课程整合2012-7-艾滋病

病例一患者，男性，33岁，IT工程师。因发热、咳嗽一月余、气促10天，活动后加剧而入院。入院后查体：神情，精神软，口腔有白斑，两肺呼吸音粗，未闻及湿罗音。腹部（-）。神经系统(-)。胸部CT：两肺毛玻璃，间质性病变。血气分析：PH7.35，PO27.96Kpa,PCO24.5Kpa,SO288%。CD4细胞120/ul,CD4/CD80.2最可能诊断?还需要完善哪些病史？如何完善检查进一步明确？如何治疗？如何预防？第一页，共80页。概述

艾滋病=

获得性免疫缺陷综合征

AIDS=Acquired

Immuno-

DeficiencySyndrome

人类免疫缺陷病毒

HIV

=

HumanImmunodeficiencyVirus

引起的、主要经性接触、血液及母婴传播的致命性慢性传染病。第二页，共80页。概述传播途径：经性接触、血液及母婴传播发病机制：侵犯、破坏CD4+T细胞，导致机体免疫功能损害，最终并发严重机会感染和肿瘤临床特点：发病缓慢，多系统损害，病死率高第三页，共80页。流行病学第四页，共80页。对AIDS的最早报道第五页，共80页。中国艾滋病流行特点艾滋病疫情上升速度有所减缓性传播逐渐成为主要传播途径艾滋病疫情地区分布差异大艾滋病流行因素广泛

第六页，共80页。外在因素：全国历年报告HIV/AIDS变化趋势第七页，共80页。上海市历年报告HIV/AIDS第八页，共80页。传染源第九页，共80页。传染源病人HIV携带者

HIV主要存在于

血液精液子宫和阴道分泌物唾液眼泪乳汁第十页，共80页。HIVinBodyFluids精液11,000阴道分泌液7,000血液18,000羊水4,000唾液1每毫升中HIV病毒颗粒平均数第十一页，共80页。传播途径第十二页，共80页。性接触传播HIV的性传播与很多因素有关，如性伴数、性伴的感染阶段、STD和生殖器部的损害程度、性交方式及保护措施等。第十三页，共80页。经血途径输血及血制品采、供不洁注射器官移植医务人员工作中发生职业暴露其他意外事故第十四页，共80页。母婴传播

传播概率

15%～50%第十五页，共80页。握手拥抱同桌、同座吃饭同车同办公室同池游泳以下行为不会传播艾滋病第十六页，共80页。发病机制与病理

第十七页，共80页。第十八页，共80页。HIV免疫病理靶细胞（CD4+T细胞）的免疫损伤机制至少有3种：细胞毒效应：受细胞毒性T细胞（CTL）攻击细胞凋亡：感染的靶细胞表面表达CD95L（fas抗原），和配体结合后引起靶细胞凋亡ADCC效应：感染的靶细胞表面表达gp120蛋白，引发机体ADCC免疫反应第十九页，共80页。CD4+细胞的免疫中枢指挥功能第二十页，共80页。病理解剖组织炎症少，机会性感染病原体多。第二十一页，共80页。胃肠血液、精液皮肤骨髓脑淋巴结胸腺肺发病机理第二十二页，共80页。免疫功能与机会性感染的相关性

years200CD4counts白念菌Zona卡波济肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫弓型体CMV非典型分枝杆菌48艾滋病期HIVload210第二十三页，共80页。RapidProgressors8–12weeks8-10yearsLongTermNon-ProgressorsHIV-1ViralLoad10+years典型进展：8~10年内快速进展:2~5年内长期不进展：10年以上第二十四页，共80页。HAART时代HIV感染自然史ViralLoad=01,000copies10,000copies100,000copies1001000900800700600500400300200+ARV第二十五页，共80页。临床表现第二十六页，共80页。NaturalHistoryofUntreatedHIVInfectionFaucietal1996WeeksYears036912Constitutional

SymptomsDeathCD4CellCount(cells/mm3)HIV/RNA(c/mL)107106105104103102

12345678910111200110010009008007006005004003002001000

Infection+AcuteHIVsyndromeWidedisseminationofvirusSeedingoflymphoidorgansClinicallatencyOpportunistic

