心衰进展药理药效研究-动物模型

心力衰竭诊治新进展温州医学院附属第一医院徐力辛精选课件心力衰竭是一种复杂的临床症状群,是各种心脏病的严重阶段,其发病率高,5年存活率与恶性肿瘤相仿。据我国50家医院住院病例调查,心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%,但死亡率却占40%,提示预后严重。精选课件心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症),引起心肌结构和功能的变化,最后导致心室泵血功能低下。,心力衰竭是一种进行性的病变,一旦起始以后,即使没有新的心肌损害,临床亦处于稳定阶段,仍可自身不断发展(selfperpetuationg)。精选课件目前已明确,导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括:心肌细胞肥大、凋亡,胚胎基因和蛋白质的再表达,心肌细胞外基质量和组成的变化。临床表现为:心肌质量、心室容量的增加和心室形状的改变(横径增加呈球状)。精选课件在初始的心肌损伤以后,有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活,包括去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ(ＡｎｇⅡ)、醛固酮,其他如内皮素、肿瘤坏死因子等,在心力衰竭患者均有循环水平或组织水平的升高。神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑,加重心肌损伤和心功能恶化,又进一步激活神经内分泌细胞因子等,形成恶性循环。精选课件应用正性肌力药直接刺激心肌收缩,以及应用血管扩张剂减轻左室射血阻抗以增加左室射血的一些治疗措施,在初期都能改善临床症状,但长期应用却导致死亡率增加,某些药物还增加猝死。精选课件一些能改善心肌重塑的神经内分泌拮抗剂如血管紧张素转换酶(ＡＣＥ)抑制剂和β受体阻滞剂,虽然在治疗早期对血流动力学的改善不明显,甚至恶化,但长期应用却能改善心肌的生物学功能,改善临床症状和心功能,左室射血分数(ＬＶＥＦ)增加,提高生活质量,降低死亡和心血管事件的危险性。精选课件心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量,更重要的是针对心肌重塑的机制,防止和延缓心肌重塑的发展,从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。精选课件

随着对“心室重塑是心衰发生、发展机制”认识的逐步深入,以及神经内分泌拮抗剂———血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂等成功地降低心衰死亡率和病残率所提供的实证,“新的常规治疗或标准治疗”已取代了传统的“强心、利尿、扩血管的常规治疗”。精选课件充血性心力衰竭的病理生理↑去甲肾上腺素↑

内皮素↑血管加压素↑血管紧张素II↑醛固酮↑细胞因子↑钠潴留周围血管收缩心肌细胞直接毒性作用导致心肌纤维化泵衰竭心律失常PaddenCHFUSAFP2004精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件心力衰竭患者的临床评定精选课件一、临床评估(一)心脏病性质及程度判断收缩期心力衰竭的临床表现为:(1)左心室增大、左心室收缩末期容量增加及ＬＶＥＦ≤40%。(2)有基础心脏病的病史、症状及体征。(3)有或无呼吸困难、乏力和液体潴留(水肿)等症状。精选课件新纽约心脏病协会心功能分级与预后分级定义预后Ⅰ体力活动不受限5年死亡率20%Ⅱ体力活动轻度受限，一般活动出现症状(如爬楼梯)年死亡率3-25%Ⅲ体力活动明显受限限制，小于一般活动出现症状(如洗澡，房间内行走）年死亡率10-45%Ⅳ不能从事任何体力活动（都有不适），静息下出现症状年死亡率40-50%非常主观；症状：乏力，气促，心绞痛PalliativeCareforPatientsWithHeartFailureJAMAVol.291No.20,May26,2004精选课件Killip分级急性心肌梗塞的心力衰竭Ⅰ级：无心力衰竭征象，但PCWP（肺毛细血管楔嵌压）可升高，病死率0-5%。Ⅱ级：轻至中度心力衰竭，肺罗音出现范围小于两肺野的50%，可出现第三心音、奔马律、持续性窦性心动过速或其它心律失常，静脉压升高，有肺淤血的X线表现，病死率10-20%。Ⅲ级：重度心力衰竭，肺罗音出现范围大于两肺的50%，可出现急性肺水肿，病死率35-40%。Ⅳ级：出现心原性休克，血压小于90mmHg，尿少于每小时20ml，皮肤湿冷，呼吸加速，脉率大于100次/分，病死率85-95%。Ⅴ级：出现心原性休克及急性肺水肿，病死率极高。精选课件心功能评价

6分钟步行试验方法简易、安全、方便，用以评定慢性心衰分级重度：〈150m中度：150~425m轻度：426~550m精选课件

舒张功能不全性心力衰竭的诊断（中国心衰协会简化标准）①临床上存在可导致左室舒张功能障碍的心血管系统疾病。②有呼吸困难等左心衰竭症状。③体征和X线检查示肺淤血。④左室不大，左室射血分数>50%。精选课件新ACC/AHA心衰指南：心衰分期危险因素，无心脏结构异常高血压冠心病糖尿病心肌病家族史心脏结构异常无症状左室收缩功能障碍陈旧心梗无症状瓣膜病症状性心力衰竭已知心脏器质性疾病气短和乏力活动耐量下降ABC顽固性终末期心衰最佳药物治疗仍有静息呼吸困难D精选课件心衰的分期分A.B.C.D四期是美国心脏病学会决定对心衰采用的一种新分类方法是NYHA分级的重要补充精选课件A期有心衰高危因素，无心脏结构功能异常。如高血压、冠心病、糖尿病、心脏毒性药物应用史、酗酒史、风湿热史、心肌病家族史等。B期已有心脏结构异常，无心衰症状与体征如左室肥厚、扩大、纤维化或收缩力下降，无症状心瓣膜病，心梗史者。精选课件C期心脏结构异常，有过或仍有心衰症状左心功能不全引起的呼吸困难或乏力。

