治疗充血性心力衰竭的药物 课件

第20章

治疗充血性心力衰竭的药物Chapter20DrugsUsedinCongestiveHeartFailure

第一节心力衰竭的病理生理机制和药物作用的环节

一、

交感神经激活和受体信号转导的变化二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活三、心脏重构Thepathophysiologicalmechanismsofheartfailureandthemajorsitesofdrugs’action.

正性肌力药

（一）强心苷Cardiacglycosides

强心苷指选择性作用于心脏、加强心肌收缩性、主要用于治疗CHF及某些心律失常的药物。来源：植物：洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等动物：蟾酥分级：一级心苷：植物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）；二级心苷：提取过程中经水解而得的，如地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）等。化学结构苷元：带不饱和内酯环的甾核，强心，但作用弱糖：洋地黄糖等，无强心，但↑其对心肌穿透力、附着力各种cardiacglycosides的作用性质基本相同，只是因化学结构上的某些取代基不同，而有作用强弱、快慢和久暂之分。1．正性肌力作用

（Positiveinotropicaction）直接的选择性地加强心肌收缩性(1)心肌纤维缩短速度↑，心室收缩期↓（心电图上表现为Q-T间期↓），舒张期相对↑→心肌供血和回心血量↑。(2)心肌收缩力↑，心排血量↑，心室残余血量↓，心室容积↓，室壁张力↓→心肌耗氧量↓。（1）强心甙对正常人和ＣＨＦ患者心脏都有正性肌力作用，但它只增加ＣＨＦ患者心搏出量，而不增加正常人的搏出量。（2）强心甙对心肌耗氧量的影响也随心功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量，但心衰患者总氧耗量下降。当前比较一的看法是治疗量强心甙能与膜上Ｎa＋-K＋ATP酶发生特异性的高亲和性结合。如果Ｎa＋-K＋ATP酶受抑制，结果细胞内钠离子量增多，钾离子量减少。细胞内钠离子增多后就会通过Ｎa＋-Ca２＋交换机制使细胞内钙离子浓度增加。另外也证实，细胞内钙离子少量增多时，还能增强钙离子内流，使每一动作电位２相内流的钙离子增多，此钙离子又能促进肌桨网释放出钙离子，即“以钙释钙”。3.负性传导

（negativeconduction）作用于房室结：兴奋迷走神经→减慢Ca2+内流→使传导减慢（心电图表现为P-R间期延长）。（大剂量）直接减慢房室结和浦肯野纤维的传导速度。延长房室结的有效不应期。4．其他利尿（增加肾血流量和肾小球滤过功能）扩张血管临床应用1．CHF(1)伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全，疗效最好。(2)风湿性、高血压性心脏病以及慢性冠心病尤其是心脏已扩大者引起的心功能不全，疗效也好。(3)甲亢、严重贫血和维生素B1缺乏症诱发的心功能不全，因能量产生障碍，疗效较差。(4)心肌炎等心肌严重损伤以及肺心病所致的心功能不全，疗效也差且易致中毒。(5)伴有机械阻塞性病变，如缩窄性心包炎，重度二尖瓣狭窄等也比较差，甚至无效或有害。

不良反应及其防治胃肠道反应神经系统反应眩晕、头痛、乏力、失眠、谵妄等，黄视症、绿视症等。心脏毒性(1)心动过速型心律失常室性期前收缩（33%）、房室结性心动过速（17%)、室性心动过速（8%）、室颤等(2)房室传导阻滞（10%）(3)窦性心动过缓，窦性停搏（2%）（1）和（2）项可合并存在中毒的预防①剂量个体化。②警惕中毒先兆：如恶心、呕吐、视觉异常。心室率低于60次／min及频发性室性期前收缩、二联律和三联律应立即停药。但要注意，儿童则以房性心律失常为最可靠的中毒征兆。③必要时监测血药浓度。Digoxin血药浓度在3ng／mL或digitoxin在45ng／mL以上，可以判定为中毒；④注意避免各种促发因素。低血钾、低血镁、高血钙、心肌缺血缺氧、老年人及肾功能降低者。

