格列酮使内脏脂肪下降–45–40–35–30–25–20–15–10–50内脏脂肪下降(cm2)KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A35.病人接受治疗4个月二甲双胍2g/day(n=12)罗格列酮8mg/day

(n=11)精选课件n=45BaselineHDL=46.6mg/dlPatientsweretreatedwithRSG8mg/day治疗周平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860Errorbars=SE20%罗格列酮对HDL的长期影响GlaxoSmithKline.Dataonfile.精选课件罗格列酮：对基线高/低水平HDL长期的影响

HDL-l35mg/dl月HDL(mg/dl)2530354045HDL>35mg/dl基线水平月HDL(mg/dl)3035404550556032%18%024基线水平n=13924月n=129024基线水平n=47924月

n=455AdaptedfromCobitzA,etal.

DALM2001.Abstractandposter.根据HDL基线水平高/低区分的罗格列酮治疗人群:精选课件n=229n=231n=231

罗格列酮对HDL亚型的影响05101520TotalHDLHDL2HDL3RSG8mg/dayz治疗8周后的变化(%)Baseline:HDL=39mg/dl;HDL2=6.1mg/dl;HDL3=33mg/dlWeek8:HDL=41mg/dl;HDL2=6.8mg/dl;HDL3=34mg/dlAdaptedfromFreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.Errorbars=SE精选课件AustinMA,etal.JAMA1988;260:1917–1921.男性性别调整后女性小而致密的LDL减少心血管疾病的危险0.1心梗的相对危险110小而致密的LDL增加心血管疾病的危险小而致密的LDL增加心血管危险Errorbars=95%CI精选课件罗格列酮对LDL颗粒的影响n=23450Rf<0.2632Rf

³0.2632010203040607080病人百分数%入选研究

RSG8mg/day治疗8周FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.精选课件FreedMI,etal.AmJCardiol2002;90:947–952.Cheng-LaiA&LevineA.HeartDis2000;2:326–333.罗格列酮对糖尿病脂质紊乱有正面影响HDL持续增加至32%增加HDL2

颗粒的比例小而致密的LDL减少对甘油三酯的中性作用TC/HDL,LDL/HDL的中性作用精选课件AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收缩压舒张压与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化(mmHg)–3–2–101234RSG(8mg/day)n=63格列苯脲(mean10.5mg/day)n=665n=203,52weeks*P<0.05comparedwithglyburide**Errorbars=SD罗格列酮：2型糖尿病治疗超过52周对血压的影响精选课件微量蛋白尿的严重程度与心血管死亡密切相关生存率月0.60.510203040506070809000n=2,431Overall:P<0.001AvsB:P<0.013AvsC:P<0.001BvsC:P<0.001<150mg/l(A)<150–300mg/l(B)>300mg/l(C)MiettinenH,etal.

Stroke1996;27:2033–2039.尿蛋白:精选课件

罗格列酮对白蛋白/肌酐比值的影响所有病人

(n=121)格列苯尿(meandose10.5mg/day)RSG(8mg/day)–30–25–20–15–10–50ACR的平均变化(%)ACR52周时的平均变化(%)–60–50–40–30–20–100–35Errorbars=95%CI–40–45–70–8052weeksAdaptedfromBakrisG.JHumHypertens[inpress].基线微量蛋白尿的病人(n=30)精选课件FreedMI,etal.Diabetologia1999;42(Suppl.1):A230andposter866.

-60–40–20020所有病人安慰剂(n=132)罗格列酮4mg/day(n=142)罗格列酮8mg/day(n=145)基线水平的平均变化(%)*P<0.005vsbaseline

