制剂注册核查讲义上

制剂注册核查讲义上第1页，共129页，2023年，2月20日，星期四

医疗机构制剂曾有过称谓：

医院制剂

院内制剂

自配制剂

医疗单位制剂……

医疗机构制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定的处方制剂。医疗机构制剂定义一、医疗机构制剂注册管理办法修订背景

第2页，共129页，2023年，2月20日，星期四医疗机构制剂历史沿革年代

状态主要分布上世纪50-60年剂型单纯，设备简单，条件简陋城市二三级医院上世纪70-80年“三土四自”

开始配制注射剂、大输液和大量的中药制剂公社卫生院上世纪90-00年制剂室与制剂数量达高峰，各地开始初步整顿制剂室发展到城市一级医院，制剂增加主要是民营医院本世纪至今

全国制剂室全面整顿提高，制剂数量大幅减少

制剂室数量减少第3页，共129页，2023年，2月20日，星期四摸清家底

了解情况2005年《医疗机构制剂注册管理办法》颁布后，听取各方意见，于2010年三部委颁布了《加强医疗机构中药制剂管理的意见》。随即，国家药监局立项，开展全国医疗机构制剂注册状况调研。

制剂注册状况调研

●承担北京市药监局有关医疗机构制剂管理课题多项●参与《有关加强医疗机构中药制剂管理意见》起草●在全国各地进行39号文件解读和中药制剂注册讲座●承接北京地区医疗机构的中药制剂研发注册数百项

北京市中药研究所承担该课题基础第4页，共129页，2023年，2月20日，星期四

依据《全国医疗机构制剂现状调研》课题，调研方式有统计表格、调查问卷、现场访问、会议座谈等方式。

通过调研分析表明，现行医疗机构制剂管理模式基本适合我国医疗机构制剂现状，《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》发挥了应有的历史作用，有效控制了医疗机构制剂的盲目新增速度，推动了制剂注册水平的提高。《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》整体架构可不变。

全国范围内广泛征求意见第5页，共129页，2023年，2月20日，星期四全国医疗机构制剂品种数量中药制剂32697个化学制剂18084个64.4%35.6%

截止2012年12月底

全国31个省份医疗机构制剂注册品种总数50781个

5万第6页，共129页，2023年，2月20日，星期四最多

因历史条件、政策掌握等因素，各地区制剂数量差距很大，最多4274个，最少61个。≥3000个6个省份7个省份500-1000个＜500个1000-3000个6个省份12个省份第7页，共129页，2023年，2月20日，星期四全国医疗机构制剂剂型分布情况品种较多的中药制剂剂型

全国32697个中药制剂品种中，有上千品种的剂型有：丸剂、胶囊剂、合剂、散剂、颗粒剂和片剂，可见传统剂型居主要地位，但也不乏气雾剂、贴膏剂等现代剂型第8页，共129页，2023年，2月20日，星期四品种较少的中药制剂剂型第9页，共129页，2023年，2月20日，星期四

全国18084个化学制剂品种中，有上千品种的剂型有：溶液剂、耳用制剂、鼻用制剂、眼用制剂、软膏剂、搽剂、酊剂等，其中酊、水、油、膏等传统小剂型居前列，反映出化学制剂对上市药品的拾遗补缺作用第10页，共129页，2023年，2月20日，星期四第11页，共129页，2023年，2月20日，星期四

第20号令颁布以前，医疗机构制剂注册尺度由各省份自行掌握，本世纪初的几年中，制剂新增品种注册增长过快。据统计，全国31省份2001年新增注册品种仅669个，2005年达3692个。第20号令颁布后，全国医疗机构制剂注册工作有了一个总的原则，即便各省份在文件执行上有宽有严，但毕竟有了上位法的约束，此后几年新增品种注册基本呈稳定增长趋势。20号令前后新制剂品种注册数量比较第12页，共129页，2023年，2月20日，星期四2001-2012年全国制剂新增品种

18、20号令后呈稳定趋势第13页，共129页，2023年，2月20日，星期四

按国家《医疗机构制剂许可证》标准和GPP要求,制剂室全面实施空气净化系统装置和规范的生产工艺布局：人流物流分开；配制、分装与贴签包装分开；内服与外用分开；无菌与其他制剂分开。

投入大，要求高，使得医疗机构制剂室举步维艰。

医疗机构制剂配制现状

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制剂室出路

关停并转

投资改造

其中空气净化设备和纯水设备投入较大，对一个原有制剂室进行改造约需数百万元，建一个上千平米的新制剂室约需上千万元。而制剂品种多、配制量小、批次多、清场频繁、原辅料占压、人员成本高，故而许多医疗机构不愿为制剂室改造费继续投资。第15页，共129页，2023年，2月20日，星期四

医院对制剂室重视程度低，制剂室的建设和管理向来不为医院的重要工作，药学部门被“边缘化”“后勤化”，往往要为医疗工作让路，在临床学科发展用房紧张的情况下，医院更愿意将制剂室改为医疗用途。

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近些年来药用原料、辅料、水、电、气、人员工资都在大幅上涨，而制剂老品种调价途径不畅，加之化药制剂品种多、规格多、剂型多、批量小,设备利用率低等，形成制剂投入产出倒挂，成本核算严重亏损，亏损只能由医院自我消化，严重影响了医疗机构在制剂室上投入的积极性。第17页，共129页，2023年，2月20日，星期四医疗机构制剂发展趋势

《医疗机构制剂注册管理办法》2005年试行版正在修订中第18页，共129页，2023年，2月20日，星期四

调研结果显示，2005年FDA颁发20号令，起到了积极作用。由于是全国第一部有关医疗机构制剂注册的法规，存在一些有待研究与完善的问题。第19页，共129页，2023年，2月20日，星期四