DiseasesAIDS第二十七页，共80页。感染HIV以后...4.艾滋病前期，艾滋病期(PGL)1.急性感染2.窗口期从艾滋病病毒感染到血清艾滋病病毒抗体转阳，这一段时间称为窗口期

3.无症状期8-10年5.死亡第二十八页，共80页。

美国CDC青年及成人HIV/AIDS临床分类标准

临床分类

CD4细胞数范围A

BC

无症状或持续性

全身性淋巴结肿有症状AIDS指征的疾

大，或急性HIV感染（但不同于A或C）病（1987）

1级：500/mm3（29%）A1 B1C1

2级：200~499/mm3（14~28%）A2B2C2

3级：200/mm3

（14%）

A3

B3

C3

注：所有属于A3、B3和C1~3的病人均报告为艾滋病病人

第二十九页，共80页。

艾滋病定义（成人）指征性疾病（25种）

1.食道、气管、支气管或肺念珠菌病14.免疫母细胞瘤

2.浸润性宫颈癌15.原发中枢系统淋巴瘤

3.弥散性或肺外球孢子菌病16.弥散性鸟分枝杆菌病

4.肺外隐球菌病17.肺内、肺外分枝杆菌结核病

5.慢性肠道隐孢子虫病（伴有腹泻1月）18.诺卡放线菌病

6.肝脾淋巴结外的巨细胞病毒感染、眼感染19.卡氏肺囊充肺炎

7.单疱病毒所致慢性黏膜或皮肤溃疡20.复发性细菌性肺炎（12月内发

（1月）或支气管炎局限肺炎食道炎作2次）

8.弥漫性肺外组织孢浆菌病21.进行性多发性脑白质病

9.HIV相关痴呆症22.反复非伤寒沙门菌败血症

10.HIV相关的消瘦体重10%，伴有23.肠外类圆线虫病

慢性腹泻30天，发热30天24.内脏弓形虫病

11.慢性肠道孢子虫病例（持续腹泻1月）25.艾滋病相关的消瘦综合征

12.60岁患卡波济肉瘤（或60岁患者）

13.伯基特淋巴瘤

第三十页，共80页。各系统常见临床表现第三十一页，共80页。

呼吸系统

感染性细菌性支气管炎/鼻窦炎细菌性肺炎结核及鸟分支杆菌（MAC）感染肺孢子虫肺炎(PCP)病毒性肺炎真菌性肺炎恶性疾病

卡氏肉瘤淋巴瘤肺癌非恶性病变

慢性淋巴性间质性肺炎

第三十二页，共80页。肺孢子菌肺炎

PCP

Pneumocystis

carinii

pneumonia临床症状

慢性干咳、发热、呼吸困难,SaO2↓X-Ray

间质性肺炎诊断

六甲四胺银/美兰对痰/气管灌洗液染色病原治疗SMZCO

第三十三页，共80页。

神经系统机会性感染∶隐球菌脑膜炎弓形虫病机会性肿瘤∶原发性淋巴瘤等HIV直接感染∶痴呆综合征等第三十四页，共80页。

消化系统口腔与食道炎口腔毛状白斑(OralHalryeukoplakia,OHL),感染性腹泻肛周、直肠疱疹病毒感染肝损害第三十五页，共80页。鹅口疮食道炎食道溃疡第三十六页，共80页。口腔毛状白斑第三十七页，共80页。

皮肤黏膜病变卡波济肉瘤(Kaposi’ssarcoma)第三十八页，共80页。皮肤粘膜病变病毒感染带状疱疹第三十九页，共80页。眼部病变视网膜炎(CMV感染)眼底棉絮状白斑(CMV感染)弓形虫脉络膜炎卡氏肉瘤卡氏肉瘤CMV感染第四十页，共80页。诊断第四十一页，共80页。诊断原则流行病学史临床表现实验室检查第四十二页，共80页。病原学诊断筛选试验

