医学遗传学第十六章肿瘤遗传学

第一节肿瘤发生的遗传基础第四节癌基因第五节肿瘤抑制基因第六节肿瘤发生的遗传学说

第十六章肿瘤遗传学1肿瘤（tumor）属于体细胞遗传病，是细胞异常增殖所形成的细胞群，包括良性肿瘤（benigntumor）和恶性肿瘤（malignanttumor）。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移并进入其他组织器官，而侵袭到其他部位的肿瘤恶性程度高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭，最后导致死亡。目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。2肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，只是在同一肿瘤的发生中，遗传因素或环境因素所起的作用不等而已。3第一节肿瘤发生的遗传学基础双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。4一、单基因遗传的肿瘤人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少，但在全部人类肿瘤中所占的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母细胞瘤

是一种眼部的肿瘤，每20000个活婴中即有1个罹患此病，呈常染色体显性（AD）遗传，发病年龄较早（常在4岁以内），多累及双眼。此外，在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态，发病年龄较晚，且多为单侧性，与遗传的关系不大。总之，单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但临床上并不多见。5

一些肿瘤是按照孟德尔遗传方式遗传的，也就是由单个基因所决定的。他们通常是常染色体显性遗传，并且有不同程度的恶性倾向，所以也称为癌前病变。6

家族性结肠息肉

(familialpolyposiscoil，FPC)

又称为家族性腺瘤样息肉症，人群中的发病率为1：10000。在青少年时结肠和直肠已经有多发性息肉，其中一些早晚将恶变，90%未经治疗的患者将死于结肠癌。FPC的基因定位于5q21。1.家族性结肠息肉7

I型神经纤维瘤

(neurofibromatosis，NF1)该肿瘤的患者沿着躯干的外周神经有多发性纤维瘤，皮肤上则可以见到多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窝有广泛的雀斑，在少数患者肿瘤还有恶变倾向。现在已经知道与NF1发生密切相关的是一个肿瘤抑制基因，称为NF1基因，定位于17q11.2，并且已经分离克隆。

此外，基底细胞痣综合症(basalcellnevussyndrome)、恶性黑素瘤(malignantmelanoma)

等也属于遗传性肿瘤。2.I型神经纤维瘤8还有一些肿瘤既有遗传的，也有散发的。前者在临床上按照常染色体显性方式遗传，多为双侧发生、多发性、发病早于散发病例。这些肿瘤大多来源于神经和胚胎组织，虽然罕见，但是在肿瘤的病因研究中具有非常重要的地位。这些肿瘤包括：视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilms瘤。9

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma

，RB)肿瘤为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，大部分患者（70%）于2岁前就诊，发病率为1：15000~28000。肿瘤的恶性程度非常高，可以随着血液循环转移，也可以直接浸入颅内。3、视网膜母细胞瘤临床症状10

根据其遗传基础，RB可以分为：遗传型：占40%，多为双侧，发病早，恶性程度高。

散发型：占60%，多为单侧，发病较迟。该肿瘤的基因定于13q14。目前已经明确该基因是以个抗癌基因，其抗性作用是隐性的(rb)，基因突变称为显性后(RB)，抗肿瘤作用消失。遗传基础1112Kundson

研究了RB的流行病学后提出了著名的“二次突变论”。遗传型的RB是因为患者从上一代得到了一个突变基因，在本人的视网膜细胞经过第二次突变后，就成为纯合体，从而发病。

RBRB

正常人

RBrb

含有一个突变基因的杂合体

rbrb

患者

发病机理131415

Wilms瘤即肾母细胞瘤

(nephroblastoma)，是一种婴幼期肾的恶性胚胎性肿瘤，约占肾肿瘤的6%，活婴中的发病率为1：10000，3/4的肿瘤均在4岁以前发病。患者可以伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形、智力低下等症状。4、Wilms瘤16Wilms

肿瘤也可以分为：

遗传型（38%）多为双侧肿瘤，发病年龄较早。

非遗传型（62%）多为单侧肿瘤，发病年龄较迟。

Wilms瘤的基因WT定位于11p13~15其发病机理类似于视网膜母细胞瘤。

WT也是一个抗肿瘤基因。17二、多基因遗传的肿瘤

多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，环境因素往往起主导作用。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。18