二、2015年医疗机构制剂注册管理办法

（征求意见稿）解读

医疗机构制剂注册管理办法（征求意见稿）2015年1月26日

第一章总则

第四章补充申请与再注册

第二章申报与审批

第五章监督管理

第三章调剂使用

第六章附则

总计四十九条第20页，共129页，2023年，2月20日，星期四1.“市场上没有供应的品种”的掌握

第三条

医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。

医疗机构配制的制剂，应当是市场上没有供应的品种。说明：国家层面没有统一要求，各地掌握不同。不少省份针对因为利润较低厂家没有生产的品种给予了制剂放行绿灯。但尚未了解到因药品招标原因缺少的品种而批准制剂的，这种情况是否可以用自费药方式解决。第21页，共129页，2023年，2月20日，星期四

第四条下列情形不纳入医疗机构制剂管理范畴：

（一）

中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；

（二）鲜药榨汁；

（三）受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品。

2.不纳入制剂管理的临用调配行为说明：此条款自39号文件转入第22页，共129页，2023年，2月20日，星期四说明：

（1）中药加工成细粉，各味药应单独存放，不能事先混合；（2）临用时用中药传统基质调配，凡士林、羊毛脂等不行；

（3)细粉仅限外用，不得用于内服；（4）要在在医疗机构内由医务人员调配使用，不能发给患者带走；

（5）一人一方剂型不限，但加工必须传统工艺，基本上限制在水煎工艺或生药粉制得的合剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、茶剂，以及酒剂、酊剂。

第23页，共129页，2023年，2月20日，星期四

对于中药临用调配，药监部门不再监督管理，卫生行政管理部门就要负起责任，各地区中医管理部门应建立相应的中药调剂管理办法，如对调剂区域空间与调配设备的要求，对管理制度与操作规程的要求，对调配人员培训考核的要求，对调剂用原辅料的要求。在方便临床调剂使用的同时，确保可控安全。第24页，共129页，2023年，2月20日，星期四

第五条国家食品药品监督管理总局负责全国医疗机构制剂的监督管理工作。

第九条…药物单次给药毒性试验资料及文献资料、药物重复给药毒性试验资料及文献资料、临床研究方案、临床研究总结。

但是，如果处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，或者处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌，或者处方中的药味用量超过药品标准规定的，需报送药物单次给药毒性试验资料及文献资料、药物重复给药毒性试验资料及文献资料。说明：●“法定标准中标识有毒性”并未明确毒性的程度●急毒改为单次给药毒性试验，长毒改为重复给药毒性试验第25页，共129页，2023年，2月20日，星期四

变态反应原HZs

第二十六条医疗机构制剂批准文号的格式为：

X药制字H（Z或S）＋4位年号＋4位流水号。

X-省、自治区、直辖市简称，

H-化学药制剂，S-变态反应原，

Z-中药制剂。说明：●增加变态反应原●

化学制剂改为化学药制剂第26页，共129页，2023年，2月20日，星期四

第二十八条

……

省、自治区、直辖市之间医疗机构制剂的调剂使用以及国家食品药品监督管理总局规定的特殊制剂的调剂使用，应当由取得制剂批准文号的医疗机构向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门提出申请，说明使用理由、期限、数量和范围，经所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门同意，由使用单位将审查意见和相关资料一并报送使用单位所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门批准后，报国家食品药品监督管理总局备案。说明：跨省份制剂调剂政策放宽第27页，共129页，2023年，2月20日，星期四

第三十二条医疗机构制剂批准文号的有效期为5年。有效期届满需要继续配制的，申请人应当在有效期届满前6个月按照原申请配制程序提出再注册申请，报送有关资料。

第三十九条医疗机构不再具有配制制剂的资格或者条件时，其取得的相应制剂批准文号自行废止，并由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门予以注销，但允许委托配制的中药制剂及多家医疗机构共建的制剂室配制制剂的批准文号除外。

说明：●再注册由3年改为5年。●

化学药制剂是通过允许委托加工方式

还是允许制剂室共建来满足临床需求第28页，共129页，2023年，2月20日，星期四

第四十七条……

“传统工艺配制”，是指配制工艺与传统工艺基本一致，包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体、半固体和液体传统剂型、现代剂型，也包括按传统方法制成的酒剂、酊剂。

“本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史”，是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等),并提供100例以上相对完整的临床病历。说明：●诠释了“传统工艺配制”●

解释了“应用历史证明”第29页，共129页，2023年，2月20日，星期四

三、制剂注册申请免临床要求

20号令附件：根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，可免报资料项13-17。

资料：13药效、14急毒、15长毒、16临床方案、17临床总结制剂注册申请免临床依据第30页，共129页，2023年，2月20日，星期四申免资料前提

1、组方必须符合中医药理论，也就是限制在经验方。

2、限制在传统工艺配制（剂型未限）也就是限制在水煎液体制剂、生药粉固体制剂，酒浸的酒剂、酊剂。

3、有下列情况之一者不能免急毒、长毒：

●处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；

●处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

●处方中的药味用量超过药品标准规定的。

第31页，共129页，2023年，2月20日，星期四

4、提供临床应用五年以上历史的文字证明：如医师处方，病历、科研课题记录，临床调剂记录、专利、发表论文等)。

5、年病例应呈匀态分布，年不少于15例。

6、拟申报制剂的处方组成与剂量，与临床应用处方药味，非君臣和主佐药，调整率在10-20%。

7、总结病例中进行了安全性评价的病例不少于50%。

8、具有客观的疗效性评价。

9、总结病例能提供原始病历、留存处方、门诊记录、原始报告单、理化检查登记、影象检查资料、病例联系电话等。第32页，共129页，2023年，2月20日，星期四

合法用于临床第一阶段第二阶段

四、医疗机构制剂注册评审程序要求

第33页，共129页，2023年，2月20日，星期四注册制剂第一步--申请临床许可

1.

