第六章多基因遗传病

第六章

多基因遗传病(polygenicdisorders)1遗传病的分类及发病率分类发病率（％）基因病单基因病

2.5常染色体显性遗传病0.9常染色体隐性遗传病1.3性连锁遗传病0.3多基因病18.0染色体病0.54常染色体异常0.36性染色体异常0.1823456①患病率较高，1%-10%，被认为是常见病；②有一定遗传基础，表现出家族聚集；③系谱不符合单基因遗传规律；研究表明，这一类疾病的发生取决于两对以上基因，称多基因遗传病(polygenicdisorders)，同时疾病的形成还与环境因素有关，故又称为多因子病(multifactorialdisorders)。多基因病（如高血压）的特点7Outline

第一节：数量性状的多基因遗传第二节：多基因病的遗传8整理课件第一节

数量性状的多基因遗传91.质量性状(qualitativecharacter)

定义:为单基因遗传的性状。

特点:受控于一对等位基因；性状变异(疾病)特征明显；群体中能明显区分出不同个体间等位基因(如AA、Aa、aa)所控制性状的差异,即变异分布不连续。如并指与正常手指。一、数量性状与质量性状

102.数量性状（quantitativecharacter）定义：为多基因遗传性状。特点：受控于二对以上基因，大部分个体属于中间类型，个体之间变异很小,且只是量的差异。如人的身高、体重。

113.质量性状与数量性状变异分布的差异数量性状在一个群体中的变异分布连续，呈正态分布，大多数人的性状变异近于平均值，极端性状占少数。如人的身高。质量性状的变异呈“全或无”的不连续分布。如白化病。图1AA和Aaaa12二、数量性状的多基因遗传

131.由多对微效基因控制。2.基因的遗传遵循分离律和自由组合律。3.配子间随机结合使大部分个体为中间性状。特点141．由多对微效基因控制。如人的肤色是数量性状，设有3对基因Aa、Bb、Cc控制。ABC控制人肤色黑，abc则控制人肤色白。152．微效基因之间遵循分离律和自由组合律。一个中等肤色个体可形成8种配子ABC

AbcAbCABCAbcaBcabCabcAaBbCc163．配子间随机结合使大部分个体为中间性状两个中等肤色的个体婚配，后代有64种基因型，其中大多表现中等肤色，极端类型占少数。1764种基因型按不同肤色类型→归并成7组(每组含相同数目增白基因和增黑基因)→按频数分布做成柱形图：横坐标→组合类型纵坐标→频数，即得到趋于正态分布的曲线。18我们看出，数量性状的变异分布特征，符合“平均值的回归”现象。这是由Galton(英,1926)观察总结出来的。即两极端类型(身高)的双亲，其子女的性状比其双亲更接近群体平均值。Figure.Iftheson’heightweredeterminedonlybythefather’height,thecorrelationshouldbethatofthesolidline.Thedashedlineiswhatisobserved.Galtoncalledthis"regressiontomediocrity."19第二节

多基因病的遗传易患性与发病阈值遗传度及其估算多基因遗传病发病风险的估计20整理课件一、易患性与发病阈值211.易感性(susceptibility)：多基因病中，由微效基因决定发生某种多基因病的风险，称易感性。2.易患性(liability)：由遗传基础和环境因素共同决定一个个体患某种多基因病的可能性称易患性。22易患性变异：个体的遗传基础和环境条件不同，易患性也不相同(变异)。易患性变异在群体中呈正态分布。大部分接近平均水平，极端类型占少数。当个体的易患性达到或超过一个限度，就可能患病。这个限度称阈值。233．阈值(threshold)：阈值：决定多基因病发病的易患性最低限度称阈值。在一定条件下，阈值代表发病所必须的、最少的易感性基因的数量。阈值是易患性变异的某一点(位于正态分布曲线的右侧尾部)，超过此点的个体将患病。24阈值将群体区分为不连续的两种性状：正常人和患者。故多基因遗传病为阈值相关疾病。254.易患性的估计个体的易患性,无法测量，只能根据子女的发病情况作粗略估计。群体的易患性，必须利用群体资料(群体发病率)来估计。易患性是一个群体概念26群体易患性的估计，是利用正态分布曲线图中平均值(μ)与标准差(σ)的关系，根据群体发病率进行推算。群体易患性的估计方法27μ±σ:占总面积的68.28%；余占31.72%，右侧占15.86%(群体患病率)。μ±2σ:占总面积的95.46%；余占4.54%，群体患病率2.27%(右侧)。μ±3σ:占总面积的99.73%；余占0.27%，右侧占0.135%.(群体患病率)28即根据调查得的该群体的患病率，反向推算阈值与均数之间的距离(标准差数)。距离越近，群体发病率↑，群体易患性↑。29遗传度及其估算