D期最强的药物治疗和休息时症状严重，需要特殊治疗措施如：机械循环支持、持续正性肌力药输注、心脏移植和临终关怀的终末期心衰。反复因心衰住院和不能安全出院者、等待心脏移植者、需机械循环支持者、持续正性肌力药输注者、接受临终关怀者。精选课件治疗A：治疗高血压，戒烟，降血脂，控制血糖，糖尿病及血管硬化者用ACEIB：A期所有治疗措施，心梗史和心功能减低者应用ACEI和β阻滞剂。C：A期所有治疗措施，常规应用：利尿剂、ACEI、β阻滞剂、洋地黄、低盐饮食。D：A、B、C期所有治疗措施，机械辅助装置，心脏移植，持续正性肌力药输注（不是间断），临终关怀。精选课件新的ACC/AHA分类的意义识别危险因素和结构异常心力衰竭为进行性发展特征不可能从D期逆转到C期NYAH基于症状分期，可以逆转既强度治疗策略的重要性，也强调了预防效果精选课件精选课件心力衰竭的临床评定精选课件1根据病史及体格检查提供各种心脏病的病因线索,如冠心病、心脏瓣膜病、高血压、心肌病和先天性心脏病。根据临床症状及体征判断左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭。精选课件2二维超声心动图:(1)诊断心包、心肌或心脏瓣膜疾病。(2)定量或定性房室内径,心脏几何形状,室壁厚度,室壁运动,心包、瓣膜及血管结构,瓣膜狭窄定量、关闭不全程度,测量ＬＶＥＦ,左室舒张末期容量(ＬＶＥＤＶ)和收缩末期容量(ＬＶＥＳＶ)。(3)区别舒张功能不全和收缩功能不全,ＬＶＥＦ≤40%为左室收缩功能不全。ＬＶＥＦ还能鉴别收缩功能不全或其他原因引起的心力衰竭。(4)ＬＶＥＦ及ＬＶＥＳＶ是判断收缩功能和预后的最有价值的指标。左室收缩末期容量指数(ＬＶＥＳＶＩ=ＬＶＥＳＶ/体表面积)达45ｍｌ/ｍ2的冠心病患者,其死亡率增加3倍。精选课件