中毒的治疗：立即停用强心苷及排K+利尿药(1)心动过缓、房室传导阻滞：用阿托品(2)心动过速型心律失常：KCl：iv或po苯妥英钠:抗心率失常，与强心苷竞争与Na+-K+-ATP酶利多卡因

iv地高辛抗体Fab片断iv，用于严重地高辛中毒者。抗体Fab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80min效应达高峰.给药方法（1）全效量法：即先在短期内给予能充分发挥效应，而不致中毒的最大耐受剂量，使达“洋地黄化”，即全效量。然后再给予维持量。分为速给法及缓给法两种。（2）每日维持量法：不先给全效量，而是每日给维持量，经4～5个半衰期在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。此法优点是明显降低毒性发生率，但不适用于急性病例的治疗。（二）拟交感神经药特点：通过兴奋心脏的β1和β2受体以及血管平滑肌上的β2和DA受体，分别产生正性肌力和血管扩张作用。常用制剂：多巴胺（DA）、多巴酚丁胺（dobutamine），以及新的选择性DA1受体激动药如异波帕胺（ibopamine）等。（三）磷酸二酯酶抑制剂代表药：氨力农（amrinone）米力农（milrinone）这类药物在治疗急性心功能不全时有效，但现有资料证明它们对严重CHF的治疗并无很好的疗效，反而对其生存有害。常用的血管扩张药包括：硝酸酯类（nitrates），以舒张小静脉为主；肼屈嗪（hydralazine）和钙拮抗药（calciumantagonist），以舒张小动脉为主；哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodiumnitroprusside），它们均衡型地舒张小动脉和小静脉。

药理作用①扩张小动脉；②扩张小静脉；③均衡性扩张血管；④改善左室舒张期顺应性。

-受体阻断药

作用能降低轻、中度，甚至重度CHF患者的死亡率，而且明显降低各种原因的心血管病患者的住院率并改善心功能，尤其明显提高左心室的射血分数。以卡维地洛（carvedilol）最为常用，它可以阻断1、2和1受体。药理作用和作用机制①抗交感神经作用；②长期应用可以上调1肾上腺素受体；③阻断突触前膜的2受体，抑制NA释放（carvedilo）；④阻断1受体（carvedilo）；⑤具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用（carvedilo）。临床应用适用于各种原因导致的CHF，但疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。应在患者病情稳定时使用该类药。受体阻断药应用的初期可出现短暂的（第3～5周内）心功能恶化，因此，受体阻断药的初始剂量很低，从小剂量开始逐渐增加剂量到临床有效剂量。不良反应

受体阻断药可使血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化。可以通过采用其他的抗CHF药物或暂时减少受体阻断药的剂量来避免。要注意长期用药后不能突然停药，以免出现撤药反应。 禁忌证①急性CHF；

②伴有哮喘、低血压、心动过缓（心率<每分钟60次）、Ⅱ度以上房室传导阻滞者；③心功能Ⅲ级的不稳定CHF和心功能Ⅳ级者不应常规使用。ACE抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（一）ACE抑制药ACEI对CHF疗效缓解或消除CHF症状改善血流动力学变化改善左室功能↑运动耐力逆转左室肥厚↓病死率约20%~40%药理作用与作用机制抑制ACE，减少血液循环中和局部组织中AngⅡ的产生，减轻AngⅡ的不利作用。2.增加缓激肽的水平。3.抑制心脏重构。不良反应高血钾症低血压咳嗽肾功能不全双侧肾动脉狭窄者忌用。

注意事项

ACEI的治疗应以低剂量开始，逐渐增量至大规模临床实验所使用的最大耐受剂量。达到目标剂量后，应长期维持以继续缓解症状并降低心血管事件的危险性，不应轻易停药。

（二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

（ARAs）

主要拮抗AT1受体。可以剂量依赖性地降低左心室充盈压，且对神经激素无明显不良影响。ARAs对CHF患者的射血分数，运动耐