医学遗传学基因突变

医学遗传学基因突变第1页，共39页，2023年，2月20日，星期四第一节基因突变的一般特性Page28第2页，共39页，2023年，2月20日，星期四生殖细胞突变(germinalmutation)：突变基因可通过有性生殖传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变体细胞突变somaticmutation）：突变基因不会传递给后代，但可传递给由突变细胞分裂所形成的细胞，在局部形成突变的细胞克隆（clone）群成为具有体细胞遗传学特征的肿瘤病变的基础第3页，共39页，2023年，2月20日，星期四基因突变的特点：1.多向性：同一基因座(locus)上的基因可独立发生多次不同的突变形成新的等位基因。A可突变为等位基因a1、a2、a3、a4……an形成复等位基因(multiplealleles)。2.重复性：已突变的基因，能再次发生突变而形成新的等位基因。A可突变为其等位基因a；基因a也可突变成新的等位基因a1，a1也可发生突变而形成等位基因a2，a2还可能突变为a3……基因重复突变也是形成复等位基因(multiplealleles)的原因。。3.随机性：任何一个基因，一个细胞，一个个体，一种生物突变的发生都是随机的，只是其各自基因突变的频率并不完全相同而已。突变率(mutationrate)是基因一种等位形式在某一世代突变成另外等位形式的概率。第4页，共39页，2023年，2月20日，星期四4.稀有性：自然状况下的突变率很低的。人类基因的突变率约为：10-6～10-4／生殖细胞／位点／代。5.可逆性：野生型基因突变成其等位的突变型基因，称正向突变(forwardmutation)；突变型基因突变为其相应的野生型基因，称回复突变(reversemutation)，正向突变率总是远远高于回复突变率。6.有害性：遗传性状的形成是长期进化和自然选择的结果。基因突变是有害的。生殖细胞或受精卵中的基因突变发生遗传病；体细胞突变发生肿瘤。有些突变往往只引起非功能性DNA序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常功能的损害。第5页，共39页，2023年，2月20日，星期四Page29第二节基因突变的诱发因素第6页，共39页，2023年，2月20日，星期四诱发突变（inducedmutation）：人为干涉下的基因突变。人类的染色体病多为人工诱变。物理因素：光辐射、X射线、紫外线、温度等化学因素：亚硝胺、烷化剂、苯类生物因素：病毒、真菌(黄曲霉素)和细菌的毒素和代谢物自发突变（spontaneousmutation）：自然条件下未经人工处理而发生的突变。人类的单基因病多为自发突变的结果。第7页，共39页，2023年，2月20日，星期四物理因素：电离辐射X或γ射线可直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链的断裂和重排。突变强度和剂量可累积第8页，共39页，2023年，2月20日，星期四紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体物理因素胸腺嘧啶二聚体改变了DNA的局部结构，当DNA复制或RNA转录到这一区域时，合成受阻第9页，共39页，2023年，2月20日，星期四胞嘧啶(C)原本与鸟嘌呤(G)正常配对，羟胺(hydroxylamine，HA)作用后C发生化学组分的改变，在下一次复制中，发生化学组分改变的C’转而与腺嘌呤(A)配对，A与T配对，两次复制后，原C-G碱基对变成T-A碱基对例1羟胺引起的DNA碱基对的改变化学第10页，共39页，2023年，2月20日，星期四例2亚硝酸类化合物化学第11页，共39页，2023年，2月20日，星期四亚硝胺具有氧化脱氨基作用：

1.使腺嘌呤(A)脱氨基变成次黄嘌呤(H)，H与C配对，在

下一次DNA复制时C与G配对使原来的A-T转换为G-C2.使得胞嘧啶C脱氨基变成尿嘧啶(U)。U与A配对,在下

一次DNA复制时，A与T配对使原来的G-C转换为A-T亚硝胺亚硝胺第12页，共39页，2023年，2月20日，星期四例3碱基类似物引起DNA碱基对改变类似于碱基的结构可以掺入DNA分子而取代某些正常碱基，如５-溴尿嘧啶(5-BU)结构与T相似，只是在第五个碳原子上由溴取代T的甲基。5-BU有两种互变异构体，一旦其取代T与G配对，DNA只一次复制,碱基对即改变酮式烯醇式化学第13页，共39页，2023年，2月20日，星期四Page32第三节基因突变的形式第14页，共39页，2023年，2月20日，星期四一、静态突变（staticmutation）点突变(pointmutation):指DNA多核苷酸链中的单个碱基或碱基对的改变在各种诱变因素的作用下