1-16号资料整理、填报申请表、医院盖章

2.报本省级食品药品监督管理局受理中心

3.审评中心审查或组织专家审评会

4.根据发补通知修改完善上报资料

5.审评中心将审评结果送注册部门

6.药品检验所技术复核检验

7.注册部门拟批文呈有关领导签字

8.下发临床试验许可批文

第34页，共129页，2023年，2月20日，星期四注册制剂第二步--临床研究1.临床准GCP体系建立

2.参与制剂临床实验人员培训3.临床研究用样品加工及检测4.完善临床试验计划与患者知情同意书5.伦理委员会审查通过6.进行临床试验60例，有效性安全性总结7.三批近期中试规模以上加工样品及检测8.包装、标签、说明书等第35页，共129页，2023年，2月20日，星期四

1.确定制剂加工单位，若委托则签委托合同

2.准备配制申请表及资料17等相关资料

3.后省级药监局核发制剂配制许可批准文号

4.地方发改委物价申报或备案5.制剂加工

6.用于临床注册制剂第三步--申请配制许可

第36页，共129页，2023年，2月20日，星期四资料号

资料名称1制剂名称及命名依据2立题目的以及该品种的市场供应情况3证明性文件4标签及说明书设计样稿5处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况6配制工艺的研究资料及文献资料7质量研究的试验资料及文献资料8制剂的质量标准草案及起草说明；9制剂的稳定性试验资料10样品的自检报告书11辅料的来源及质量标准12直接接触制剂的包装材料和容器选择依据及质量标准13主要药效学试验资料及文献资料14急性毒性试验资料及文献资料15长期毒性试验资料及文献资料16临床研究方案17临床研究总结申报医院中药制剂提交的资料

第37页，共129页，2023年，2月20日，星期四

医疗机构中药制剂的名称应按照《中国药品通用名称命名原则》命名，包括通用名称、汉语拼音名。

制剂规范名称一般由“属格”＋“主格”构成，属格可以处方中的药味数、药材名称、药性、功能等表述，主格为剂型名。如已上市中药单味制剂的“三七片”，复方制剂的“柏子养心丸”；也可将主要药味名缩写命名，如“香连丸”、“参芪消渴胶囊”；也有以处方药味数或药味剂量比例命名，如“二冬膏”、“六一散”等。

制剂命名应避免“同方异名”和“同名异方”。

资料1：制剂名称及命名依据第38页，共129页，2023年，2月20日，星期四

资料2:立题目的以及该品种的市场供应情况

1.首先应阐述该制剂所治病症的流行病学情况，西医药治疗该病症的优劣，中医药治疗该病症的理论与优势等。

2.详述制剂组方的来源及原方剂在临床的应用情况、取得的成果及应用前景。

3.与国家已批准类同的中成药进行比较，如处方组成差异、中医药理法方药的特色、功能主治特点与临床用药优势。体现比现有治疗药物具有的优势：如降低毒副反应，或填补某一适应证型的缺少。

4.简述该制剂应用的临床意义与社会效益。

第39页，共129页，2023年，2月20日，星期四资料3：注册申请时要提供的证明性文件

1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。

2.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

3.提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件。

4.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件。

资质

专利

原料辅料第40页，共129页，2023年，2月20日，星期四

5.《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。

6.未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，还应当提供以下资料：委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

此项各地要求不尽相同，如北京市增加了“其它委托进行试验的还应提供与受托单位签定的合同以及受托单位必要的资质证明”要求。批件合同第41页，共129页，2023年，2月20日，星期四资料4：标签及说明书设计样稿

●医疗机构制剂标签是指制剂包装上印有或者贴有的内容，包括内标签和外标签。直接印在或者贴在接触制剂内包装上的为内标签，印在或者贴在内包装以外其它包装的标签为外标签。

●内包装尺寸过小无法标明全部内容的，内标签至少应当标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内容。

●

供临床使用的最小包装必须附有说明书或者该包装标签上必须包括说明书的全部内容。

第42页，共129页，2023年，2月20日，星期四要求项目制剂名称成份性状功能主治规格用法用量不良反应禁忌注意事项贮藏生产日期产品批号有效期批准文号配制单位受托配制单位内标签＋±±±＋±±±±±±＋＋±±±外标签＋＋＋±＋±±±±＋＋＋＋＋＋＋说明书＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

内标签、外标签和说明书的内容要求比较第43页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●所有医疗机构制剂说明书、标签均需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”的字样。

●

制剂处方中含有或可能在体内转化为国家兴奋剂目录所列禁用物质的，如麻黄碱、士的宁、吗啡等的，说明书或者标签必须注明“运动员慎用”警示语。

●禁忌项应列出本制剂不能应用的各种情况，例如禁止应用的人群、疾病等情况，例如“孕妇禁用”、“脾胃虚寒者禁用”等。

●不良反应项应列出该制剂临床合理用药情况下出现的反应及严重程度、发生的频率或症状等，例如“偶见用药部位出现红疹、水疱”等。

第44页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●应列出临床医生、患者须要关注的问题，包括需要慎用的情况（如中医证候、病机或体质等因素需要慎用者以及饮食、妊娠、配伍等方面的注意事项）；影响药物疗效的因素（如食物、烟、酒等）；用药过程中需观察的情况（如过敏反应，定期检查血象、肝功能、肾功能等）及用药对于临床检验的影响等。例如“对于实证或阳虚重湿体质者慎用”、“哺乳期妇女慎用”、“服药期间禁辛辣”、“应咨询医师并注意监测血糖值的变化”等。

●制剂中若含有马兜铃酸等成分，应按国家规定在说明书与标签中特别注明要求注明的内容。第45页，共129页，2023年，2月20日，星期四

1.应用中医理论对处方主治病症的病因病机进行分析阐述，并针对其病因、病机提出应相应的治则，法随证出，确定功能主治。如强直性脊柱炎湿热瘀阻证，其功能则为“清热利湿、化瘀通络”。

2.论述要把握

方随法立、依方选药原则。全方依药物主次按君臣佐使原则排列明确，一般是

一君二臣或两君四臣，其余为佐使。在中医理论阐述时注意结合古籍文献、临床经验现代医学理论等。

资料5：处方组成、来源、理论依据以及背景

第46页，共129页，2023年，2月20日，星期四资料6：配制工艺的研究资料及文献资料经济可持续性生产成本环保

工艺设计第47页，共129页，2023年，2月20日，星期四常用的提取方法

提取工艺的评价方法：

●以药材有效成分或主要化学成分为指标

●生物学指标

评价指标要反映出提取物安全、有效、质量可控第48页，共129页，2023年，2月20日，星期四药材粉碎粒度溶剂种类溶剂加入量溶剂浓度提取前浸泡时间提取时间提取次数