例如，对肺癌的研究提示，吸烟为本病的主要诱因，但也与遗传因素有关。芳羟化酶（arylhydrocarbonhydroxylase，AHH；OMIM#108340）的活性便与肺癌易感性相关联。19

吸烟者容易患肺癌，但是并不是所有吸烟者都患肺癌。据调查：非肺癌一级亲属，不吸烟，肺癌发生率为：1

肺癌患者的一级亲属不吸烟，肺癌发生率为：1

大量吸烟：﹥10。这说明遗传因素与肺癌发生的关系非常密切。

1.酶活性异常

肺癌20芳羟化酶AHH是一种氧化酶，又是一种诱导酶，其诱导活性的高低受遗传因素控制。AHH的诱导活性在人群中具有遗传多态性，人群中45％呈低诱导，46％呈中等诱导，9％呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型，而高诱导表型达30％。已知AHH可与体内其他氧化酶一起，使吸入体内的多环碳氢化合物活化为致癌环氧化物。提示AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合物活化为致癌物，故易患肺癌。目前认为，AHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。21多环苯蒽化合物致癌的环氧化物（烟草）肺癌芳烃羟化酶

AHH（+）AHH的活性决定于单基因，定位于2p22，为显性遗传。

AA

低活性

Aa

中等活性

aa

高活性22

异喹呱羟化异喹呱（烟草）

异喹呱羟化酶

DH肺癌DH的代谢能力前决定于单个基因A，DH代谢能力弱决定于单个基因a各类肺癌患者中AA占78.8%大量吸烟未患肺癌的人中：AA占27.0%（活性低）

Aa占63.1%aa占0.9%（活性高）因此，基因型AA的个体容易导致肺癌

23

与染料接触的工人容易导致膀胱癌，这是因为染料中含有联苯胺的缘故。

联苯胺致癌剂致癌离子

一种芳香族胺为前致癌剂膀胱癌N-羟化酶羟化作用酸性的尿液中形成

非致癌剂

动物实验已经证明，动物暴露于芳香族胺的环境后，缺乏芳香胺乙酰化能力的动物可以发生膀胱癌，而有乙酰化能力的这不发生膀胱癌。膀胱癌N-乙酰化酶24XP一般不存在染色体异常，但是DNA修复有缺陷。紫外线照射皮肤后可以形成嘧啶二聚体，必须进行修复，这种DNA的修复包括：光修复：光修复酶(photolyase)

暗修复——切除修复：特殊的核酸内切酶重组修复：重组蛋白RECA

由于患者缺乏特殊的核酸内切酶，导致突变率增高，在此基础上形成肿瘤。着色性干皮病25

肌体的正常免疫监视(immunesurveillance)系统不仅能够抵御外来抗原的浸入，同时也能识别成为“异己”的突变细胞，并加以排斥。免疫缺陷能使突变的细胞得以逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向，例如无丙种球蛋白血症患者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。2.遗传性免疫缺陷26三、染色体畸变可能是肿瘤发生的原因，也可能是肿瘤发生的表现27几乎所有的肿瘤都有染色体异常而且被认为是肿瘤细胞的特征。一个肿瘤的瘤细胞染色体有许多共同的异常，这可以用他们起源于一个共同的突变细胞，即肿瘤的单克隆学说来解释。但是癌细胞群体又受内、外环境的影响而处于不断变化的过程中，核型也可以不断演化。肿瘤的染色体异常28干系(stemline)：指一个肿瘤中最常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。在肿瘤细胞中一些染色体畸变是致死的，而另外一些畸变经过选择而获得生长优势，逐渐形成占据主导地位的细胞群体。这样干系就形成了。旁系

(sideline)：指肿瘤细胞群体中除干系以外的非主导的细胞系。由于条件的改变，旁系可以发展为干系。有的肿瘤没有明显的干系，有的则可以有两个，或者两个以上的干系，众数

(modalnumber)：指干系的染色体数目。29

正常人的体细胞数目是2n。肿瘤细胞的染色体数目多数为非整倍体：

超二倍体

(hyper-diploid)

亚二倍体

(hypo-diploid)

