碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南

内容要点多重耐药的肠杆菌科往往与产ESBLs酶以及产碳青霉烯酶相关，这一现象也成为了全球性的威胁。现有的针对多重耐药的治疗推荐依据几乎都是从回顾性，非随机对照的研究中获得。本文主要介绍多重耐药肠杆菌所带来的挑战，以及专家对其治疗所提出的建议。为了抵制CRE的威胁，对于产ESBLs以及MDR耐药菌中对美罗培南mic大于8小于16的感染，保守的碳青霉烯用药策略应该被考虑。运用抗生素的药代动力学和药效学将能使抗生素对CRE感染带来最大化的影响。针对ESBLs所致的耐药菌感染，酶抑制剂是碳青霉烯类药物最佳的代替品。最主要的例如哌拉西林他唑巴坦MIC16/4mg/ml或更少。联合用药总体来说比单药治疗更加有效。第一页，共25页。内容要点耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC＝8–16mg或更小时，碳青霉烯类药物可以在药物浓度监测前提下通过加大剂量，延长给药时间等方式，联合大剂量替加环素或多粘菌素，或氨基糖苷类药物进行治疗。耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC高于8–16mg/l的情况时，碳青霉烯应该不再被推荐使用，一系列基于体外药敏的联合治疗方案应该被选择（多粘菌素，高剂量替加环素，磷霉素以及氨基糖苷类药物。）严格的感染控制措施以及心得治疗药物／方案介绍第二页，共25页。ESBLS

b-lactams碳青霉烯：既往认为产ESBL的治疗最佳方案就是碳青霉烯，这就使得在这类病人中处境变得两难。碳青霉烯已经很长时间的被选择用于ESBLs的感染治疗，大多数研究都证实了美罗培南和亚安培南的有效性，有少部分的研究则表明厄他培南将会是有限可选替代中的一种，因为其可以较上述两类碳青霉烯更好的防止耐药铜绿和鲍曼的选择与产生。但随着一些分型对厄他培南产生耐药，厄他培南被建议使用高剂量，长时间输注来应对体外药敏实验显示(MIC)0.25mg/l时的感染。酶抑制剂：内酰胺类药物联合酶抑制剂是治疗ESBLs的碳青霉烯类药物的替代方案。虽然没有强有力的证据证实，但在临床实践中，酶抑制剂被认为在治疗ESBLs时疗效欠佳。最近的部分研究显示相对于碳青霉烯类经验性用药，内酰胺类药物联合酶抑制剂治疗ESBLs可能会导致接近两倍的死亡风险；但也有多中心，回顾性队列研究显示，当参照体外药敏数据敏感时，用内酰胺药物酶抑制剂治疗ESBLs,其疗效和碳青霉烯类药物一致。第三页，共25页。经验性治疗怀疑是隐形肠杆菌感染严重感染当地流行／爆发情况危险因素怀疑ESBLs耐药怀疑碳青霉烯酶耐药哌拉西林他唑巴坦＋／－阿米卡星／庆大霉素碳青霉烯头孢洛扎他唑巴坦头孢他定阿维巴坦碳青霉烯＋替加环素＋多粘菌素or磷霉素or庆大霉素头孢他定阿维巴坦第四页，共25页。RISKFACTORS

风险因素第五页，共25页。RISKFACTORS

风险因素风险因素社区获得性的ESBLs医院获得性的ESBLs医院获得性的CRE

年龄>70当地爆发／流行当地爆发／流行

糖尿病住院时间延长年龄>70

Charlsonindex>3侵入性操作(>MV)糖尿病

之前有入院经历之前有ESBL定植Charlsonindex>3

转院之前用过头孢菌素ICU入院经历

使用导尿管之前用过氟奎诺酮类药物侵入性操作（CVC,内窥镜）

复发性或阻塞性尿路感染之前用过碳青霉烯之前用过头孢菌素

之前用过氨基青霉素

之前用过氟奎诺酮类药物

之前用过头孢菌素

之前用过碳青霉烯

之前用过氟奎诺酮类药物

最近有出现在高发流行地带

第六页，共25页。治疗推荐第七页，共25页。ESBLEnterobacteriaceaePTZMIC≤16/4mg/l（PTZMIC,派拉西林他唑巴坦的最低抑菌浓度.）PrimaryBSI（原发性血液感染）Pneumonia（肺炎）Abdominalinfection（腹腔感染）Urinarytractinfection（尿路感染）First-linetherapy（一线用药）哌拉西林他唑巴坦（16/2gevery24hi.v.every24hi.v.(a)美罗培南1gq6hi.v.（b）厄他培南500mgQ6hi.v.(c)亚安培南1gq8hi.v（d）头孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8hi.v.

