药理学教学课件：第26章 治疗心力衰竭的药物

第二十六章治疗心力衰竭的药物临床案例现病史：58岁男性，因反复呼吸困难2年，加重3个月，体重增加8kg入院。入院前2年，在上一层楼后出现呼吸困难，有端坐呼吸，踝部水肿。此后症状逐渐加重，尽管间断服用氢氯噻嗪治疗。因阵发性夜间呼吸困难于半年前住院治疗三周。近三个月他只能端坐入睡。夜尿（2-3次/夜），有重度水肿。既往史：高血压史10年，用普萘洛尔和氢氯噻嗪治疗效果欠佳，糖尿病家族史，无过敏史，未控制饮食。体格检查：呼吸困难、发绀、心动过速；BP160、100mmHg，脉搏100次/分，呼吸频率28次/分，颈静脉怒张。胸部查有湿啰音，四肢水肿。心脏查及舒张早期奔马律，肝大，肝经颈静脉回流征阳性。辅助检查：胸片提示双侧少量胸腔积液，心脏扩大；心电图左室面，高电压，未见ST-T缺血样改变；超声心电图测量左室舒张末期内径59mm，射血分数为30%-40%该患者的疾病诊断及用药方案？端坐呼吸颈静脉怒张水肿congestiveheartfailure，CHFbasalcongestionbasalcongestionfullfuzzyhilum心衰是什么？

WhatisHeartFailure?结构性和功能性心肌失调-缺血性心肌病(冠心病,心肌梗塞)-心肌炎(病毒性,美洲锥虫病)-毒素(酒精,细胞毒性药)-瓣膜病变-肺病-高血压-延续性心律失常心室功能损失-缺血性心肌病(冠心病,心肌梗塞)-心肌炎(病毒性,美洲锥虫病)-毒素(酒精,细胞毒性药)-瓣膜病变-肺病-高血压-延续性心律失常心室充盈VentricularFilling心室射血Ejection因影响给心肌带来：-负荷-创伤心力衰竭（heartfailure）？由各种心脏疾病导致心功能不全的一种临床综合征。指心肌收缩力下降使心排出量不能满足机体代谢的需要，导致器官、组织血液灌注不足同时出现体循环和（或）肺循环淤血的表现。心脏收缩和舒张功能障碍动脉系统供血不足肺循环和体循环淤血充血性心力衰竭(CHF)左心衰竭

主要表现为肺循环淤血和心排血量降低的综合征。1.肺循环淤血为主的症状(1)呼吸困难（RespiratoryDistress,Breathlessness）劳力性；夜间阵发性；端坐呼吸；急性肺水肿(2)咳嗽(Cough)、咯痰(Sputum)和咯血(Hemoptysis)2.心排血量降低为主的症状

主要为疲乏无力(Fatigueandweakness)、发绀(Cyanosis)等。3.体征：(1)心脏增大（Cardiomegaly）(2)奔马律（Gallopsounds）(3)肺罗音（PulmonaryRales）包括湿罗音（bubblingrales）、哮鸣音（wheezes）和干罗音（rhonchi）(4)部分病人有交替脉（PulsesAlternates）(5)原有心脏病的体征右心衰竭

主要表现为体循环淤血为主的综合征症状：主要有：烦闷不适（discomfort）、食欲不振（Anorexia）、恶心（nausea）、呕吐（Vomiting）、腹胀（Bloating）、便秘（Constipation）、少尿（Oliguria）、夜尿（Nocturia）等。体征：

(1)

颈静脉充盈或怒张，代表全身静脉压增高。半卧位，HepatojugularReflux肝颈返流征

(2)充血性肝肿大（CongestiveHepatomegaly）和压痛

(3)水肿（Edema）

(4)胸水和腹水（HydrothoraxandAscites）

(5)其它：心脏增大，奔马律、三尖瓣收缩期杂音心功能分级（FunctionalClassification） NYHA分级Ⅰ级体力活动不受限制。日常活动不引起乏力、心悸或呼吸困难等症状。II级体力活动轻度受限制。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸或呼吸困难。III级体力活动明显受限。休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上述症状。Ⅳ级不能从事任何体力活动。休息时亦有症状，体力活动后加重。（NYHA）心功能的分级和心衰的分度心功能分为四级，心衰分为三度：

I级、II级、III级、IV级

I度、II度、III度心衰发生发展的各阶段出自2014心力衰竭诊断和治疗指南第一节

心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类左心室功能受损↓血液输出量↓血压自身调节/补偿机制Frank-Starling机制神经激素反应

血液输出量

(收缩能力增加，心率增加)血压

(血管收缩，血液量增加)心脏负荷

(前负荷,后负荷)心衰的恶性循环

ViciousCycleofHeartFailure慢性病

一般来说一、CHF时心肌的功能和结构变化1.功能变化①收缩功能障碍（心肌收缩性↓）②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心

室的顺应性↓）③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、

心脏指数↓；心室压、左、右室舒张末压、右

房压↑）2.结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量↓）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等↑）堆积，