高异倍性

(hyper-aneuploid)

瘤细胞的染色体的增多、减少并不是随机的。许多肿瘤比较常见的是8、9、12、21号染色体的增多，7、22、Y染色体的减少。1.肿瘤的染色体体数目异常3031肿瘤中染色体结构异常包括易位、缺失、重复、环状染色体、双着丝粒染色体、倒位等各种类型。标记染色体(markerchromosome)：一般指肿瘤中经常出现的异常染色体。非特异性标记染色体：只见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤不具有代表性。特异性标记染色体：经常出现在某一类肿瘤中，对该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想。2.肿瘤中染色体结构异常32原发性染色体异常

(primarychromosomalaberration)致癌因子作用于遗传物质的直接结果，与引起肿瘤发生的因素有关，一般是非随机的，甚至是特异性的。继发性染色体异常

(secondarychromosomalaberration)是癌变过程中细胞分裂紊乱的产物，多为随机的、多样的。但是由于存在克隆演化，有些异常的细胞具有增殖优势，从而使一些继发的染色体异常多次出现，也可以表现为非随机的。因此继发的染色体异常的意义在于扩大畸变的效应，使细胞变成高度恶性的细胞。33Ph染色体，又称为费城染色体

(Philadelphiachromosome)Nowell和Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）细胞中有一个小于G组的染色体，由于首先在美国费城(Philadelphia)，故命名为Ph

染色体。最初认为是22号染色体的长臂缺失所至，后来显带证明是：t(9；22)(q34；q11)。9q34：原癌基因abl，22q11：bcr基因(breakpointclusterregion)新的重组基因具有酪氨酸激酶的活性，这是慢性粒细胞白血病的发病原因。（1）Ph染色体3435图17-1Ph小体的形成3637Ph染色体的重要临床意义：大约有5%的慢性粒细胞白血病病例都是Ph阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用作区别临床上的相似，例如Ph为阴性的其他血液病（骨髓纤维化）。有时Ph先于临床症状出现，故又可以用于早期诊断。此外，已知Ph阴性的慢性粒细胞白血病患者对治疗反应差，预后不佳。38

在90%的Burkitt

淋巴瘤病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体(14q+)。这是一条8号染色体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号染色体末端(14q32)，形成了8q-

和14q+两个新的染色体。2.14q+

染色体394041

除了上述两个高度特异性的标记染色体外，其他的还有：脑膜瘤22q-、或者整个22

号丢失。少数视网膜母细胞瘤患者有13q-

。另外一些标记染色体和染色体结构异常不是某一肿瘤所特有的，例如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉粹等。42四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性

某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，称为肿瘤的遗传易感性。肿瘤有时成为这些遗传性缺陷或疾病的一部分。431.Bloom综合症临床特征：Bloom综合症由Bloom首先报道，患者常见的临床特征包括：身材矮小，免疫功能缺陷、日光敏感性面部红斑和轻度颜面部畸形。多在30多岁发生各种肿瘤和白血病。（一）Bloom综合症44

2.Bloom综合症的细胞遗传学改变

（1）患者外周血培养的细胞有各种类型的染色体畸变和单体畸变，包括对称的四射体等。（2）姐妹染色单体交换率比正常人高10倍。（3）不但在编码序列之间，而且在非编码序列之间也同样存在Bloom综合症体细胞的断裂性突变。453.Bloom综合症基因定位属于AR1992年McDanel等才利用为细胞介导的染色体转移（microcell-mediatedchromosometransfer,MMCT）技术将Bloom综合症编码基因（BLM基因）定位在15q。15q26.14.Bloom综合症基因结构、转录和翻译转录：4.5Kb的mRNA；4251个核苷酸构成它的有效阅读款。编码的蛋白质为159KD，1417个氨基酸残基。465.BLM基因编码的产物