同左

哌拉西林他唑巴坦（16/2gevery24hi.v.every24hi.v.(a)美罗培南1gq6hi.v.（b）厄他培南500mgQ6hi.v.(c)亚安培南1gq8hi.v（d）替加环素50mgq12hi.v.（e）头孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.同血流感染用药

Second-linetherapy（二线用药）碳青霉烯i.v.＋阿米卡星15-20mg／kg／dayi.v.或替加环素50mgq12i.v.（e）

同左

同左

碳青霉烯i.v.＋阿米卡星15-20mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq6hi.v.

EnterobacteriaceaePTZMIC>16/4mg/land/orsevereinfection美罗培南1gq6hi.v.（b）

美罗培南1gq6hi.v.（b）

同血流感染用药

厄他培南500mgq6hi.v.（c）厄他培南500mgq6hi.v.（c）亚安培南0.5gq6hi.v.（d）亚安培南0.5gq6hi.v.（d）亚安培南1gq8hi.v.（d）亚安培南1gq8hi.v.（d）

头孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.头孢洛扎他唑巴坦1.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8hi.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8hi.v.＋甲硝唑500mgq8hi.v.第八页，共25页。用药推荐派拉西林他唑巴坦：负荷剂量（4.5g

in

1

h），随后维持剂量持续注射（16/2g每24小时）美罗培南：负荷剂量（1g

in

1h），随后维持剂量持续注射（1gevery6hin6h)厄他培南：维持剂量持续注射（500

mg每6小时，4小时内完成）亚安培南：负荷剂量0.5或1g，一小时内注射完，维持剂量持续输注0.5g

q6或1g

q8，2小时内输入。替加环素：如果替加环素mic

0.5mg/l或更少时负荷剂量100mg一小时内输注。随后维持剂量50mg

q12.如果替加环素mic

0.5－1mg/l时，负荷剂量200

mg一小时内输注。维持剂量100mg

q12。第九页，共25页。肺克的基因分型及耐药类型碳青霉烯酶类型分子类型水解的底物肠杆菌科分布地理流行区域KPCA所有b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌；不同的肠杆菌属美国，希腊，意大利，以色列，中国VIM(MBLs)B除氨曲南外的所有b内酰胺类肺炎克雷伯希腊，意大利NDM(MBLs)B除氨曲南外的所有b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌巴尔干半岛，中东，印度次大陆OXA-48D青霉素类，碳青霉烯类主要为肺炎克雷伯；不同的肠杆菌属北非，西班牙，中东第十页，共25页。单药与联合第十一页，共25页。单药治疗与联合治疗作者，发表时间研究形式病例数总体死亡率联合vs单药低死亡率治疗方案Zarkotouetal.[38],2011回顾性5352.8%（感染死亡率34%）联合的死亡率较低替加环素＋多粘菌素Qureshietal.[37],2012回顾性4139%13%vs57.8%多粘菌素或替加环素＋碳青霉烯Leeetal.[45],2012系统综述38个研究，105个案例36%25%vs49%不同联合用药方案之间死亡率没有差异Tumbarelloetal.[36],2012多中心回顾性队列研究12541.60%34.1%vs54.3%替加环素＋多粘菌素＋美罗培南Daikosetal.[40],2014观察性研究20540%27.2%vs44.4%碳青霉烯类的组合Tzouvelekisetal.[41],2014系统综述20个研究的899例－27.4%vs38.4%包含美罗培南的联合治疗Gonzalez-Padillaetal.[42],2015观察性回顾性队列研究5038%－庆大霉素组20.7%vs没有联合庆大霉素37.5%DeOliveiraetal.[46］，2015回顾性队列研究11844.90%51.7%vs48.3%联合治疗并不比单药治疗好Tumbarelloetal.[39],2015多中心回顾性队列研究66134.10%30.4%vs38.4%含有美罗培南的联合治疗第十二页，共25页。对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）第十三页，共25页。对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）第十四页，共25页。对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）KPC-KpmeropenemMIC≤8–16mg/l（美罗培南mic‘小于等于8-16的）原发性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染美罗培南2gq8hi.v.＋替加环素100mgq12＋多粘菌素4.5muq12i.v.或庆大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.吸入性抗生素＋美罗培南2gq8hi.v.+替加环素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v或庆大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.美罗培南2gq8hi.v.＋替加环素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v.或庆大霉素3-5mg／kg／dayi.v.或磷霉素4gq4i.v.美罗培南2gq8hi.v.＋磷霉素4gq4i.v.＋庆大霉素3-5mg／kg／dayi.v或多粘菌素4.5MUq12i.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.