影响提取的因素

影响因素

采用单因素法或多因素、多水平（正交试验）法进行优选。在工艺的优化过程中要引入科学合理的设计方法以及数据的统计分析方法

第49页，共129页，2023年，2月20日，星期四精制工艺

精制工艺亦称除杂或纯化，是中药制剂制备工艺中重要步骤，目的是为了尽可能多地富集得到有效成分,除去无效成分。同时缩小了制剂的体积,提高制剂稳定性，改善制剂的外观和口感等。

除去固体杂质的方式很多，常用的有静置沉降、离心沉降、滤纸过滤、微孔滤膜过滤、超滤等，均可有效地去除固体杂质

可溶性杂质多用乙醇沉淀法加以去除

除固体

杂质除可溶性杂质

大孔树脂吸附法、絮凝沉淀法可有效地去除杂质，但成本较高，在医疗机构中药制剂制备中较少应用

除杂

第50页，共129页，2023年，2月20日，星期四浓缩

浓缩是为了提高液体制剂浓度或为固体制剂干燥做准备,提取精制后的药液一般采取加热的方法，使药液中部分溶剂气化除去，提高药液浓度。减压浓缩使容器中形成一定的真空度而强化蒸发，因药液沸点降低，减少有效物质分解，此法为中药制剂浓缩的常用方法。常压浓缩浓缩减压浓缩薄膜浓缩能源消耗大，有效成分易损失，在中药制剂生产中已几乎不用。薄膜浓缩是利用液体形成薄膜而蒸发，较好地避免有效物质因过热的损失，目前也是中药制备工艺中的常规手段。第51页，共129页，2023年，2月20日，星期四

依据提取物的理化性质、制剂的要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应的干燥工艺路线，进一步去除多余的溶剂，将浓缩浸膏干燥，达到要求的含水量，以便于制剂成型。

干

燥

●常用干燥的方法有减压干燥、热风干燥、沸腾干燥、红外干燥、喷雾干燥、微波干燥等热能干燥。

●冷冻干燥是将物料冰冻至冰点以下，在适宜的真空环境下令水分固化升华而除去，设备昂贵，在中药制剂中鲜有应用。

●对含有挥发性、热不稳定性有效成分，干燥时应考察其保留情况，以保障浓缩物或干燥物的质量。

第52页，共129页，2023年，2月20日，星期四剂型选择“五方便”用药对象选择因素临床需要组方剂量目标

保证剂型选择的依据充分，处方设计合理，工艺稳定，生产过程能得到有效控制，适合工业化生产生产

运输

贮藏

携带

使用药物性质给药途径第53页，共129页，2023年，2月20日，星期四

中试研究的目的是对实验室制备工艺合理性的验证和完善，是保证制备工艺可行、稳定、可重复的必要环节。

中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。

中试投料量与批次

●中试研究的投料量至少应在工艺处方量的10倍量以上。

●中试样品研制至少应进行三批次以上。

●

依该制剂所制定的质量标准对三批中试样品进行检测，以评价研究确定的配制工艺是否稳定、均一。中试第54页，共129页，2023年，2月20日，星期四

工艺研究资料应详尽说明原料药材的鉴定与检验、配制工艺路线设计、剂型选择、工艺各步骤技术参数的选择确定。中试研究及制剂质量考察的全部研究过程、研究结果、选定的技术参数和确定的配制工艺。每个工艺步骤的研究均应提供试验方法、试验结果、试验小结、确定的工艺步骤及其技术参数。配制工艺的研究资料应提供全部试验数据。

●

药味名称按现行版法定标准规范书写；药味按君、臣、佐、使排列；制成量1000个制剂单位（片、粒、贴、g、ml……）。

●制法要参照现行版《药典》规范书写，写明制备工艺步骤、工艺参数、添加辅料的种类和数量及制成量。

●资料中要附有配制工艺流程图，要表现出每步工艺操作过程，主要技术参数(溶媒量、温度、压力、相对密度、时间等)。

工艺研究资料

第55页，共129页，2023年，2月20日，星期四

1、质量研究部分应提供全部研究试验内容，但重点是进行过研究，而结果不理想未收入质量标准正文中的鉴别、检查、含量测定等试验内容。同质量标准正文起草说明一样，应将这些未列入项目的实验条件、方法和结果等详细归纳本研究资料中，以说明进行过的相关研究工作。

资料7与“资料8-质量标准及起草说明资料”不同在哪里？

资料7：质量研究的试验资料及文献资料第56页，共129页，2023年，2月20日，星期四

2、质量标准正文是经研究确定、拟申报提请药品监督管理部门复核的质量标准草案，应参照现行版《中国药典》格式书写，包括制剂的中文名、汉语拼音名、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物（或提取物）测定、含量测定、功能主治、用法用量、注意事项、规格、贮藏等。

3、质量标准起草说明部分是对质量标准正文的阐述，该项资料应详述质量标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和实验结果、图谱照片等。第57页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●中药制剂质量研究要在处方组成确定、用量固定，原辅料具有法定标准且来源准确，原辅料质量稳定，制备工艺稳定的基础上开展工作。

●

医疗机构中药制剂质量标准研究应结合处方组成、制备工艺、临床使用、活性成分等综合考虑，按照现行版《中国药典》附录制剂通则项下的规定和该制剂的特性确定检测项目，根据试验结果建立检验方法，制定检测标准。

●

研究制订的质量标准应能够反映制剂的内在质量，建立的检验方法应专属性强、重现性好。

资料8：制剂的质量标准草案及起草说明第58页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●显微鉴别：以原药材粉末入药的制剂，取样置高倍显微镜下，检视其易察见的特征或组织，并拍摄照片附于资料。