(5)为评价治疗效果提供客观指标。2ＤＥ与造影或尸检比较,测量左室容量和ＬＶＥＦ相关较好,但准确数据的采集取决于心室图像内膜的清晰度,并要求有较好的重复性。在某些老龄、肥胖和肺气肿患者,获得满意的2ＤＥ图像较为困难。精选课件3核素心室造影及核素心肌灌注显像核素心室造影可准确测定左室容量、ＬＶＥＦ及室壁运动。核素心肌灌注显像可诊断心肌缺血和心肌梗死,对鉴别扩张型心肌病和缺血性心肌病有一定帮助。精选课件4Ｘ线胸像:提供心脏增大,肺淤血、肺水肿及原有肺部疾病信息。精选课件5心电图:提供既往心肌梗死,左室肥厚,广泛心肌损害及心律失常信息。精选课件6冠状动脉造影:有心绞痛或既往有心肌梗死,需血管重建者或临床怀疑冠心病者应行冠状动脉造影,也可鉴别缺血性和非缺血性心肌病。但冠状动脉造影不能判断存活心肌。存活心肌的评估对陈旧性心肌梗死患者血管重建的必要性至关重要。有心肌存活的患者,血管重建可有效改善左室功能。精选课件7目前应用于临床判断存活心肌的方法有:(1)刺激心肌收缩力储备的小剂量多巴酚丁胺超声心动图负荷试验(ＤＳＥ)。(2)核素心肌灌注显像(201Ｔｌ和99ＴｃｍＭＩＢＩＳＰＥＣＴ)及代谢示踪剂氟脱氧葡萄糖(ＦＤＧ)判断心肌活性的正电子发射断层摄影(ＰＥＴ)。精选课件小剂量多巴酚丁胺超声心动图负荷试验评估存活心肌的临床应用价值已为临床所公认,其诊断存活心肌的敏感性为80%～85%,特异性为85%。由于方法简便、安全、价格低廉,可作为评估存活心肌的首选方法。201Ｔｌ再注射心肌显像是一种比较可靠的评价存活心肌的方法。硝酸酯99ＴｃｍＭＩＢＩ心肌显像可提高评价存活心肌的准确性。核素诊断心肌存活性的敏感性为90%,特异性70%。ＰＥＴ灌注、代谢显像是评价存活心肌的最可靠的无创方法,但价格昂贵,技术复杂。精选课件8心肌活检对不明原因的心肌病诊断价值有限,有助于明确心肌炎症性或浸润性病变的诊断精选课件心衰的生化指标BNP脑利钠肽(brainnatriureticpeptide,Btypenatriureticpeptide,BNP)BNP是1988年日本学者Sudoh首先在猪脑组织中分离出来。随后的研究发现人类心肌组织中也大量存在。BNP是利钠肽系统的一种肽类激素,此系统还包括心钠素、C型利钠肽、利尿素和血管利尿肽等。精选课件BNP主要由心脏合成和分泌,本质上是一种心脏神经激素,只有在血容量增加和压力超负荷的情况下才反应性地从心室分泌。BNP具有利尿、利钠、扩张血管、抑制肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统以及抗血管平滑肌细胞、内皮细胞的增殖等作用。BNP主要反映心室负荷增加程度。在心力衰竭情况下,血浆BNP浓度增加,除有利尿和利钠作用外,可能还通过心室充盈作用而减轻体液负荷过重及静脉充血。精选课件在心力衰竭早期病人,BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。给心力衰竭病人输注人工合成的BNP可降低肺毛细血管楔压和体循环血管阻力,同时降低左心前后负荷,增加心脏指数及每搏输出量指数,但对心率和动脉压影响甚微。心脏功能受损时BNP不仅分泌的速度快、数量大而且对血容量、心脏功能调节发挥着重要作用。有鉴于此,有人称BNP为“心脏负荷应急救援分子”。精选课件近年来研究发现,BNP具有重要的病理生理学意义,可作为心力衰竭的血浆标志物,用于心力衰竭的诊断、严重程度的判断、治疗、预后评估,指导正确、有效地治疗心力衰竭。精选课件BNP浓度(pg/ml)186±22791±1652013±266轻度(n=27)中度(n=34)重度(n=36)05001000150020002500MaiselA.etal.JAmCollCardiol2001;37(2):379-85精选课件无心衰(n=770)非心源性气促+左室功能不全(n=72)心源性气促(n=744)0200400600800100012001400BNP(pg/ml)P<0.001NEnglJMed347:161精选课件炎症反应与心衰人免疫球蛋白kappa和lambda轻链是完整免疫球蛋白的蛋白组成成分，由成熟B淋巴细胞产生。由于其数量明显多于重链，因此在血浆和尿中以游离轻链的形式存在。免疫球蛋白游离轻链浓度增加出现在恶液质以及其他淋巴细胞相关的免疫增生性疾病。资料显示免疫球蛋白游离轻链介导抗原特异性的、肥大细胞依赖的类超敏反应。由于最新研究提示肥大细胞以及其调节因子在心衰中起重要作用，人们已经注意在心衰患者检测免疫球蛋白游离轻链。精选课件精选课件精选课件游离轻链与心力衰竭该研究显示:心衰多克隆B淋巴细胞激活，同时游离轻链的生成增多。这些发现导致一个新的概念：免疫球蛋白游离轻链为免疫细胞与心衰的发展提供了功能性连接，同时针对心衰发病及治疗指出了新的研究方向。精选课件心力衰竭的预防精选课件一、防止初始的心肌损伤冠状动脉疾病和高血压已逐渐上升为心力衰竭的主要病因,积极控制血压、血糖、调脂治疗和戒烟等,可减少发生心力衰竭的危险性。4Ｓ(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy)试验表明,降低胆固醇后,使总死亡率降低30%,发生心力衰竭的危险性亦降低了20%(Ｐ=0015)。ＳＨＥＰ(SystolicHypertensionintheElderlyProgram)试验显示,降低血压使卒中危险性降低30%,心力衰竭危险性降低49%(Ｐ<0001),特别是以往有心肌梗死史者,发生心力衰竭的危险性降低达81%(Ｐ=0002)。精选课件ＨＯＰＥ(HeartOutcomesPreventionEvaluationstudy)试验显示,对心血管病高危人群不伴有心力衰竭或左室功能低下者应用雷米普利治疗,心血管事件的复合危险性降低22%;心力衰竭的危险性亦降低16%。在国内控制Ａ组β溶血性链球菌感染,预防风湿热和瓣膜性心脏病,戒除酗酒以防止酒精中毒性心肌病亦是重要的措施。精选课件二、防止心肌进一步损伤急性心肌梗死期间,溶栓治疗或冠状动脉血管成形术,使有效再灌注的心肌节段得以防止缺血性损伤。临床试验已证明可降低死亡率和发生心力衰竭的危险性。对近期从心肌梗死恢复的患者,应用神经内分泌拮抗剂(ＡＣＥ抑制剂或β受体阻滞剂),可降低再梗死或死亡的危险性,特别是心肌梗死时伴有心力衰竭的患者。ＡＣＥ抑制剂和β受体阻滞剂合并应用可有互补效益。急性心肌梗死无心力衰竭的患者,应用阿司匹林可降低再梗死的危险而有利于防止心力衰竭。精选课件三、防止心肌损伤后的恶化已有左室功能不全,不论是否伴有症状,应用ＡＣＥ抑制剂均可防止发展成严重心力衰竭的危险性。SAVE(SurvivalAndVentricularEnlargementstudy)试验、ＡＩＲＥ(AcuteInfarctionRamiprilEfficacystudy)试验、ＴＲＡＣＥ(TrandolaprilCardiacEvaluation)试验,均入选心肌梗死后患者,应用ＡＣＥ抑制剂分别使总死亡率降低19%、27%和22%;心力衰竭发生的危险性降低22%、23%和29%。SOLVD(StudiesofLeftVentricularDysfunction)预防试验,观察缺血或非缺血性心脏病,ＬＶＥＦ≤35%、无或仅有轻度心力衰竭症状的患者应用依那普利治疗,使因心力衰竭死亡和住院的复合危险性降低20%。精选课件心力衰竭一般治疗一、去除或缓解基本病因所有心力衰竭患者都应对导致心力衰竭的基本病因进行评价。凡有原发性瓣膜病并心力衰竭ＮＹＨＡ心功能Ⅱ级及以上,主动脉瓣疾患有晕厥、心绞痛的患者均应予手术修补或置换瓣膜。缺血性心肌病心力衰竭患者伴心绞痛,左室功能低下但证实有存活心肌的患者,冠状动脉血管重建术可望改善心功能。其他如甲状腺功能亢进的治疗,室壁瘤的手术矫正等均应注意。精选课件二、去除诱发因素控制感染,治疗心律失常特别是心房颤动并快速心室律;纠正贫血、电解质紊乱;注意是否并发肺梗死等。精选课件三、改善生活方式降低新的心脏损害的危险性:戒烟、戒酒,肥胖患者应减轻体重。控制高血压、高血脂、糖尿病。饮食宜低脂、低盐,重度心力衰竭患者应限制入水量,每日称体重以早期发现液体潴留。精选课件改善生活方式鼓励心力衰竭患者作动态运动,以避免去适应状态。重度心力衰竭患者,可在床边小坐,其他不同程度的心力衰竭患者,可每日多次步行,每次3～5min;心力衰竭稳定,心功能较好者,可在专业人员监护下进行症状限制性有氧运动,如步行,每周3～5次,每次20～30min。避免作用力的等长运动。精选课件四、密切观察病情演变定期随访应特别了解患者对饮食及药物治疗的顺从性,药物的不良反应等,及时发现病情恶化并采取措施。精选课件五、关于心肌能量药物的应用问题心肌能量药物如辅酶Ｑ10、肌苷、1,6二磷酸果糖或某些激素如生长激素等常用于心力衰竭的治疗。它们对心力衰竭的有效性和作用机制,短期和长期应用的安全性等均未经过验证,这些制剂和已肯定的治疗心力衰竭有效药物之间是否有相互作用亦不清楚。不推荐应用营养制剂或激素治疗。精选课件六、注意避免应用的药物非甾体类抗炎药物如吲哚美辛(消炎痛)、Ⅰ类抗心律失常药大多数的钙拮抗剂均应避免应用。精选课件瓣膜性心脏病心力衰竭在瓣膜性心脏病患者,主要问题是瓣膜本身有机械性损害,而任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明,单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑,因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。精选课件