DNA分子中碱基的种类和排列顺序发生改变第15页，共39页，2023年，2月20日，星期四转换(transition)：嘌呤换嘌呤或嘧啶换嘧啶颠换(transversion)：嘌呤换嘧啶或嘧啶换嘌呤1.碱基替换(basesubstitution)DNA分子的一个碱基被另一碱基替换TGCA⑴类型第16页，共39页，2023年，2月20日，星期四CCA→CCG—脯氨酸ACC→ACA—苏氨酸GCT→GCA—丙氨酸CGG→CGA—精氨酸⑵效应①同义突变(samesensemutation)：由于遗传密码的简并性，碱基替换后，所编码的氨基酸没有改变，同义突变多发生密码子第三碱基，属中性突变碱基替换发生在基因的调控序列造成基因表达的改变而影响蛋白质的功能；发生在基因的编码序列时可能出现的突变有第17页，共39页，2023年，2月20日，星期四(sicklecellanemia)血红蛋白β珠蛋白颠换HbS(异常)HbA(正常)缬氨酸谷氨酸第6位密码子第6位密码子②错义突变(missensemutation)：碱基替换后，编码的氨基酸发生改变，产生突变效应。错义突变多发生于密码子的第一、二碱基，人类的许多分子病和代谢病因此而成第18页，共39页，2023年，2月20日，星期四③无义突变(nonsensemutation)：编码氨基酸的密码子变为终止密码子(UAA、UAG、UGA)，提前终止肽链的合成，导致肽链缩短最终导致遗传的致病效应DNA144145146147 HbAAAGUAU

CAC

UAA

HbMcKees-RockAAGUAA第19页，共39页，2023年，2月20日，星期四④终止密码突变(terminatorcodonmutation)：终止密码子变成编码氨基酸的密码子。多肽链的合成继续进行形成了延长的异常肽链也称延长突变(elongtionmutation)PROTEIN

139140141142

143…173HbALys

Tyr

Arg

终止

HbConstant-Spring

Lys

Tyr

Arg

Gln

Ala…终止

DNA139140141142143HbAAAA

UAC

CGU

UAA

GCUHbConstant-SpringAAAUAC

CGU

CAA

GCU第20页，共39页，2023年，2月20日，星期四2.移码突变(frame-shiftmutation)DNA分子中插入或丢失1个、2个或非3的倍数的碱基导致插入或缺失点碱基后的氨基酸编码都发生了改变正常…146-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-157-158…HbA…TAC-TAA-GCT-TGC-TTT-TTT-GTT-GTC-CAA-TTT-CTA-TTA-AGC

…组终止

异常…146-147-148-149-150-151-152-153-154-155-156-157-158…HbTak…TAC-ACT-AAG-CTT-GCT-TTT-TTG-TTG-TCC-AAT-TTC-TAT-TAA…组苏赖亮丙苯丙亮亮丝天冬苯丙酪终止

第21页，共39页，2023年，2月20日，星期四正常…137-138-139-140-141-142-143-144-145-146-147…

HbA

…ACC-TCC-AAA-TAC-CGT-TAA-GCT-GGA-GCC-TCG-GTA

…

苏丝赖酪精

终止

异常…137-138-139-140-141-142-143-144-145-146-147…

HbW

…ACC-TCA-AAT-ACC-GTT-AAG-CTG-GAG-CCT-CGG-TAG

…

苏丝天冬苏缬赖

亮谷脯精终止

缺失：Hb

Wagne是由于α珠蛋白基因的第138位的密码子TCC中缺失了一个C，造成138位密码子以后的编码顺序全部改变转录翻译后，异常的α链不是终止于141位而是延长至146位第22页，共39页，2023年，2月20日，星期四AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCCGAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGCCGCCGGAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGCAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGC移码突变整码突变第23页，共39页，2023年，2月20日，星期四二、动态突变(dynamicmutation)FraX综合征属XR遗传病，CGG