●

薄层鉴别（TLC）：又称薄层色谱鉴别，系将供试品溶液点样于薄层板上，经展开、检视后所得的色谱图，与适宜的对照物按同法所得的色谱图作对比，该法多用于药品鉴别或杂质检查。鉴

别

凡经过提取制备的制剂,其鉴别应采用薄层色谱法。以原药材粉末入药的制剂，在完成显微鉴别研究后，对君臣药、贵重药、毒性药酌加薄层鉴别研究。第59页，共129页，2023年，2月20日，星期四重金属

一些多年生根类药材、栖于土壤的虫类药材、熬制的胶类药材、矿物质药材等易含重金属、砷盐,《中国药典》2010版一部对西洋参、甘草、黄芪、丹参、金银花、石膏、煅石膏、白芍、白矾、玄明粉、地龙、芒硝、西瓜霜、冰片、龟甲胶、阿胶、鹿角胶等规定了重金属、砷盐检查。故中药制剂组方中含有这些药材要进行重金属，砷盐检测研究。有的地方食品药品监督管理部门要求中药制剂全部进行重金属、砷盐检测的研究。

检测研究结果重金属含量大于百万分之十(10ppm)，砷盐含量大于百万分之二(2ppm)时，应将相应的检查方法及限度列入制剂质量标准正文。第60页，共129页，2023年，2月20日，星期四

稳定性试验是评价中药制剂质量的重要指标之一，是确定制剂有效期的主要依据。稳定性研究包括影响因素试验、加速试验和长期试验。

稳定性研究的考察项目一般选择质量标准中的性状、鉴别、检查、微生物限度、浸出物（或提取物）、含量测定等能够反映制剂质量的项目。资料9：制剂的稳定性试验资料第61页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●

稳定性影响因素试验是在剧烈（强光、高温、高湿）条件下，研究确定制剂稳定性的影响因素和药物的变化情况。影响因素试验一般可采用1批小试规模配制样品。

●稳定性加速试验是在温度提高（一般为40℃±2℃）、湿度加大（一般为RH75%±5%）的条件下进行的试验，其目的是在较短的时间内（0、1、2、3个月），考察了解制剂在该条件下的变化，为制剂的设计、质量评价、选择包装、确立运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性。加速试验应采用不少于3批中试规模样品。第62页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●长期稳定性试验应采用不少于3批中试规模样品，选择与制剂实际贮存条件接近的试验条件，一般在温度25℃±2℃、RH60%±10%，或在常温条件下进行，分别于0、1、2、3、6、12、18、24个月取样检测。微生物限度检测可适当减少考察时间点，但至少应涵盖0月、中间点及终点（即拟订有效期的时间点）。

长期稳定性试验结果为制订制剂有效期提供科学依据

第63页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●样品自检是指由医疗机构对制剂进行检验并出具的检验报告书。

●未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂者，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。

●检验的样品批号应与药品监督管理部门研制现场核查抽取、药品检验所复核检验样品的批号一致。资料10：样品自检报告

第64页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●辅料系指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性而加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。

●辅料依据其在制剂中的作用和用途分为溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂等。资料11：辅料来源及质量标准

第65页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●

辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，与药品的质量、安全性和有效性相关。因此，辅料种类及其用量应依据药物特性与剂型要求进行筛选，不可盲目滥用辅料。

●

制剂配制所用辅料一般应符合药用辅料标准的要求，应列出制剂配制用辅料品种名称、辅料作用归类、执行标准、生产厂家及其有关资质复印件。第66页，共129页，2023年，2月20日，星期四

直接接触药品的包装材料或容器（简称“药包材”），系指制剂配制所使用的直接接触药品的包装材料或容器。

国家食品药品监督管理局在《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》中公布了实施注册管理的药包材产品目录，包括输液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）、药用硬片（膜）、药用铝箔、药用软膏管（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）、药用干燥剂等11种类。资料12：直接接触药品的包装材料或容器第67页，共129页，2023年，2月20日，星期四

选择“药包材”的依据

●根据制剂的特性和制剂稳定性试验结果确定所选包材是否适宜；选用的包材应是国家批准的直接接触制剂的包装容器或材料。

●在制剂申报资料中说明选择确定所用“直接接触制剂的包装材料和容器”的品种名称、选择依据、注册标准复印件、生产厂家及其有关资质复印件。

●稳定性考察样品采用的药包材与配制工艺研究选择的药包材应一致第68页，共129页，2023年，2月20日，星期四资料13：主要药效学试验资料及文献资料

药效学研究是医疗机构中药制剂研究的重要内容之一，以现代医学科学理论和/或中医药理论为指导，根据临床用药、处方组成及剂型等特点开展实验研究，为制剂的临床有效性提供实验依据。

药效学研究选择适宜的实验动物，通过不同的手段，造成与临床疾病相同或相似的模型，给予试验药物，给药结束后观察动物的相关指标，以确定药物的治疗作用，得出受试药物有无疗效结论。第69页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●

药效学试验设计应围绕着受试物的临床适应症，选择最具代表性的动物模型，其检测指标应尽量定量、公认、敏感、特异。药效学试验最好采用整体动物进行。

●药效学试验设计关键在于动物试验模型的选择，应采用成熟的与观察药物拟治疗疾病相同的“中医证候”模型或疾病模型；如缺乏成熟模型，则可通过观察药物拟治疗疾病相近的“功能”（药理作用）来评价药效。药效学试验设计

第70页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●当西医疾病与中医证候评价一致时，如症状的改善，可结合临床应用情况，进行中医证候评价，例如类风湿关节炎红肿、疼痛等症状的缓解。当西医疾病与中医证候评价不一致时，如降血脂、降血压等生理指标的改善，则可不考虑中医证候评价，按照西医疾病验证，例高脂血症、高血压病等。

●如果受试物的适用症没有特异及稳定的动物模型，则应适当增加非特异性辅助试验，以弥补缺少特异性主试验的不足。第71页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●常用的实验动物有小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、猫、犬等。