心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构二、CHF神经内分泌变化早期代偿，后期恶化1.交感神经系统激活——NE浓度↑2.RAAS激活——AngⅡ浓度↑（循环与局部组织）3.精氨酸加压素↑——血管收缩4.内皮素↑：收缩血管，促生长致心室重构心房利钠肽、脑利钠肽、肾上腺髓质素：舒血管、减少水

钠潴留三、受体信号转导变化1.1受体下调，密度↓2.1受体与Gs蛋白脱耦联，Gs↓→心脏对1受体激动药敏感性↓，cAMP↓，细胞内钙减少，心肌收缩↓3.G蛋白耦联受体激酶活性↑

受体阻断药治疗CHF的依据四、治疗CHF药物的分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等；（2）血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药:氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗药：螺内酯2.利尿药:氢氯噻嗪、呋塞米等3.β受体阻断药:卡维地洛、美托洛尔等4.正性肌力药

强心苷类:地高辛等

非苷类正性肌力药:米力农、维司力农等5.扩血管药:硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6.钙增敏药及钙通道阻滞药

心衰的常规治疗过去:强心、利尿、扩血管现在:以神经内分泌拮抗剂为主的三大类或四大类药物的联合应用,即利尿剂、ACEI、β受体阻断剂的联合应用，必要时再加地高辛。

第二节

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝那普利（benazapril）雷米普利（ramipril）激肽系统RAS系统血管紧张素原肾素AngⅠ糜酶旁路AngⅡACE激肽原缓激肽失活AT1RAT2R升血压;心血管重构释放NO,部分对抗AT1R功能ACEI【治疗CHF的作用机制】①降低外周血管阻力降低心脏后负荷——抑制体循

环与局部组织ACE→AngⅡ↓,缓激肽↑,扩张血

管，降低后负荷②减少醛固酮生成——降低心脏前负荷③抑制心肌及血管重构——抑制AngⅡ及醛固酮④对血流动力学的影响——降低全身血管阻力，增加心输出量，并降低左室充盈压、左室舒张末压，改善心脏的舒张功能，↓肾血管阻力，肾血流量↑，肾小球滤过↑，尿量↑⑤降低交感神经活性——恢复下调的βR的数量，并增加Gs蛋白量而CAMP↑，使血中儿茶酚胺和精氨酸加压素↓，副交感神经张力↑【临床应用】一线药物－广泛用于治疗心力衰竭改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率为治疗CHF的基础药物，多与利尿药合用二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药

①治疗CHF作用同ACEI，直接阻断AT1R，完全拮抗AngⅡ的作用（ACE和糜酶途径）②预防和逆转心血管重构③降低CHF的死亡率和再入院率④对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）常用药物：氯沙坦（losartan）；缬沙坦（valsavtan）；厄贝沙坦（irbesartan）三、抗醛固酮药醛固酮——保钠排钾，促生长，刺激蛋白质与胶原蛋白合成，阻止心肌摄取NE（诱发冠脉痉挛和心律失常）

“醛固酮逃逸现象”:短期使用醛固酮排钠减少，长期使用回到对照水平;在此短期使用ACEI醛固酮降低，长期使用重新升高ACE抑制药+螺内酯第三节利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达

帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利一线药物用于各种心力衰竭的治疗【药理作用】1.水钠排泄↑

血容量↓前负荷↓2.钠排泄↑→胞内Ca2+↓→

外围阻力↓→后负荷↓3.改善心功能→心输出量↑，缓解淤血症状

【临床应用】轻度CHF—单用噻嗪类中、重度CHF—袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用严重CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿

—静注呋塞米注意：大剂量-有效循环血量↓-心排出量↓-心力衰竭↑反射性交感神经兴奋，肾血流量↓

低钾-诱发心律失常第四节β受体阻断药常用药物：美托洛尔（metoprolol）；比索洛尔（bisoprolol）；卡维地洛（carvedilol）.【药理作用及机制】1.拮抗交感活性①阻断心脏β受体，阻断过量儿茶酚胺的心脏毒

性②上调β受体→改善β受体对儿茶酚胺的敏感性，

促进心肌舒缩功能的协调性③抑制RAAS，防止高浓度AngII对心脏的损害④改善心肌重构⑤卡维洛尔阻断α1受体，抗氧化2.抗心律失常与抗心肌缺血作用降低CHF病死率和猝死的重要机制【临床应用】扩张型心肌病及缺血性CHF扩张型心肌病是以心肌收缩期泵功能障碍引起充血性心力衰竭为主要特征的心肌病，是原发型心肌病最常见的类型。与病毒感染、免疫或遗传等有关。扩张型心肌病应用注意1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需3月3.合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心

苷等）4.扩张型心肌病CHF疗效最佳。

严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房

室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用第五节正性肌力药物强心苷（Cardiacglycosides)来源于植物，具有强心作用的苷类化合物

洋地黄毒苷—长效地高辛—中效毛花苷丙—短效

毒毛花苷K—短效一、强心苷类

强心苷=苷元＋糖化学结构【体内过程】药物起效时间给药途径t1/2洋地黄毒苷慢PO5-7d地高辛中PO33-36h毒毛花苷K快iv11h毛花甘丙快iv/PO【药理作用】(一）对心脏的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心脏→收缩加强、敏捷