BLM基因编码的产物为RecQ的DNA解旋酶家族中的一员。

RecQ的DNA解旋酶含有DexH结构，具有DNA依赖性三磷酸腺苷酶和DNA解旋酶的活性。6.BLM基因及其蛋白质产物的功能

Bloom综合症对紫外线和丝裂酶素C等DNA损伤性试剂具有高度敏感性。并且各种参与DNA复制过程的酶活性异常。477.BLM基因突变48Fanconia(Fanconiaanemia；FA)贫血是一种儿童期骨髓疾病。表现为全血细胞减少，故又称为先天性全血细胞减少症(congentialpancytopenia)。患者贫血、易疲乏、易出血和感染等症状，并伴有先天畸形，尤其是大拇指或桡骨发育不良（或缺如），皮肤色素沉着等。（二）Fanconia贫血49患者染色体自发断裂明显增高，单体断裂、裂隙等染色体畸变很多，双着丝粒、核内复制也很常见。约有10%患者转变为白血病，死于白血病的比例逼正常人高出40倍。50图Fanconi贫血的异常染色体A示染色单体断裂b示非同源染色体断裂后交换51FA细胞对丝裂霉素C、双环痒丁烷、顺氯安铂反应敏感。检测培养的细胞对丝裂霉素C的敏感性是诊断FA的一个有效方法，而且FA细胞可以被用来确定FA的遗传异质性。目前已经发现至少8个FA互补组：如FA-A,FA-B等。52毛细血管扩张性共济失调

(ataxiatelangiectasia

，AT)为一种多见与儿童期的常染色体隐性遗传病。1岁左右即可以发病，表现为小脑性共济失调；6岁后眼和面、颈部出现瘤样小血管扩张。（三）、毛细血管扩张性共济失调53由于常有免疫缺陷，患者常死于感染性疾病。AT患者也有较多的染色体断裂。染色体畸变是随机的，但是常有14/14的易位获其他涉及14号染色体的改变。此外，B、D、G组的染色体重派也很车间。患者对X-射线特别敏感，其DNA修复能力明显下降，易患各种肿瘤。主要是淋巴瘤、白血病、网织细胞瘤等。541995年AT基因背成功的克隆，同时被确定为单基因病。野生型的基因具有以下功能：（1）抑制细胞调亡（2）与DNA损伤修复有关（3）控制免疫细胞对抗原的反应（4）介导细胞对胰岛素的反应（5）阻止基因重排（6）可能与性成熟有关55

着色性干皮病

(xerodermapigmentosum，XP)该病为一种常染色体隐性遗传病。主要临床表现位是皮肤对紫外线非常敏感。在受到阳光照射的部位，可以发生色素沉着、红斑、水疮、结疤等病变，最后可以发展为基底细胞癌或者鳞状上皮癌，也可以发生恶性色素瘤等。患者在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。（四）着色性干皮病5657正常情况下，紫外线辐射促使相邻嘧啶形成稳定的结构。该病的病因主要是核酸切除修复系统缺陷目前已经发现有7个互补系统。XG-A~XG-G58第二节癌基因59

在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的可以导致细胞恶性转化的核酸片断。称为癌基因。根据其来源可以分为两类。病毒癌基因、原癌基因（或者细胞癌基因）无论病毒癌基因还是细胞癌基因被激活后均有诱导肿瘤发生的作用，所以有时候我们又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因。一、癌基因的概念60病毒癌基因

(virus-oncogene；v-onco)指病毒核酸能够使细胞恶性转化的片断。原癌基因

(proto-oncogene，pro-onco)在人类、哺乳动物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蝇中发现的与肿瘤病毒癌基因的同源顺序。这种基因是正常的细胞基因，其表达产物的功能在于维持细胞的正常生长发育。但是，这种基因一旦被某些因素激活酒会转变成有转化能力的癌基因。61最近有的人倾向对细胞癌基因与原癌基因给以不同的定义：原癌基因是在生理情况下与调控细胞繁殖、分化密切相关的细胞基因，当原癌基因在各种环境因素作用下活化而表现出转化活性时，就变成细胞癌基因。62

病毒癌基因与细胞癌基因非常相似，主要不同之处在于：细胞癌基因：含有内含子或者插入顺序。病毒癌基因：不含有内含子。二者在外显子序列中仅有非常微小的差别，他们的外显子在进化过程非常保守，这表明他们编码的蛋白质产物在进化上的重要性。二、癌基因与细胞癌基因的差别63根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。1.蛋白激酶类