●实验动物必须健康合格，且种属、微生物状况、遗传背景、年龄、体重和性别均符合试验要求。实验动物一般要求品系一致、年龄（一般是成年动物）、体重相当。除试验特殊要求外，动物性别一般是雌雄各半。

●生产实验动物的单位应具有相应“实验动物生产合格证”，外购的动物需要生产单位提供“实验动物质量合格证明”。

●使用实验动物的单位，应为经过当地实验动物管理委员会审核认证，并取得“实验动物使用许可证”的动物实验室。实验动物要求第72页，共129页，2023年，2月20日，星期四

药效学试验对受试药物的要求●受试药物应与临床人体试验药物符合同一质量标准，应标明名称、批号、来源、规格、性状、含量、保存条件和配制方法、浓度等，并附有检验（或自检）报告。

●动物试验所用辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。●动物试验给药途径要与临床一致，为了保障足够的给药量，动物受试药物可以去除辅料。第73页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●造模的药效学试验，通常设置受试药物高、中、低3个剂量组，阳性药物对照组，模型对照组，阴性对照组，必要时设空白对照组。

●

用正常动物进行药效学试验，可设置受试药物高、中、低3个剂量组，阳性药物对照组，阴性对照组。

空白对照为不给予任何受试物,阴性对照为给予同体积的水或受试物的溶剂或赋形剂。药效学试验中组别设置第74页，共129页，2023年，2月20日，星期四

安全性试验又称毒理学研究，是通过动物试验观测药物的毒性反应结果，预测人体可能出现的不良反应，寻找安全剂量范围，发现毒性反应的靶器官、毒性反应的发展过程以及可逆性等。资料14-15：安全性研究

急性毒性试验(单次给药毒性试验）

长期毒性试验(重复给药毒性试验）

特殊安全性试验等

医疗机构中药制剂安全性试验的具体试验方法、实验动物、受试药物、试验分组、给药途径、给药剂量、给药频率、观察指标、统计分析等，应参照国家食品药品监督管理局发布的相关技术指导原则进行。

安全性试验

第75页，共129页，2023年，2月20日，星期四

急性毒性试验是指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试药物，在一定时间内出现的毒性反应。为多次重复给药的毒性试验设计剂量、分析毒性作用的主要靶器官、分析人体过量时可能出现的毒性反应、临床的剂量选择和观察指标的设计等提供参考信息。

常用的试验方法有最大给药量、最大耐受量和半数致死量等。急性毒性试验

1.最大给药量：在合理的给药浓度及合理的给药容量的条件下，以允许最大剂量给予实验动物，观察动物出现的反应。

2.最大耐受量：指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。

3.半数致死量：指药物能引起一群实验动物50％死亡所需的剂量或浓度。第76页，共129页，2023年，2月20日，星期四●急性毒性试验时，为了尽可能观察到动物的急性毒性反应，可采用不同给药途径进行急性毒性试验，其中一种应与拟临床给药途径一致，如不采用临床给药途径给药，必须充分说明理由。急性毒性实验时，经口给药，大鼠给药容积一般每次不超过20ml/kg，小鼠一般每次不超过40ml/kg；其它动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。

●对濒死及死亡动物应及时进行大体解剖，其它动物在观察期结束后进行大体解剖，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。第77页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，简称“长毒”，是观察动物重复接受受试药物后，对机体产生的毒性反应及其严重程度，主要的毒性靶器官及其损害的可逆性，提示无毒性反应剂量及临床上主要的监测指标，以及为制定人用剂量提供参考。

●医疗机构制剂长期毒性试验口服途径给药的实验动物通常为大鼠，非口服途径给药的实验动物可为豚鼠或家兔。实验要选择正常、健康的受试动物，雌性动物应无孕。应根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6～9周龄。长期毒性试验第78页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●长期毒性试验一般设3个剂量组和溶剂或赋形剂对照组。低剂量组原则上应高于同种动物药效有效剂量，在此剂量下，动物不出现毒性反应；高剂量组原则上应使动物产生明显的或严重的毒性反应，甚至引起少数动物死亡；为观察毒性反应的剂量关系，在高、低剂量组之间应再设1个中剂量组。每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠、豚鼠可为雌、雄各10～30只。

●通常应依据拟定的临床疗程、适应病症以及用药人群，设计确定受试药物长期毒性试验周期。临床单次用药，试验给药周期一般为2周；临床用药不超2周，试验给药周期需1个月；临床用药超过2周，试验周期应为临床疗程的3～4倍。某些受试药物疗程虽短、但需长期反复用药，其试验给药周期应考虑适当延长。

第79页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●长期毒性试验要采用合适的统计方法进行分析，对于统计学P值的意义，要结合临床实际考虑，将统计学差异和生物学差异结合，尽可能客观地分析结果，得出客观、可靠的结论。

●对有异常变化的指标应如实反映，进行详细分析。有统计学变化的指标不能简单描述为“均在正常范围内”，因为均数在正常范围内并不代表所有数据都在正常范围内，是否有正常以外的数据应予以说明并加以分析，并关注有无剂量关系。非啮类动物试验结果必须与给药前数据、对照组数据和实验室历史背景数据进行多重比较。

●对于试验观测指标中出现的异常，需重点提示临床试验中的防治措施和着重观测指标，为临床毒副反应的监护及血液、生化指标监测提供依据。长期毒性试验观测指标中出现异常第80页，共129页，2023年，2月20日，星期四

特殊安全性试验可以有两种理解，狭义上理解仅为生殖毒性试验、致突变试验和致癌试验。广义上则包括除了急性毒性试验、长期毒性试验外的所有毒性试验项目，如药物依赖性试验、刺激性试验、过敏性试验等都在其内。特殊安全性试验第81页，共129页，2023年，2月20日，星期四

(一)医疗机构制剂临床试验规范要求

《医疗机构制剂注册管理办法》中第二十一条规定:“医疗机构制剂的临床研究，应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施”。

《药物临床试验管理规范》(GoodClinicalPracticeGCP)