头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24第十五页，共25页。对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24KPC-KpmeropenemMIC>8–16mg/l原发性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加环素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12＋磷霉素4gi.v.或庆大霉素3-5mg／kg／dayi.v.吸入性抗生素＋多粘菌素4.5MUq12i.v.＋替加环素100mgq12i.v.或庆大霉素3mg／kg／day＋／－利福平600-900mgi.v.替加环素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12i.v.＋庆大霉素3-5mg／kg／day或阿米卡星15–20mg/kg/dayevery24hi.v多粘菌素4.5MUq12i.v.＋磷霉素4gq6i.v.＋／－复方新诺明20mg／kg／day（每6小时服用）头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.＋甲硝唑头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.第十六页，共25页。对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据）bInhaledantibiotic:colistin2MUevery8hortobramycin300mgevery12horamkacin250mgevery24h.吸入性抗生素：多粘菌素2MU

q8或妥布霉素300mg

q12或阿米卡星250mg

q24KPC-KpmeropenemMIC>8–16mg/lColistin-R（多粘菌素耐药情况下）原发性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加环素100mgq12i.v.＋多粘菌素4.5MUq12hi.v.＋利福平600-900mgi.v.同血流感染＋吸入性抗生素同血流感染同血流感染厄他培南500mgq6hi.v.（4小时内输完）＋多尼培南500mgq8h（1小时内输注完）头孢他定阿维巴坦2.5gq8i.v.第十七页，共25页。注意事项厄他培南：维持剂量500mg

q6持续输注4小时内输注完美罗培南：负荷剂量2g一小时内输注完，维持剂量持续输注2g

q8h

6小时内输注完替加环素：负荷剂量200

mg，维持剂量100

mg

q12h多粘菌素：负荷剂量9

MU,维持剂量4.5MUq12h庆大霉素：一天一次，或可阿米卡星15-20

mg／kg／day代替多尼培南：维持剂量500mg

q8

1小时内输注完复方新诺明：总剂量不变情况下，每6小时服用一次药敏试验：多粘菌素：MIC2mg/l以及更小：继续使用多粘菌素。Mic大于2mg／l，考虑体外敏感的其它抗生素。替加环素：mic

1mg／l或更小：继续使用替加环素，如果超过1mg／l考虑其它敏感抗生素。磷霉素：MIC32mg/l或更小，考虑磷霉素，大于32mg／l考虑其它敏感抗生素。氨基糖苷类：对于庆大霉素，妥布霉素，mic

≤2mg或阿米卡星mic

≤4时，考虑使用氨基糖苷类；否则考虑其它敏感抗生素第十八页，共25页。药物信息碳青霉烯：KPC-Kp的MIC≤8-16时，考虑高剂量且延长输注时间的联合治疗（联合药敏敏感药物）。KPC-Kp的MIC≥8-16时，碳青霉烯不推荐再继续使用。但在多粘耐药或碳青霉烯MIC≥8-16时，双碳青霉烯治疗方案也是一个可能的治疗方式。第十九页，共25页。药物信息替加环素疗效确切且耐受性好的选择替加环素mic

≤

1mg