心衰的治疗精选课件精选课件利尿剂利尿剂是有液体潴留心力衰竭(心衰)患者治疗策略的重要组分。单用利尿剂或单用卡托普利治疗对比试验表明,液体潴留常出现在用卡托普利治疗的心衰患者。利尿剂是心衰治疗不可缺少的药物。精选课件一、心衰与水、钠潴留肾血流的减少和一系列神经、体液激素的激活是慢性心衰征候群的主要病理生理基础。多数心衰患者肾脏有效血流量的减少与心排出量的下降相平行。肾脏的水、钠和一些代谢产物(如尿素和肌酐)排泄的减少，钾和镁从尿液丢失增加,这也构成慢性心衰的临床症状。未经治疗的慢性心衰患者,总钠量比正常增加5%到40%,水分增加5%到45%;而机体的总钾量则减少5%到20%。精选课件二、利尿剂的种类及作用部位襻利尿剂噻嗪类利尿剂保钾利尿剂精选课件保钾利尿剂抑制远曲小管和集合管钠的重吸收皮层髓质噻嗪类抑制远曲小管

的Cl-Na主动交换

Henle氏绊集合管髓袢利尿剂抑制Henle氏绊升支髓质粗段的Cl-Na-K交换精选课件襻利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%～25%,且能加强自由水的清除,除肾功能严重受损[内生肌酐清除率<0.08ml/s(5ml/min)]者外,一般均能保持其利尿效果。噻嗪类利尿剂增加钠排泄的分数仅为滤过钠负荷的5%～10%,使自由水的排泄较少,当肾功能受到中度损害[内生肌酐清除率<0.5ml/s(30ml/min)]时遂丧失其利尿效果。因此,襻利尿剂是多数心衰患者的首选药物。精选课件三、利尿剂在心衰临床治疗中应用:

(1)与任何其他治疗心衰药物相比,利尿剂能更快地缓解心衰症状,使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内得到消散。(2)利尿剂是唯一能够完全控制心衰液体潴留的药物。虽然,洋地黄和小剂量ＡＣＥＩ也能增加尿钠排泄,但很少有心衰患者不使用利尿剂而能保持钠平衡者。尽管如此,长期、恰当地使用ＡＣＥＩ和β受体阻滞剂能有效地减少治疗患者的利尿剂用量。精选课件

(3)合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键要素之一。利尿剂用量不足造成液体潴留,降低对ＡＣＥＩ的反应,增加用β受体阻滞剂的风险;但利尿剂用量过大则会导致血容量不足,增加用ＡＣＥＩ和血管扩张剂发生低血压的危险,也加大了ＡＣＥＩ和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂出现肾功能不全的风险。恰当使用利尿剂应看作是任一有效治疗心衰措施的基础。精选课件利尿剂起始和维持:从小剂量开始,如呋塞米每日20～40ｍｇ,逐渐增加剂量,以增加尿量,使体重每日减轻0.5kg～1.0kg。氯噻嗪优先选用于伴有高血压病的心衰患者,多数心衰患者适宜选用襻类利尿剂,特别当伴有肾功能损害或有明显液体潴留者。在利尿剂治疗的同时应限制钠的摄入量(每日≤3ｇ)。加用小剂量留钾利尿剂比补充钾和镁更为有效和容易耐受。精选课件过度担心低血压和氮质血症会造成利尿剂用量不足,并有可能导致顽固性水肿。一旦液体潴留完全消退,利尿剂应予以维持,以防止液体潴留重现。利尿剂剂量应逐日调整,记录患者每日的体重变化可作为调整利尿剂用量的基础。精选课件利尿剂治疗的不良作用1.电解质紊乱:造成体内重要阳离子(钾和镁)的丢失,容易使出现严重的心律紊乱,特别在进行洋地黄治疗的情况下。当2种利尿剂联合应用时更容易出现电解质的丢失。并用ＡＣＥＩ或联合留钾剂(如螺内脂)能预防多数心衰患者的电解质丢失。精选课件2.神经-激素的激活:利尿剂的使用会增加心衰患者内源性神经-激素系统的活性,特别是肾素血管紧张素系统,一般与利尿剂用量过大有关,并用神经-激素拮抗剂则可以避免这一不良反应的发生。精选课件3.低血压和氮质血症:过量使用利尿剂会使血压降低,损伤肾功能,而低血压和氮质血症也可能是心衰恶化的表现。在后一种情况下减少利尿剂的用量遂使心功能进一步恶化。心衰患者如无液体潴留,低血压和氮质血症可能与低血容量有关,应减少利尿剂用量;但若患者有持续液体潴留,则低血压和氮质血症则可能是心衰恶化和外周有效灌注量减少的反映,应继续维持所用的利尿药,并通过短期使用正性肌力剂或扩血管药物改善终末器官的血流灌注。

精选课件精选课件心力衰竭治疗的基石:

血管紧张素转换酶抑制剂精选课件一、作用机制血管紧张素转换酶抑制剂(ＡＣＥＩ)有益于慢性心力衰竭(ＣＨＦ)的治疗主要通过两个机制:(1)抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(ＲＡＡＳ)。(2)作用于激肽酶Ⅱ,抑制缓激肽的降解,提高缓激肽水平。精选课件ACEI不仅抑制循环的RAAS,而且也抑制组织的RAAS。研究表明,组织的RAAS在CHF的病理机制中起重要作用。当心肌受到急性损伤时循环的RAAS激活,血浆中儿茶酚胺水平增高;当心脏处于相对稳定的代偿状态时神经体液因素活性降低,但组织的RAAS仍处于持续激活状态。精选课件ACEI促进缓激肽的作用与抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)产生的作用同样重要。缓激肽降解的减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。动物实验证实,ACEI对心室重塑及生存率的有益影响,在应用AngⅡ受体阻滞剂(ＡＲＢ)的实验中未能见到,在合并使用激肽抑制剂时ACEI的优点消失了;在临床上长期应用ACEI时,尽管循环中AngⅡ水平不能持续抑制,但ACEI仍发挥长期效益。精选课件二、疗效评价迄今已有30多项7000多例安慰剂对照临床试验评价了ACEI对心力衰竭的作用。这些试验表明ACEI对CHF可产生明显有益的临床作用:(1)可降低总死亡率16%～28%。(2)显著改善心肌梗死后心功能不全患者的预后。(3)缓解症状,包括呼吸困难减轻,运动耐受性提高,因心力衰竭恶化而需急诊住院减少。(4)改善左心室功能,提高左室射血分数(LVEF)值。(5)减少利尿剂用量,减轻利尿剂所致的一些代谢不良反应,如低钾血症和低钠血症。(6)可防止、延缓CHF的发生。精选课件三、临床应用1适应证:ＡＣＥＩ适用于:(1)所有左心室收缩功能不全(ＬＶＥＦ<40%)患者,除非有禁忌证或不能耐受;无症状的左室收缩功能不全者亦应使用,可预防和延缓发生ＣＨＦ;伴有体液潴留者应与利尿剂合用。(2)适用于ＣＨＦ(轻、中、重度)患者的长期治疗。精选课件只有长期治疗才可能降低病死率,为了达到长期治疗之目的,医师和病人都应了解和坚信以下事实:(1)ＡＣＥＩ治疗早期可能出现一些不良反应,但一般不会影响长期应用。(2)症状改善往往出现于治疗后数周至数个月。(3)即使症状改善并不显著,ＡＣＥＩ仍可减少疾病进展的危险性。精选课件2禁忌证:(1)曾因服用ＡＣＥＩ而发生威胁生命的不良反应,如声带水肿或无尿性肾功能衰竭。(2)在孕妇有可能致胎儿畸形。(3)显著的低血压[收缩压<80ｍｍＨｇ(1ｍｍＨｇ=0.133ｋＰａ)]。(4)肾功能明显减退。(5)血钾增高(>5.5mmol/L)。(6)双侧肾动脉狭窄。