五、制剂的临床研究第82页，共129页，2023年，2月20日，星期四

1、GCP主要内容

●

临床试验前的准备与必要条件●受试者的权益保障●试验方案●研究者的职责●申办者的职责●监查、稽查员的职责●记录与报告●统计分析与数据处理●试验用药品的管理●质量保证●多中心试验

第83页，共129页，2023年，2月20日，星期四

2、医院制剂GCP与新药GCP要求的区别

●医院制剂的研究者与申办者职责为一；

●监查、稽查的职责由医院自己承担；

●伦理委员会工作可委托药监部门认可的其他医疗机构制剂伦理委员会代审；

●临床试验病例数底线要求不少以60例；

●试验用药非双盲；

●试验在本医院进行，非多中心。第84页，共129页，2023年，2月20日，星期四

3、医院制剂临床试验规范工作1.确定临床试验管理体系2.伦理委员会审核3.明确试验参与人员4.制定相关管理制度与标准操作规程（SOP）5.讨论落实研究计划与CRF表6.对有关人员进行培训7.入组病例签署知情同意书8.进行规范的临床试验观察9.对观察病例进行统计分析，撰写临床试验总结10.向药品监督管理部门提交临床研究结果

第85页，共129页，2023年，2月20日，星期四4、临床试验组织管理系统院长主管院长伦理委员会临床试验管理办公室临床科室主任药品管理主管负责医师理化检验第86页，共129页，2023年，2月20日，星期四

5、临床试验操作流程

获得省级药监局注册处临床验证许可批准

临床验证计划等有关资料呈伦理委员会审批对医院承担临床验证相关人员进行培训

进行病例观察对验证结果进行数理统计与分析、撰写总结整理申请制剂配制许可有关资料向省级药监局注册处申请配制许可第87页，共129页，2023年，2月20日，星期四

6、制剂临床试验程序

自愿参加者符合入选标准症状体征检查.预后评估不入选疗效判定完成研究治疗方案研究进程顺利终止研究有排除标准之一签署知情同意出现研究终止事件第88页，共129页，2023年，2月20日，星期四

(二)制剂临床试验的方案设计与实施1.疾病诊断标准2.病例纳入标准3.病例排除与剔除标准4.试验及给药方法5.安全性评价标准6.疗效评定标准7.病例统计分析8.CRF表设计与填写第89页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●国际统一标准：WHO或国际最高一级学会在近期制定通过的标准，为国际同行所公认并采用；

●国内统一标准：国内最高一级学会在近期制定通过的标准，为国内同行所公认并采用；

●国家相关部门制定的标准：如《中药新药临床研究指导原则》、《中医病症诊断疗效标准》、《中医临床诊疗术语》等；

●高等医学院校统编专业教材记载的诊断标准；

●著名专家撰写的医学专著记载的诊断标准。

1、选好疾病诊断标准严谨科学规范合理公认第90页，共129页，2023年，2月20日，星期四分级分期分型

临床或病理能够分级（度）、分期、分型的，应予明确标准。股骨头坏死分期标准（菲卡分期）Ⅰ期：关节间隙正常，股骨头外型正常，骨小梁结构正常或轻度骨质疏松，X线诊断不能Ⅱ期：关节间隙正常，股骨头外型正常，骨小梁结构骨质疏松混有硬化，X线可诊断Ⅲ期：关节间隙正常，股骨头外型扁、软骨下梗塞、塌陷，骨小梁死骨形成，X线诊断明确Ⅳ期：关节间隙狭窄，股骨头外型塌陷，骨小梁顶端破裂，X线诊断与骨关节炎不易区别例第91页，共129页，2023年，2月20日，星期四2、明确病例纳入标准

●符合西医诊断标准和中医证候辨证者；

●年龄范围一般为18-65岁，儿童、老年病等特定人群则根据具体情况而定；

●性别随机，特殊疾病另定；

●根据验证需要考虑确定纳入病例的病型、病程、病期、病情程度等；

●其他影响因素，如季节等。第92页，共129页，2023年，2月20日，星期四●不符合西医诊断标准和中医辨证者；

●症状、体征易混淆的疾病；

●合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。妊娠或或近期准备妊娠妇女,哺乳期妇女。过敏体质或对多种药物过敏者

●近期内曾采用过同类药物治疗或拮抗药物，可致使观察药物疗效判断困难者。3、明确病例排除标准第93页，共129页，2023年，2月20日，星期四4、明确剔除病例标准

●入组后发现受试者不符合纳入标准的病例；

●使用了方案规定的禁用药品，由于违背临床试验方案；

●纳入后未曾用药的病例。第94页，共129页，2023年，2月20日，星期四●试验过程中自行退出者；●因各种原因疗程未结束退出试验、失访病例；●资料不全，影响有效性和安全性判断者；●试验中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验者；●试验中，受试者依从性差，使用药物达不到规定的80%或超过规定的120%。5、明确脱落病例标准

第95页，共129页，2023年，2月20日，星期四(1)随机原则

临床试验必须遵守随机化原则，非随机的样本不能很好地代表总体，统计将是无意义的。随机方法有计算机上使用统计软件产生随机数字表，抽签法、抛币法、查表法等，其中抽签法简单易于掌握。

以随机表将试验用药品进行编号，在病人入组后顺序发药。

6、试验方法要严谨规范第96页，共129页，2023年，2月20日，星期四

(2)对照原则

●医院中药制剂临床验证目前要求受试病例为60例，根据需要决定是否设对照组。对照方法有平行对照、自身对照等，要符合伦理原则。

●设对照组时，病例依据随机原则分配，使两组除用药不同外，年龄、性别、病程长短、病情轻重等因素保持均衡。

●阳性药对照选择已上市、公认有效，与受试制剂品种的证候、功能主治一致，给药途径相同。安慰剂在医疗机构制剂临床研究很少应用。第97页，共129页，2023年，2月20日，星期四(3)给药方法要规范详尽