酪氨酸蛋白激酶：src、fgr、yes。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶：raf、mos、2.生长因子类

sisPDGF-2；int-2EGf的相似物；erb-BEGf受体3.GTP结合蛋白类产物具有GTP酶的活性ras(H-ras；K-ras)4.核蛋白类

产物与DNA结合，与复制启动有关myc；fos；jun；erb-A三、病毒癌基因的分类64

原癌基因的分类与病毒癌基因一样，根据其蛋白质产物的功能、性质可以分为以下几类：蛋白质激酶类：c-raf；c-mos；信息传递蛋白类：c-ras

家族生长因子类：c-sis

核蛋白类：c-myc；c-fos

四、原癌基因

原癌基因的分类65基因位点在同种内的各个个体之间是恒定的。例如：ras：1p21c-myc：9q34c-src20q12-122.大多数都含有内含子。3.从未发现与完整的、或者有缺陷的内原性病毒顺序相连，说明C-onco是细胞固有的，而不是病毒带入的。4.C-onco从酵母到人类普遍存在。5.有些c-onco在病毒中并没有发现，例如：B细胞淋巴瘤的BlymI；T细胞淋巴瘤中的Tlym1、Tlym2。6.C-onco在顺序上都非常保守。7.产物的种类繁多，但是都与细胞生长、繁殖、分化的控制有关。原癌基因的共同性质66抗癌基因与肿瘤的发生癌基因激活机制肿瘤发生基因产物67抗癌基因与肿瘤的发生癌基因激活机制肿瘤发生基因产物68

有些原基因的结构与其相对应的病毒癌基因非常相似，在受到射线、化学致癌物的作用下，发生微小的变化，就会成为有致癌活性的癌基因。例如H-ras。

五、癌基因的激活

1、点突变69各种ras基因存在的细胞和病毒第12位第61位C-Ha-ras正常细胞甘氨酸谷氨酰胺

V-Ha-rasHarvey肉瘤病毒缬氨酸谷氨酰胺

V-Ha-rasBalb肉瘤病毒缬氨酸谷氨酰胺

Ha-rasEJ/24膀胱癌细胞缬氨酸谷氨酰胺

Ha-rasNIH3T3细胞天冬氨酸谷氨酰胺

C-Ki-ras正常细胞甘氨酸谷氨酰胺

V-Ki-rasKirsten肉瘤病毒丝氨酸谷氨酰胺

Ki_rasCalu-1肺癌细胞半胱氨酸谷氨酰胺

Ki-rasSw480直肠癌细胞缬氨酸谷氨酰胺

C-N-ras正常细胞甘氨酸谷氨酰胺

N-rasSK-N-SH神经细胞瘤细胞甘氨酸赖氨酸

N-rasSW127人非癌细胞甘氨酸精氨酸各种ras

基因点突变的情况70突变原理：在一些化学诱变剂，如亚硝胺甲脲(NMU)诱发乳腺癌细胞基因组，活化Ha-ras基因，推测NMU能够引起鸟嘌呤O6为甲基化。如不能被修复，则在复制时，鸟嘌呤被腺嘌呤取代，则其p21蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸→天冬氨酸。12位甘氨酸天门冬氨酸GCGCGCGCACATCGCGCGO6

甲基化复制71

促进原癌基因具有活性，在于使其表达增加，产生较高水平的转录产物。病毒的启动子、增强子或者长末端顺序的插入，都会使癌基因激活。2、插入激活72

染色体的易位类似于启动子的插入。染色体的易位导致癌基因的重排，从而激活癌基因。最为典型的是t(9q34；22q11)

t(8q24；9q32)3、易位激活73机制被激活的基因类型结果调节突变生长因子基因表达或分泌的增加结构突变生长因子受体，信号转导蛋白持续的细胞增殖信号易位，反转录病毒插入核内癌基因过量表达基因扩增核内癌基因过量表达表17-2原癌基因激活的机制747576

原癌基因因某种原因自身扩增而过渡表达。在肿瘤细胞中，尤其是胚胎神经组织细胞中有时见到的双微体

(doubleminutes；DM)、染色体上的均质异染色区

(homogeneouslystainingregion；HRS)就是癌基因扩增，扩增的倍数可以达到数百到数千倍。人类三种原癌基因的扩增最为常见，它们是myc、ras、erb-B。4、基因扩增77六癌基因的染色体定位78798081第三节肿瘤抑制基因82