精选课件目标剂量和最大耐受剂量:在大型随机对照临床试验中,ＡＣＥＩ显示的临床疗效是在目标剂量下获得的。临床上小剂量应用现象十分普遍,以为小剂量也同样有效且耐受更好是一种误解。研究表明,大剂量较之小剂量可对血流动力学、神经内分泌激素、症状和预后产生更大作用。赖诺普利治疗和生存评价研究(assessmentoftreatmentwithlisinoprilandsurvival,ATLAS)中大剂量组(325～35ｍｇ/ｄ)减少死亡和住院危险性的作用显著优于小剂量组(25～5ｍｇ/ｄ),耐受性两组相同。精选课件尚无资料证明小剂量ＡＣＥＩ同样可获大剂量的临床疗效。因此,应该尽量将剂量增加到目标剂量,例如卡托普利50ｍｇ,每天2次;依那普利10～20ｍｇ,每天2次;雷米普利5ｍｇ,每天2次等。如不能达到目标剂量,应采用患者可以接受的最大耐受剂量。精选课件注意事项⒈经常评估临床状况:应用ＡＣＥＩ前应了解患者下列情况:(1)血压。(2)肾功能(测定血浆肌酐值)。(3)血钾水平。(4)是否正在服用利尿剂以及哪种利尿剂和剂量。(5)有无血容量不足现象(直立性低血压、肾前性氮质血症或代谢性碱中毒等)。(6)血钾水平。在治疗开始阶段应隔1～2周监测肾功能和血钾1次,以决定剂量调整的速率;以后仍要定期监测。精选课件⒉防止低血压和首剂反应ＣＨＦ患者应用ＡＣＥＩ最常见的不良反应是低血压、头昏,有时可出现首剂反应。防止方法:(1)密切观察下坚持以极小剂量起始。(2)先停用利尿剂1～2ｄ,以减少患者对ＲＡＡＳ的依赖性。(3)纠正血容量。(4)服药(尤其首剂给药)后坐位或平卧位休息半小时。精选课件⒊监测肾功能:肾脏灌注减少时肾小球滤过率明显依赖于血管紧张素介导的出球小动脉的收缩,ACEI可引起功能性肾功能不全。对RAAS依赖性强(如心功能ＮＹＨＡ分级Ⅳ级或低钠血症)患者易致氮质血症。ACEI使用后血清肌酐显著升高(>44.4μmol/Ｌ)者在严重ＣＨＦ者较轻中度ＣＨＦ者多见。减少利尿剂剂量,肾功能通常会改善,不需要停用ACEI。服药后1周应检查肾功能,尔后继续监测,血清肌酐正常者每2～4周1次,升高者每1～2周1次。如血清肌酐增加40μｍｏｌ/Ｌ或达到265.2μｍｏｌ/Ｌ应停用ＡＣＥＩ。精选课件⒋监测血钾,防止高血钾:ACEI阻止醛固酮合成而减少钾的丢失,故CHF患者可能发生高钾血症,严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、合用保钾利尿剂,尤其合并糖尿病时较易发生高钾血症。ACEI应用后1周应复查血钾,如血钾≥5.5mmol/Ｌ应停用ACEI。应用ACEI之前应停用保钾利尿剂如氨苯喋啶、螺内酯、阿米洛利等。精选课件5.咳嗽:ＡＣＥＩ引起的咳嗽特点为干咳,见于治疗开始的几个月内。要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失,再用后干咳重现,高度提示ＡＣＥＩ是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重,可以耐受者,应鼓励继续用ＡＣＥＩ;如持续咳嗽,影响正常生活,可考虑停用,并改用其他ＡＣＥＩ或ＡＲＢ。精选课件6.其他不良反应:血管性水肿较为罕见,但可出现声带水肿,甚至喉头水肿,危险性较大,应予注意。多见于首次用药或治疗最初24ｈ内。其机制与缓激肽作用增强有关。其他还有中性粒细胞缺乏、蛋白尿、味觉减退与黏膜溃疡等,均很少见。精选课件β受体阻滞剂用于慢性心力衰竭的治疗,在过去的10年中,心力衰竭的治疗概念从短期的、血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略,目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。β受体阻滞剂成功地应用于慢性心力衰竭的治疗,从心力衰竭的禁忌证转而成为常规治疗的一部分,是上述治疗概念发生根本性转变的范例。精选课件一、肾上腺素能信号传递在衰竭心脏的作用衰竭心脏肾上腺素能受体通路的激活,虽能起短期支持作用。然而,很多证据表明,慢性、长期的激活最终将损伤心脏,其中心脏去甲肾上腺素(ＮＥ)增加的不良作用更甚于循环ＮＥ作用。正常人体左、右心室,β1、β2比约为70～80/30～20。衰竭心脏β1受体选择性下调、β2受体不下调、α1受体上调,因而最后衰竭心脏β1∶β2∶α1受体之比约为2∶1∶1。肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。衰竭心脏ＮＥ的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。精选课件体外试验,ＮＥ刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达,刺激成纤维细胞ＤＮＡ和蛋白质合成。过度表达人体β1受体的转基因小鼠模型,产生显著的心肌病表型,最终心腔扩大,收缩功能障碍,慢性β受体阻滞可防止心肌病的发展。过度表达人体β2受体的转基因小鼠与其他心肌病遗传模型交配的交叉模型,才能使心力衰竭和心肌重塑加速。精选课件资料说明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑,而β1受体信号转导的致病性明显大于β2、α1受体。这是应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的根本基础。精选课件二、临床应用的β受体阻滞剂分类目前有三类β受体阻滞剂:⑴非选择性β1和β2受体阻滞剂,如普萘洛尔。⑵选择性β1受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔。⑶兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂,如卡维地洛。精选课件临床上应用的主要是选择性β1受体阻滞剂和非选择性β/α受体阻滞剂。美托洛尔β1/β2的选择性约75倍;比索洛尔约120倍。卡维地洛的β1/β2的选择性约7倍;β1/α1的选择性约2～3倍,具有中度血管扩张作用。非选择性β受体阻滞剂,由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加,使心输出量显著减少,耐受性较差。选择性β1受体阻滞剂,β2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留,因而耐受性较好。兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的卡维地洛,口服时,其α受体阻滞和β受体阻滞作用相等,故起始治疗或加量时,易有体位性低血压,多为自限性,或减少利尿剂的剂量即可解决。精选课件三、临床试验结果1美托洛尔:ＭＥＲＩＴＨＦ(metoprololrandomizedinterventiontrialinheartfailure)共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、ＮＹＨＡ心功能Ⅱ～Ⅳ级患者,平均随访18个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34%(Ｐ=0006)而提前结束。