治疗组：补肾壮骨胶囊（本院制剂室加工）

口服一次4粒一日2次疗程4周

依次写清组别、验证制剂名称，生产单位，用法用量、疗程。

例第98页，共129页，2023年，2月20日，星期四

为考察制剂的安全性，治疗组治疗前后一般要进行：

●

一般体检项目

●血、尿、便常规化验

●心电图

●肝功能ALT

●肾功能BUN.Cr

●其它相关检查

(4)安全性指标要重视

临床验证中，要高度重视安全性考察，发生严重不良反应时，应立即停药，并报告当地药监局注册处及伦理委员会第99页，共129页，2023年，2月20日，星期四（5）疗效性指标要说明问题

为考察验证制剂的疗效性，要确定病症相关症状、体征、理化检测指标。评价标准要具有业内公认性。

观察窗设计要合理，根据具体情况确定除疗前疗后外，疗程中要观察几次。某些疾病须随访。第100页，共129页，2023年，2月20日，星期四（6）理化检测要规范客观

1.凭临床试验医师化验/检查单进行检测。

2.有关化验人员接受过医院GCP培训。

3.有关化验检测设备须经过计量部门年检。

4.理化检测报告单一般要保存至试验正式结束后三年。

5.理化检测原始报告单归存在CRF表后，若因大病历归存或患者留存，可留存复印件。第101页，共129页，2023年，2月20日，星期四

受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度。

影响依从性的因素

受试者环境因素研究者治疗因素（7）病例依从性要重视第102页，共129页，2023年，2月20日，星期四

1.诊断正确，所给治疗有效；2.对受试者仔细筛选，详尽告知试验有关内容；3.依从性教育；4.建立随访制度；5.加强督导管理；6.设立补偿机制。

提高依从性的措施

第103页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●中医证候疗效评定一般按“正常、轻度、中度、重度”四级半定量评分。主症一般为0、2、4、6分，次症为0、1、2、3分，舌脉像记录不计分。

●西医疗效判定按各项症状、体征、理化检查指标的量化变化分析。

7、疗效评定第104页，共129页，2023年，2月20日，星期四

髋关节疼痛正常：髋关节无疼痛0分轻度：坐卧无疼痛，立行有疼痛，VAS标尺法测查≤32分中度：坐卧休息偶有疼痛，行走疼痛难忍，VAS标尺法测查＞3≤74分重度：任何时候均疼痛，疼痛较甚，VAS标尺法测查＞76分晨僵正常：无晨僵0分轻度：晨僵＜30min1分中度：晨僵≥30min，＜1h2分重度：晨僵≥1h3分

例1例2第105页，共129页，2023年，2月20日，星期四疗效判定

疗效判定标准一般分为四级：临床痊愈（或临床控制）、显效、有效、无效

疗效判定一般采用尼莫地平计算：

[（疗前积分-疗后积分）/疗前积分]×100%

第106页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●临床痊愈症状、体征消失，理化指标（或影象学）检查正常，积分值减少≥95%；

●显效症状、体征、理化指标（或影象学）检查明显好转，积分值减少≥70%，＜95%；

●有效症状、体征、理化指标（或影象学）检查有所好转，积分值减少≥30%，＜70%；

●无效症状、体征消失，理化指标（或影象学）未见好转或加重，积分值减少＜30%。第107页，共129页，2023年，2月20日，星期四8、CRF表设计与填写

病例报告表（CaseReportForm）简称CRF表，是临床试验中临床资料的记录方式。它是按试验方案内容设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。

CRF表是研究方案的全面体现第108页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●首页

●西医临床症状、体征、理化检查的观察记录表

（1）制剂临床试验CRF表的设计

●中医证候评分观察记录表

●安全性观察记录表

●实验室检查粘贴页

第109页，共129页，2023年，2月20日，星期四

●必须能反映研究者的临床试验工作，不要丢失研究方案中有用的信息。

●

对于不良事件、脱落或剔除病例，当设定的项目不足以表达研究者意见时，研究者应在CRF上书写清楚供分析参考。

●病例报告表的每一页应有研究者签字，最后一页要有研究负责人的审核签字。

●直接填写CRF表，CRF表应是原始记录。CRF表抄录大病历，医院大病历是原始记录。

●CRF表填写后，要有人审核是否符合入选标准、数据是否准确等。（2）CRF表的填写即时真实完整第110页，共129页，2023年，2月20日，星期四1、一般情况分析

对性别、年龄、病程、发病诱因、病情分级分期、疗前症状体征及理化指标等项目进行统计或比较，两组间各因素要均衡，不能有显著性差异。组别例数Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期治疗组601（1.7）3（5.0）46（76.7）10（16.7）对照组600（0.0）11（18.3）38（63.3）11（18.3）经统计学处理（X2检验）X2＝7.057，P>0.05，无显著性差异，组间有可比性。例表X两组病情分期比较（三）制剂的临床试验总结

第111页，共129页，2023年，2月20日，星期四

表X中医证候疗效的比较组别例数显效改善部分改善无改善改善率%治疗组607（11.7）38（63.3）15（25.0）85.0对照组602（3.3）30（50.0)）28（46.7）76.7

治疗组和对照组间疗效比较（秩和检验），经分析Z=2.731，P＜0.05。上表说明，治疗组和对照组中医疗效比较，治疗组优于对照组，经统计学处理有显著性差异。

2、疗效验证结果例第112页，共129页，2023年，2月20日，星期四3、安全性考察

表X治疗组治疗前后不良反应分析项目疗前/疗后统计（n）正常/正常正常/异常异常/正常异常/异常血常规RBC59001Hb58011WBC58011尿常规59001便常规59010心电图57003肝功能ALT58002肾功能BUN60000Cr59100例第113页，共129页，2023年，2月20日，星期四4、临床总结注意事项

●在验证工作全面展开前对验证计划应进一步完善，尽量保证其严谨性与可操作性。

●原始病历、原始报告单、影象检查资料等要完整、内容真实。不得涂改病历。

●不良反应观察要重视，对理化指标异常病例应予分析。第114页，共129页，2023年，2月20日，星期四

不良事件与不良反应

药物不良反应（ADR）是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。

药品不良事件（ADE）是指病人或临床