药物遗传学详解演示文稿

药物遗传学详解演示文稿现在是1页\一共有23页\编辑于星期日（优选）药物遗传学现在是2页\一共有23页\编辑于星期日药物遗传学（pharmacogenetics）Motulsky（1957）年提出：不同个体对药物的异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的；“药物遗传学”术语最初是由Vogel于1959年提出，用于反映药物和遗传之间的关系。其提出这一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时，一个基因一种酶的概念正得以确立。并且临床也看到了个体间药物作用的巨大差异。现在是3页\一共有23页\编辑于星期日药物遗传学发展中一些重要工作Carson（1956）研究发现，部分个体对伯氨喹啉敏感（诱发性贫血)是由于其红细胞内谷胱甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷。G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这一代谢途径的一个重要功能是产生NADPH（还原型辅酶II），后者对于维护谷胱甘肽和巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是必需现在是4页\一共有23页\编辑于星期日G6PD缺乏者可诱发贫血的药物现在是5页\一共有23页\编辑于星期日Kalow和Genest（1957）证实个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异所致。对“异烟肼”，病人服用后存在“快失活型”和“慢失活型”。而慢失活型者，临床上易出现服用“异烟肼”导致的副作用，如多发性神经炎。Evans（1960）发现这种代谢的个体间差异受遗传控制现在是6页\一共有23页\编辑于星期日无过氧化氢酶症：日本医生Takahara1959年发现。他用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑色（正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化氢分解为水和氧的过氧化氢酶。测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正常纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。过氧化氢酶基因定位于染色体11p13基因突变形式：结构基因突变调控基因突变现在是7页\一共有23页\编辑于星期日个体数药物反应的个体变异可以是连续的或不连续的药物反应的连续变异可以得到一个单峰的曲线，频数分布呈单众数分布。药物代谢受控于多基因现在是8页\一共有23页\编辑于星期日个体数对于不连续的变异，频数分布曲线呈双众数或三众数。药物代谢可能受单基因控制，如，R（显性）、r（隐性）基因注意区别（非遗传性）机体身体状况对药物代谢的影响。现在是9页\一共有23页\编辑于星期日药物遗传学研究的任务阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。主要运用个体间基因序列的变异性来说明药物反应个体差异的发生机制。用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。现在是10页\一共有23页\编辑于星期日

药物遗传学提出之初主要是从单基因的角度对药物和遗传之间的关系进行研究，认为药物代谢过程中涉及各种酶和受体，他们都是基因控制下形成的蛋白质。如果基因突变产生异常的酶，或酶合成障碍，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的药物反应。目前认为更应该放入个体的遗传背景、细胞基因组整体加以考虑。现在是11页\一共有23页\编辑于星期日“药物基因组学（pharmacogenomics）”的提出20世纪90年代后期，随着人类基因组计划的提出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究，提出“药物基因组学”概念：在基因组背景下，研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系。现在是12页\一共有23页\编辑于星期日药物基因组学:从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异的根本机制；运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综合多个学科来研究药物的作用；目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物疗效和毒副作用基因的作用机制。现在是13页\一共有23页\编辑于星期日药物遗传学：主要研究药物作用谱中狭窄的药物代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点的遗传学变化。药物基因组学：研究决定药物行为和敏感性的整个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能的分析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物安全性之间的关系。药物遗传学和药物基因组学的差异现在是14页\一共有23页\编辑于星期日药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系现在是15页\一共有23页\编辑于星期日药物代谢酶的遗传多态性绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理后才能发挥作用和排除体外：5-Fu是一种核苷类似物，进入机体以后经胸苷激酶转化，以5-氟-2-脱氧尿苷掺入细胞DNA和RNA，干扰DNA和RNA的正常功能。药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。广谱性的代谢酶类：（1）细胞色素P450；（2）N-乙酰转移酶特异性的代谢酶类：（1）儿茶酚-O-甲基转移酶；（2）巯基嘌呤-S-甲基转移酶现在是16页\一共有23页\编辑于星期日药物靶受体的遗传多态性可以从以下几个方面影响个体间药物效应的差异：（1）受体与药物的亲和力（2）受体本身的稳定性和受体的调节能力（3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基因的结合能力的改变（4）多个受体之间的调节作用现在是17页\一共有23页\编辑于星期日药物反应的多基因控制（药物代谢和药物受体基因）药物浓度药物代谢表现型受体表现型疗效毒性（%）现在是18页\一共有23页\编辑于星期日药物转运蛋白的遗传多态性很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合，才能被运输到其作用的靶位点而发挥作用。转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作用。MDR1/P-糖蛋白表达与肿瘤化疗。现在是19页\一共有23页\编辑于星期日药物基因组学与癌症的化疗癌症的化学治疗多以细胞的遗传物质为作用靶点，破坏增殖细胞遗传物质的复制，以达到杀灭癌细胞的目的。临床使用的多数抗癌药物相对缺乏组织细胞的特异性，临床应用时可参引的指标非常有限，实施“标准”治疗方案，个体间药物反应和临床疗效差异很大。现在是20页\一共有23页\编辑于星期日例：消化道腺癌5-FU化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因C677T多态性的关系核酸切除修复（NER）系统ERCC2（即XPD）基因Lys751Gln（AC）、Asp312Asn（GA）、C156A（silent,CA），XRCC1基因Arg399Gln（GA）与铂类药物的化疗敏感性。

二氢嘧啶脱氢酶活性与5-FU毒性之间的关系。高通量分析技术：SNP分析芯片等药物基因组学与基因单核苷酸多态性（SNPs）分析现在是21页\一共有23页\编辑于星期日例：多重耐药基因的表达与肿瘤化疗的敏感性；乳腺癌中erb-B-2基因扩增临床化疗效果较差。高通量技术：