2比索洛尔:ＣＩＢＩＳⅡ(cardiacinsufficiencybisoprololstudyⅡ)入选2647例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭,主要是ＮＹＨＡ心功能Ⅲ级患者。因心力衰竭恶化的住院率降低36%(Ｐ<00001);猝死显著降低44%(Ｐ=0001)。由于上述结果,本试验亦提前结束。精选课件3ＵＳ卡维地洛试验入选1094例缺血性或非缺血性心肌病患者。有关存活率的综合分析,安慰剂组死亡率78%(ｎ=31),卡维地洛组死亡率3.2%(ｎ=22),卡维地洛组降低死亡危险性65%(Ｐ=00001),因而提前结束。ＣＯＲＰＥＲＮＩＣＵＳ试验(carvedilolprospectiverandomizedcumulativesurvivaltrial)。入选2289例休息或轻微活动时有心力衰竭症状,ＬＶＥＦ<25%(平均198%)的严重心力衰竭患者。卡维地洛显著降低死亡率35%(Ｐ=00014)而提前结束。精选课件目前为止,已有20个以上随机对照试验,约15000例心力衰竭患者应用β受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍(ＬＶＥＦ<35%～45%),ＮＹＨＡ心功能分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果一致显示,长期治疗慢性心力衰竭,能改善临床情况、左室功能;降低死亡率和住院率,死亡危险性下降35%。这些试验都是在应用ＡＣＥ抑制剂和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。精选课件根据荟萃分析,39个应用ＡＣＥ抑制剂的临床试验(8308例心力衰竭、1361例死亡),死亡危险性下降24%(95%ＣＩ13%～33%)。而β受体阻滞剂并用ＡＣＥ抑制剂的荟萃分析,死亡危险性下降36%(95%ＣＩ25%～45%)。提示同时抑制两种神经内分泌系统可产生相加效应。精选课件选择性β1受体阻滞剂和非选择性β1/α受体阻滞剂均有逆转心室重塑的作用。β受体阻滞剂除了对心肌结构和功能(心肌重塑)的有利作用外,其降低死亡率的作用可能还包括了早已肯定的抗心律失常和抗心肌缺血作用。与ＡＣＥ抑制剂对比,β受体阻滞剂降低心衰病人的猝死率。此外,β受体阻滞剂亦早已列为冠心病二级预防的药物。精选课件四、临床应用1适应证:所有慢性收缩性心力衰竭,ＮＹＨＡ心功能Ⅱ、Ⅲ级患者,ＬＶＥＦ<35%～40%,病情稳定者,均必须应用β受体阻滞剂,除非有禁忌证或不能耐受。ＮＹＨＡ心功能Ⅳ级心力衰竭患者,需待病情稳定后(4天内未静脉用药;已无液体潴留并体重恒定),在严密监护下由专科医师指导应用。必须强调,β受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者,包括难治性心力衰竭需静脉给药者。β受体阻滞剂应在ＡＣＥ抑制剂和利尿剂的基础上加用,地高辛亦可应用。精选课件医师应告知患者:(1)症状改善常在治疗2～3个月时才出现,即使症状不改善,亦能防止疾病的进展。(2)不良反应常发生在治疗早期,但一般不妨碍长期用药。虽然β受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状,但有资料表明糖尿病患者获益更多,所以心力衰竭伴糖尿病仍可应用。精选课件2禁忌证:支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率<60次/ｍｉｎ)、二度及以上房室阻滞(除非已安装起搏器)均不能应用。有明显液体潴留,需大量利尿者,暂时不能应用。精选课件3临床应用注意点:(1)必须从极低剂量开始,如美托洛尔缓释片125ｍｇ,1日1次;比索洛尔125ｍｇ,1日1次;卡维地洛3125ｍｇ,1日2次。如患者能耐受前一剂量,可每隔2～4周将剂量加倍,如前一较低剂量出现不良反应,可延迟加量计划直至不良反应消失。如此谨慎的用药,则β受体阻滞的早期不良反应一般均不需停药。临床试验β受体阻滞剂的耐受性为85%～90%。精选课件(2)起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定,已无明显液体潴留,利尿剂已维持在最合适剂量。若患者有体液不足,易于产生低血压;但如有液体潴留,则增加心力衰竭恶化的危险。精选课件(3)如何确定最大剂量:确定β受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量,原则与ＡＣＥ抑制剂相同,并不按患者的治疗反应来定,应增加到事先设定的目标剂量,如患者不能耐受目标剂量,也可用较低剂量,亦就是最大耐受量。ＭＥＲＩＴＨＦ试验表明低剂量(美托洛尔缓释片<100ｍｇ)与高剂量(美托洛尔缓释片100～200ｍｇ)同样能达到目标心率,并降低死亡率、猝死率、住院率和撤药率。因此如不能耐受高剂量,低剂量仍应维持应用。精选课件目标剂量,也就是达到β受体有效阻滞的剂量,可根据清醒静息心率来确定,以维持在60次/ｍｉｎ为宜,但不宜<55次/ｍｉｎ。一般勿超过临床试验所用的最大剂量。一旦达到目标剂量或最大耐受量后,一般长期维持并不困难。应避免突然撤药,因可引起病情显著恶化。如在β受体阻滞剂用药期间,心力衰竭有轻或中度加重,首先应调整利尿剂和ＡＣＥ抑制剂用量,以达到临床稳定。精选课件如病情恶化需静脉用药时,可将β受体阻滞剂暂时减量或停用,但应尽量避免停用,以免产生反跳。减量过程也应缓慢,每2～4ｄ减1次量,2周内减完。病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时,磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更为合适,因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。精选课件4临床应用时的监测:(1)低血压:特别是有α受体阻滞剂作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的24～48ｈ内发生。通常重复用药后可自动消失。为减少低血压的危险,应首先将血管扩张剂减量或停用。也可将ＡＣＥ抑制剂减量或与β受体阻滞剂在每日不同的时间应用,以后再恢复ＡＣＥ制剂的用量。一般情况下,不主张将利尿剂减量,因恐引起液体潴留,除非上述措施无效。(2)液体潴留和心力衰竭:常在起始治疗后3～5ｄ体重增加,如不处理,1～2周后常致心力衰竭恶化,因此,应要求患者每日称体重,如有增加,应立即增加利尿剂用量,直至体重恢复到治疗前水平。精选课件(3)心动过缓和房室传导阻滞:低剂量β受体阻滞剂不易发生这类不良反应,但在增量过程中,危险性亦逐渐增加。如心率<55次/ｍｉｎ或出现二、三度房室传导阻滞,应将β受体阻滞剂减量或停用。此外,医生应注意药物相互作用的可能性。精选课件