肿瘤抑制基因(TumorSuppressorGene)又称为抗癌基因(anti-oncogene)抗癌基因的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化的基因，具体的功能有：诱导终末分化；维持基因的稳定。触发衰老，诱导细胞程序化死亡调节细胞的生长，抑制蛋白酶活性。改变DNA甲基化酶的活性（甲基化酶可以打开、关闭、基因，甲基化酶也可以引起基因的突变）促进细胞间的联系。8384抗癌基因与肿瘤的发生抗癌基因激活机制肿瘤发生基因产物85抗癌基因与肿瘤的发生抗癌基因激活机制肿瘤发生基因产物86

13q14；200kb；27个外显子；基因编码924个氨基酸残基的核磷蛋白（Pl10RBI），分子质量为110kDa。

RB1基因编码的蛋白调控着细胞的分裂与增殖，它可结合于E2F蛋白并使其失活，而E2F蛋白属一种转录因子，它对细胞分裂由G1期到S期的是一个必要蛋白质。RBI基因不仅在视网膜细胞中表达，也在其他组织中有表达。

改变方式：缺失、突变、甲基化。生物学功能：转录因子；RB1基因被麟酸化后将失去活性，不能抑制细胞的生长。

G1否

G1、S、M是一、视网膜母细胞瘤的RB1基因87图17-2遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及二次突变假说的解释88认识上的三个阶段：肿瘤抗原癌基因抗癌基因5个高度保守区：

13—19；117—142；171—192234—258；270—286。生物学功能：转录因子，为将G1期DNA损坏的检查点。正常的P53

在细胞中易水解，半衰期为20分钟突变的P53

在细胞中不易被水解，半衰期为1.4~7个小时。二、P53等其他肿瘤抑制基因89p53基因定位于17p13.1，其编码的蛋白质含375个氨基酸残基，N端73个氨基酸残基为调控活性区域，其中含与mdm-2细胞周期蛋白结合的区域，p53基因受mdm-2基因编码蛋白的调控，缺失p53功能的肿瘤组织有高表达的mdm-2基因。另外还有一些与p53相关的基因在人类肿瘤细胞中也发生突变，Cipl蛋白的合成受p53的控制，肿瘤组织也发现它的突变，p16基因也有突变发生。所以许多人类肿瘤有控制细胞周期（即起负调作用）的基因的突变，如RB1、p53、mdm-2、Cipl、p16和cyclinD。因此，细胞周期控制因子的失活对肿瘤的发生是很重要的。90对p53基因的研究是最为深入。p53和RB1都是一类细胞周期的调控因子，它们使细胞维持在静止期甚至使细胞产生自杀作用，除非有合适的条件使细胞进入周期过程。p53的功能形式为一个四聚体，p53基因座上的两个等位基因均参与编码四聚体中的亚基，一个p53等位基因的突变可以使整个p53的活性丧失，p53的基因突变就表现为“显性失活（dominantnegatives）”的特征。相反，RB1蛋白为一个单聚体，RB1座位上一个等位基因的突变几乎不产生什么影响，即RB1的突变对野生型来说是隐性的，这就与呈显性的癌基因和p53基因的显性失活突变完全不同。与RB1基因类似，多数肿瘤抑制基因对野生型来讲是隐性的。91

NM23基因是1988年由Steeg首先从黑色素瘤K-1735细胞系中通过削减杂交（subtractivehybridization）方法克隆到的能抑制癌细胞转移的基因。NM23基因编码由153个氨基酸残基组成的分子量为17kDa的蛋白质。NM23基因家族中有两个成员：NM23H1和NM23H2，均定位于17q21.3，二者有高度的同源性。nm23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能。NM23基因是一种肿瘤转移抑制基因（tumormetastasissuppressorgene），表达水平在低转移性肿瘤中明显低于高转移性肿瘤。将NM23基因转染到高转移肿瘤细胞中，可使癌细胞转移潜能下降。目前发现NM23基因参与乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。9293第四节