不增加心肌耗氧量

心肌耗氧量：由心肌张力、心肌收缩强度、心率决定，故临床常用心率和收缩压的乘积来作为衡量心肌耗氧量的指标特点：①加快心肌纤维缩短速度，心肌收缩敏捷—回心血量↑②加强衰竭心肌收缩力，增加心输出量，不增加心肌耗氧量

心衰-收缩力↓→交感神经（+）↑→迷走神经（+）↓→外周阻力↑—心输出量↓

心衰-心室容积↑，心率↑→心肌耗氧量↑作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20％）→细胞内Na＋

↑，K+↓→

Na＋-Ca2+交换↑→内Ca2+

↑（Ca2+内流、释放)—治疗量中毒剂量：明显抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶—心肌细胞内严重缺钾—心律失常

2.减慢心率作用（负性频率）可显著减慢心率加快及伴有房颤的心功能不全者的心率机制：①反射性兴奋迷走神经，抑制窦房结，减

慢心率②增加心肌对迷走神经的敏感性过量—心动过缓和传导阻滞——阿托品3.对传导组织和心肌电生理的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↑↓↓有效不应期↓↓治疗量—缩短心房和心室的APD和ERP反射性兴奋迷走神经及对迷走神经中枢的兴奋，可降低窦房结自律性、减慢房室传导兴奋迷走神经，促进K+外流，使心房肌细胞静息电位加大，加快心房的传导速度高浓度—可过度抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞失钾，最大舒张电位减小，使自律性提高，细胞内Ca2+↑可引起Ca2+振荡，早后除极、滞后除极等中毒剂量—增强中枢交感活动，出现心律失常（室性期前收缩、室性心动过速）（二)对神经和内分泌系统的作用中毒剂量兴奋延髓极后区催吐化学感受区—呕吐兴奋交感神经中枢，引起快速型心律失常兴奋脑干副交感神经中枢，减慢心率和抑制房室传导降低肾素活性，减少AngⅡ及醛固酮含量（三）利尿作用强心苷→改善心功能→肾血流量和肾小球滤过↑

Na+-K+-ATP酶↓（肾小管细胞）→Na+重吸收↓强心苷→抑制RAAS活性

（四）对血管的作用正常人：收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少心衰患者：强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加动脉压不变或略升

交感神经活性降低作用超过缩血管效应【临床应用】1.治疗心力衰竭：主用于收缩功能障碍为主

最佳：有房颤伴心室率快的心力衰竭较好：伴高血压性心脏病、瓣膜病、风心、冠心病严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效较差：肺心病、活动性心肌炎或严重心肌损伤扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰者不选—β受体阻断药、ACE抑制药

2.心律失常心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率，增加房室结隐匿性传导隐匿性传导：指自心房的冲动传入房室结后，因递减传导不能经房室结进入心室而隐没在房室结中，但留下不应期，阻止了其后冲动的传递。心房扑动：不均一缩短心房肌ERP，使房扑-房颤，且更易增加房室结的隐匿性传导而减慢心室率阵发性室上性心动过速：迷走神经功能增强，降低心房的兴奋性而终止【不良反应】心脏毒性：快速型心律失常（室性早搏）—氯化钾、利多卡因、苯妥英钠

房室传导阻滞

窦性心动过缓等（最严重，最危险；停药指征之一）2.胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛

（早期中毒症状）3.中枢神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力

模糊视觉障碍（黄、绿视，中毒先兆）

中毒救治：1.停药2.注意诱发因素（低钾、低镁、高血钙、严重肝

肾不全）3.快速型心律失常（KCl、利多卡因、苯妥英钠）4.缓慢型心律失常（阿托品、异丙）5.严重中毒（地高辛）地高辛抗体Fab片段【药物相互作用】1.奎尼丁提高地高辛血药浓度2.提高地高辛血药浓度胺碘酮、钙结抗药、普

罗帕酮3.苯妥英钠降低地高辛浓度给药方法全效量法（短期内给以能发挥最大疗效的剂量）—适用于急、重症（中毒率达20％）每日维持量给药方法（一）儿茶酚胺类

多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明多巴胺常静注用于急性心衰

小剂量激动D1、D2受体，增加肾血流量；

稍大剂量促进NE释放，增加心肌收缩力，增

加心输出量；

大剂量激动α受体，致血管收缩，增加后负荷多巴酚丁胺用于强心苷反应不佳时二、非苷类正性肌力药（二）磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）机制：抑制磷酸二酯酶，

正性肌力，扩血管短期应用－缓解症状长期应用－米力农↑病死率，维司力农尚待研究结果匹莫苯“钙增敏药”，研发新方向。临床应用第六节扩血管药1.主舒张动脉：肼屈嗪、钙通道阻滞药2.主舒张静脉：硝酸酯类3.舒张动、静脉：硝普钠、哌唑嗪药理作用－改善CHF的血流动力学扩张静脉→回心血量↓，降低前负荷，缓解肺淤血