洋地黄洋地黄作为传统的正性肌力药,已应用于心力衰竭的治疗200余年,但对其使用价值及安全性的评价一直存在争议。近年来,一批随机化、对照、双盲、大规模、设计严密的临床研究提供了大量有力的证据,为正确评价及应用洋地黄奠定了基础。精选课件一、洋地黄治疗心力衰竭的机制1.

洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶,使细胞内Ｎａ+水平升高,促进Ｎａ+Ｃａ2+交换,细胞内Ｃａ2+水平提高,从而发挥正性肌力作用。但是长期以来,人们对洋地黄治疗心力衰竭的作用过分归因于正性肌力作用。精选课件近年来发现洋地黄的作用部分是与非心肌组织Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶的抑制有关,副交感传入神经的Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶受抑制,提高了位于左心室、左心房和右心房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性,抑制性传入冲动的数量增加,进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外,肾脏的Ｎａ+/Ｋ+ＡＴＰ酶受抑制,可减少肾小管对钠的重吸收,增加钠向远曲小管的转移,导致肾脏分泌肾素减少。精选课件2.

神经内分泌系统的过度激活是促使心力衰竭进入恶性循环的重要因素。给中、重度心力衰竭患者静脉注射毛花甙丙或地高辛,采用微神经电位图直接记录肌肉传出交感神经冲动的研究表明,洋地黄有明显的交感神经抑制和外周血管扩张作用。在任何血流动力学作用出现前,即可观察到洋地黄持续地降低交感神经活动。长期口服地高辛的神经内分泌作用也已得到证实。ＤＩＭＴ(dutchibopaminemulticentertrial)研究表明,心力衰竭患者予以地高辛0.25ｍｇ/ｄ治疗6个月后,血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降(Ｐ<0.05),而副交感神经活性指标显著升高。精选课件研究表明,洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活,降低交感神经的兴奋性,增强副交感神经活性,是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。精选课件二、适应证洋地黄在心力衰竭合并心房颤动的治疗中,其使用价值得到了公认。但对心力衰竭并窦性心律、左室舒张功能障碍为主的心力衰竭等,洋地黄的治疗作用一直存在争议。PROVED、RADIANC研究评价地高辛在心力衰竭伴窦性心律患者中的使用效果。采用随机化、双盲、安慰剂对照方法,观察经地高辛合用利尿剂或血管紧张素转换酶(ＡＣＥ)抑制剂治疗心功能已稳定的患者在地高辛中断治疗后的病情变化。结果均显示:地高辛治疗中断后可引起血流动力学恶化、左心室射血分数(ＬＶＥＦ)降低、运动耐量下降、生活质量评分降低,但恢复地高辛治疗后症状改善。精选课件由302个中心参与的ＤＩＧ(digitalisinvestigationgrouptrial)研究,结果显示,地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率(Ｐ=0.80),但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(Ｐ=0.06)(因其他原因导致死亡轻度增加,该作用被抵消了);还可改善运动耐量及左室功能,减少患者因心力衰竭加重的住院率28%(Ｐ<0.001);对ＬＶＥＦ>0.45%的舒张功能不全者无不良后果,其效果与ＬＶＥＦ≤0.45%者相同。精选课件地高辛不仅可用于心力衰竭伴窦性心律者,也可用于舒张功能不全者。一系列安慰剂对照试验结果显示,经1～3个月的地高辛治疗,可改善中、轻度心力衰竭患者的症状,提高生活质量,增强心功能和运动耐量,不论是窦性心律还是心房颤动,缺血性还是非缺血性心肌病、是否合并使用ＡＣＥ抑制剂,均可受益。停用地高辛则可导致血流动力学和临床情况的恶化。精选课件没有证据表明地高辛可使无症状的左室收缩功能障碍(ＮＹＨＡ心功能Ｉ级)受益。心力衰竭治疗中使用洋地黄的意义在于改善症状,提高生活质量,但尚无提高存活率和改善预后的有力证据。精选课件三、洋地黄制剂和用法洋地黄制剂中,地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被美国ＦＤＡ批准可用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄制剂中惟一的药物。目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法,称为维持量疗法,0.125～0.25ｍｇ/ｄ;对于70岁以上或肾功能受损者,地高辛宜用小剂量(0.125ｍｇ每日1次或隔日1次)。必要时,如为了控制房颤的心室率,可采用较大剂量(0.375～0.50ｍｇ/ｄ),但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的常规治疗方法。精选课件合适的药物剂量是治疗的关键之一。已有证据表明,较低剂量的地高辛既能改善心力衰竭患者的左室功能,又能纠正神经内分泌异常。而当地高辛剂量由(0.20±0.07)ｍｇ/ｄ增加至(0.39±0.11)ｍｇ/ｄ时,左室功能虽进一步增加,但神经内分泌异常及临床症状并未进一步改善。较大剂量的地高辛有诱发室性心律失常的倾向,ＤＩＧ研究的资料还提示,即使地高辛血浆浓度在0.5～2.0ｎｇ/ｍｌ的治疗范围内,随血浆地高辛浓度增高,心力衰竭死亡率增加。精选课件目前还不清楚大剂量地高辛对心力衰竭的治疗是否比小剂量更有效;但是,可以认为小剂量的地高辛(0.125～0.25ｍｇ/ｄ)更加安全。血清地高辛浓度的测定:尚无证据支持该法可在临床上指导地高辛剂量的选择,因为地高辛的放免测定法只有助于洋地黄中毒而非地高辛疗效的评估。临床试验已证实停用地高辛后可使症状恶化,因此如病因不能去除,又无洋地黄中毒,原则上应长期应用地高辛,而且地高辛使用方便,价格低廉,疗效确切,安全可靠。精选课件地高辛一般在已使用利尿剂和ＡＣＥ抑制剂,但症状仍未控制的情况下联合应用,特别推荐用于心力衰竭伴快速心室率的房颤患者,尽管β受体阻滞剂对控制运动时的心室率更有效。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多,但近来的临床报告指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性,地高辛的不良反应主要出现在大剂量用药时。这些观察结果提示地高辛的治疗量范围(治疗量与中毒量的比值)并非像以往所担忧的那么狭窄。精选课件有研究显示长期使用地高辛,即使血清浓度维持在一般认为的治疗剂量范围内,但也有不良的心血管作用。还有研究显示长期应用地高辛可能增加心肌梗死或猝死的危险性,而临床上并无典型的洋地黄中毒的征象。地高辛是一种有效、安全、使用方便、价格低廉的,目前作为心力衰竭治疗的辅助药物。对大部分患者是有效的,能改善心力衰竭患者的临床状况,而且不受基础治疗的影响。精选课件地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。一般而言,急性心力衰竭并非地高辛的应用指征,除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰竭应使用其他合适的治疗措施(常为静脉给药),地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(ＮＹＨＡ心功能Ｉ级)的治疗。精选课件心脏再同步治疗（CRT）1右室起搏对心功能的影响2双心室起搏的治疗作用3双心室起搏加心室内除颤（ICD）的意义精选课件心脏再同步治疗

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