遗传度的概念遗传度的计算方法遗传度的应用30遗传度的概念heritability，h2或H：在数量性状形成的过程中，遗传因素的重要程度。程度太抽象具体化31数量性状的变异=遗传变异+环境变异变异：即个体离开群体平均值的变异程度。方差：变量X与平均数的偏差平方和与(n-1)之比。表型方差(VP)=遗传方差(VG)+环境方差(VE)数量性状遗传因素环境因素32广义遗传度所有的遗传因素对多基因性状所起的作用大小。33遗传方差VG加性方差VA显性方差VD上位性方差VI狭义遗传度微效基因的累加效应基因的显性效应方差基因之间的相互作用34狭义遗传度微效基因对多基因性状所起的作用大小。35广义狭义更准确36不同疾病遗传度相同吗？H=70~80%H=30~40%H=0%H=100%怎么算呢？back37遗传度的计算Falconer公式Holzinger公式38Falconer公式一级亲属发病率法机理疾病的遗传度越大，一级亲属发病率越高39回归系数亲属系数什么含义？40亲属系数coefficientofrelationship，r：有共同祖先的两个人，在某一点上具有同一基因的概率。有几种亲缘关系？41个体一级亲属二级亲属三级亲属父母、同胞、子女祖父母、叔姑舅姨、半同胞、侄/甥、孙子女曾祖父母曾孙子女一级表亲42一级亲属亲子之间同胞之间分离律½计算43AAA½½1/4A½½1/4½44二级亲属AAA½½½A½½½1/81/81/445三级亲属AAAA½½½½1/161/161/8½½½½46回归系数亲属系数½？47回归系数回归一个变量(y)随另一个变量(x)有规律的变化。回归系数一个变量变动一个单位时，另一个变量相应变动的平均单位数48查表49回归系数亲属系数½50Exercise群体发病率已知群体发病率未知51先天性房间隔缺损的群体发病率为1/1000，100名先证者的家系调查，669名患者一级亲属中有22人发病，发病率为3.3%，求h2。已知群体发病率分析思路求b求XgXrag查表52①已知：qg=0.1%；qr=3.3%②查表:Falconer表qg=0.1%，查表得：Xg=3.090；ag=3.367qr=3.3%，查表得：Xr=1.838；53③代入公式求回归系数：④求h2则：即遗传度为74.4%。54未知群体发病率Xc:对照组易患性平均值与阈值的距离；ac:对照组易患性平均值与患者易患性平均值的距离；Pc:对照组亲属不发病率Xg、ag不能用了55江苏启东肝癌调查，肝癌患者6591名一级亲属中有359人发病，发病率为5.45%(qr)，正常对照组的5227名一级亲属中有肝癌患者54人，发病率为1.03%(qc)。求h2。分析思路求b求XcXrac查表举例56①已知患者一级亲属发病率qr=5.45%对照组一级亲属发病率qc=1.03%Pc=1－qc=1－0.0103=0.9897；(公式中用Pc)②查表：Xc=2.315；ac=2.655；Xr=1.60757③代入公式求回归系数：④求h2

即肝癌发生的遗传度为55.3%。Pc(Xc－Xr)ac0.9897(2.315－1.607)2.655b===0.2654bk0.26541/2h2===0.55358CMZ:同卵双生子同患病率；CDZ:异卵双生子同患病率Holzinger公式双生子法机理疾病的h2越高，同卵双生子的同患病率与异卵双生子的同患病率差距越大。59躁狂抑郁性精神病的调查：15对一卵双生子中同患病的有10对，同病率为67%；40对二卵双生子同患病的有2对，同病率为5%；计算h2。举例60比较Falconer公式Holzinger公式公式复杂但调查容易公式简单但调查容易难back61遗传度的应用用潍坊人群的一级亲属发病率算出的高血压遗传度为60%，能用于淄博人群吗？不能遗传度由特定人群的发病率估算所得，不适宜用到其他群体。62高血压h2=50%，是说明一个高血压患者发病一半是环境因素，一半是遗传因素吗？不是遗传度是群体统计量，不适宜用到个体。何意导致高血压发病的总变异中遗传变异和环境变异各占50%。63遗传度能用于遗传异质性疾病或有主基因效应的疾病吗？不能遗传度只适合于真正的多基因疾病(微效基因致病)。64back遗传度只能用于特定人群。遗传度只能用于群体。遗传度只能用于真正的多基因疾病。注意事项65发病风险的估计亲属级别和遗传度亲属中受累人数亲属疾病严重程度性别差异的影响66亲属级别和遗传度h2=70~80%，qg=0.1~1%公式法患者一级亲属发病率群体发病率条件67oneday......一唇腭裂患者来咨询其子女的再发风险。qg=0.17%h2=76%68群体患病率一级亲属患病率遗传度查表法如果遗传度和发病率不满足条件......无脑儿和脊柱裂：qg=0.38%，h2=60%,求qr。4%back69亲属中受累人数亲属中受累人数越多，子代发病风险越大原因家族带有阈值以上的微效基因数量多70一对正常表型夫妇back第1个孩子发病概率0.17%第1个孩子已发病，第2个孩子发病概率4%第1、2个孩子已发病，第3个孩子发病概率10%71亲属疾病严重程度亲属中病情越严重，子代发病风险越大原因家族带有阈值以上的微效基因数量多72back73性别差异的影响先天性幽门狭窄男性发病率为0.5%，女性发病率为0.1%。19.4％7.3％5.5％2.4％74群体中患病率较低性别的患者，亲属再发风险高群体中患病率较高性别的患者，亲属再发风险低Cartereffect为什么呢？7