ACR:albumincreatinineratio*

罗格列酮对基线水平有/无微量蛋白尿患者白蛋白/肌酐比例的影响微量蛋白尿病人安慰剂（n=33)罗格列酮4mg/day(n=36)罗格列酮8mg/day(n=35)精选课件总结：罗格列酮有效降低胰岛素抵抗综合症胰岛素抵抗降低提供持续、有效的血糖控制高胰岛素血症下降血压下降脂质紊乱改善HDL增加，尤其是LDL2颗粒增加大而有浮力的LDL增加脂质分布改善微量蛋白尿降低，内皮功能改善精选课件纤维蛋白溶解：纤溶酶原激活剂的抑制剂1(PAI-1)凝血因子的增加与胰岛素抵抗综合症相关2型糖尿病血小板聚集和粘附增加PAI-1的增加与心血管疾病相关急性心梗病人PAI-1活性增加ReavenG.PhysRev1995;75:473–486.DavidsonM.AmJMed1995;99:420–426.FreedM.Diabetologia2000:43(Suppl1):A267.精选课件ThögersenAM,etal.Circulation1998;98:2241–2247.心梗的相对危险度(comparedwithPAI-15.8g/l)PAI-1(range,g/l)403215.85.9–7.98.0–13.513.6PAI-1增加，纤维蛋白溶解的抑制剂，预测心血管疾病的危险n=234P=0.002fortrend精选课件2型糖尿病PAI-1增加PAI-1antigen(ng/ml)35030252015105正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量异常2型糖尿病AdaptedfromFestaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:562–568.Errorbars=SEn=1,551*P<0.001forallcomparisons***精选课件AdaptedfromFreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.26周的平均变化(%)罗格列酮对PAI-1的效果SU+PBOSU+RSG8mg/dayPAI-1活性–40–30–20–10010203040n=114*P=0.006comparedwithplacebo*Errorbars=95%CI精选课件KullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.

C反应蛋白的重要性是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心绞痛的不良临床结局2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强精选课件FestaA,etal.Circulation2000;102:42–47.MeanlogC-reactiveprotein1.6001234代谢异常的数目0.21.6Errorbars=SE

CRP与胰岛素抵抗综合症密切相关n=1,008AllcomparisonsP=0.0001except2vs4P<0.005and3vs4P=ns精选课件P<0.001Pvaluesarefortestsoftrendacrossquintiles0.00.51.01.52.02.5CRPorLDL五分位数12345LDL-cholesterolCRP

基线CRP/LDL-cholesterol水平第一次心血管事件的相对危险AdaptedfromRidkerPM,etal.NEngJMed2002;347:1557–1565.C反应蛋白比LDL对心血管风险的预测能力强精选课件安慰剂n=95RSG8mg/dayn=134RSG4mg/dayn=124C-反应蛋白–60基线水平的平均变化(%)0–10–20–30–40–50治疗26周Errorbars=95%CI*P<0.05comparedwithbaselineandplacebo罗格列酮对2型糖尿病C反应蛋白的影响AdaptedfromHaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.精选课件动脉粥样硬化的其他危险因素活性氧簇(ROS):氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化单核细胞化学诱导物蛋白-(MCP-1):对单核细胞特异的化学诱导物早期动脉粥样硬化的关键因素刺激氧化型LDL的产生基质金属蛋白酶-9(MMP-9):斑块脆性的标志，破裂危险增加纤维帽结构变弱，胶原崩溃精选课件–40–30–20–100基线水平的变化(%)ROSgenerationMCP-1CRPMohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.罗格列酮降低动脉粥样硬化过程中参与的相关因素n=11*P<0.05comparedwithbaseline6weeksrosiglitazone(4mg/day)treatment***精选课件Errorbars=95%CIHaffnerS.Circulation2002;106:679–684.Placebon=88RSG4mg/dayor8mg/dayn=24826周基线水平的变化(%)–24–20–16–12–8–404812罗格列酮降低MMP-9*P<0.05comparedwithplacebo*精选课件AdaptedfromLawRE,etal.Circulation.2000;101:1311-1318.0204060801003H-ThymidineIncorporation(%bFGF-stimulated)bFGF0.11510RSG(µmol/l)*†††n=4*P<0.05comparedwithbFGFalone†P<0.001comparedwithbFGFalonebFGF=basicfibroblastgrowthfactor罗格列酮对人类冠脉平滑肌细胞增殖的作用精选课件1HaffnerS,etal.Circulation2002;106:679–684.2FreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.3NataliA,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A142.4MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.5Law,etal.Circulation2000;101:1311-1318.

总结：罗格列酮与非传统的心血管危险因素罗格列酮减少炎性因子-C反应蛋白1罗格列酮减少PAI-12罗格列酮具有其他潜在的抗动脉粥样硬化特性：改善血管活性3MCP-1;MMP-9;ROS4减少减少平滑肌细胞的增殖5精选课件2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90％的中心型肥