拷贝数过多，FMR-1基因停止转录(基因关闭），导致临床症状为：男性患者智力低下，大睾丸，长脸、大耳、嘴大唇厚、前额突，下颌前突，性情孤僻，但睾丸功能正常，能生育。男患者的FraX来自杂合子母亲，1/3女性杂合子有轻度智力障碍，其发病与女性正常的X染色体失活而脆性的X染色体保持活性有关动态突变（dynamicmutation）：由于DNA分子中的基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增，且三核苷酸重复次数可随着世代的递增而呈现累加效应。此病称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotiderepeatexpansiondiseases，TREDs）第24页，共39页，2023年，2月20日，星期四脆性X综合征（FragileXsyndrome，FRAX），患者X染色体的Xq27.3处有一脆性位点（fragilesite）呈细丝样，其所连接的长臂末端似随体。FRAX遗传基础是DNA扩增引起，FMR-1基因(fragile

Xmentalretardation-1)位于Xq27.3，其5'端非翻译区有一段串联重复序列（CGG）n具多态性，正常人为6～50个，携带者拷贝数50～200个无临床表现，患者拷贝数超过200且FMR-1基因的5'端发生异常甲基化导致基因转录失活而发病微卫星DNA（CGG）n发生三核苷酸重复扩增突变affectedindividual（受累者）第25页，共39页，2023年，2月20日，星期四脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（spinocerebellarataxia，SCI1）遗传方式AD，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、共济失调。ataxin-1致病基因定位于6p23，微卫星DNA（CAG）n发生三核苷酸重复扩增动态突变，正常人重复6～39次，患者41～81次第26页，共39页，2023年，2月20日，星期四亨廷顿舞蹈症（Huntingtonchorea，HD）AD亨廷顿舞蹈症患者基底神经元变性可引起广泛的脑萎缩，表现为不能控制的颤搐和智能障碍进行性加重最终痴呆。由于定位于4p16.3的Huntingtin基因的编码区5’--（CAG）n---3’的动态突变，且（CAG）n的重复次数与发病早晚、病情严重程度呈正比。正常亨廷顿蛋白有9～35段谷氨酰胺拷贝序列，如果是40～120段拷贝→异常亨廷顿蛋白并相互聚集

→神经节变性第27页，共39页，2023年，2月20日，星期四Page36第四节DNA损伤的修复第28页，共39页，2023年，2月20日，星期四生物体存在多种DNA修复系统，当DNA受到损伤时，

这些修复系统可以部分地修正DNA分子损伤，从而大大降低突变引起的有害效应，保持遗传物质稳定性主要方式：光修复、切除修复、重组修复第29页，共39页，2023年，2月20日，星期四一、紫外线引起的DNA损伤修复紫外线造成DNA损伤，

在DNA链中相邻两个胸腺嘧啶核苷酸出现共价连接形成胸腺嘧啶二聚体(TT)，影响DNA的自我复制和RNA转录。几种途径予以修复第30页，共39页，2023年，2月20日，星期四㈠光复活修复（photoreactivationrepair）细胞内存在一种光复活酶，在可见光的照射下，光复活酶被激活，它能特异识别并结合嘧啶二聚体形成酶--DNA复合物，然后用可见光提供的能量解开二聚体，光复活酶释放，完成修复可见光在300～600nm波长内提供能量第31页，共39页，2023年，2月20日，星期四㈡切除修复（excisionrepair）也称暗修复（darkrepair）切除修复发生在DNA复制前。先核酸内切酶在嘧啶二聚体

3’端特定部位切割，DNA聚合酶以互补的正常链为模板合成一段碱基片段，DNA连接酶连接片段。核酸外切酶在嘧啶二聚体

5’端切除嘧啶二聚体损伤片段，DNA连接酶封闭缺口，完成修复第32页，共39页，2023年，2月20日，星期四缺口缺口切除修复（excisionrepair）也称暗修复（darkrepair）第33页，共39页，20