抗HIV-1和抗HIV-2的检测

常用的是ELISA，快速检测结果需ELISA进行验证

确认试验蛋白印迹法(Westernblot)第四十三页，共80页。

病原学诊断其他病原学检测

p24抗原检测HIV的分离培养

PCR法检测HIVRNA第四十四页，共80页。诊断标准急性期无症状期艾滋病期第四十五页，共80页。艾滋病的治疗

抗HIV药物的应用免疫治疗治疗各种机会感染和肿瘤预防性治疗第四十六页，共80页。抗病毒治疗的目标减少HIV相关的发病率和死亡率改善生活质量重建或者维持免疫功能抑制病毒载量小于50copies/ml预防母婴传播减少免疫重建综合症较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率获得正常的期望寿命减少HIV的传播第四十七页，共80页。HIV复制周期与药物作用位点衣壳蛋白与病毒lRNACD4受体ViralRNA新病毒体蛋白酶粘附脱壳逆转录整合转录翻译逆转录酶未整合的双链DNA整合的病毒DNA病毒mRNA整合酶gag-pol多聚蛋白123456组装与释放蛋白酶抑制剂NRTIsNNRTIsNucleusCellularDNACCR5orCXCR4辅助受体HIVVirions粘附抑制剂Adapted:LevyJA.HIVandthePathogenesisofAIDS.2nded.Washington,DC:AmericanSocietyforMicrobiology;1998:9-11.

第四十八页，共80页。从HIV-1复制周期分析HAART药物种类

粘附融合脱壳反转录整合转录翻译装配芽生粘附抑制剂辅助受体抑制剂融合抑制剂反转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂成熟抑制剂HIV复制周期HAART药物种类第四十九页，共80页。各类HAART药物介绍粘附抑制剂作用靶点：阻止gp120与CD4结合

第五十页，共80页。各类HAART药物介绍辅助受体抑制剂作用靶点：阻止gp120与CCR5或CXCR4结合第五十一页，共80页。各类HAART药物介绍融合抑制剂作用靶点：抑制gp41介导的病毒包膜与宿主细胞膜的融合上市药物：恩夫韦地（enfuvirtide，T-20）于2003年批准上市，为全球第一个也是目前唯一一个融合抑制剂，它是HIV跨膜蛋白gp41内高度保守序列衍生而来的一种合成肽类物质，与gp41亚单位上的第一个七肽重复结构相结合，阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变第五十二页，共80页。各类HAART药物介绍反转录酶抑制剂作用机制：抑制病毒基因组RNA反转录生成cDNA上市药物NRTI：齐多夫定(AZT)去羟肌苷（ddI）、扎西他滨(ddC)、司他夫定（d4T）、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(TDF)、恩曲他滨(FTC)NNRTI：依非韦伦(EFV)、奈韦拉平(NFV)和地拉夫定(DLV)

临床评价药物NRTI：Racivir、amdoxovir、apricitabine和elvucitabineNNRTI：Etravirline(TMC-125)和Rilpivirine（TMC-278）第五十三页，共80页。各类HAART药物介绍蛋白酶抑制剂作用靶点：HIV-1Gag、Pol和Env等前体蛋白裂解为成熟蛋白上市药物：沙奎那韦(SQV)、茚地那韦(IDV)、利托那韦(RTV)、萘非那韦(NFV)、阿扎那韦(ATV)、氨普那韦(APV)、洛匹那韦(LPV)、福沙那韦(FAPV)、替拉那韦（TPV）和地瑞那韦(DRV）BoostedPI：加服小剂量RTV减慢代谢，增加血药浓度，提高抗病毒活性第五十四页，共80页。各类HAART药物介绍整合酶抑制剂作用靶点：抑制HIV-1反转录产物dsDNA插入到宿主基因组中形成前病毒上市药物：raltegravir(Isentress，MK-0518）于2007年10月12日被FDA批准，成为第一个上市的整合酶抑制剂，它通过抑制HIV-1复制周期中整合过程的链转移步骤来抑制HIV-1复制第五十五页，共80页。各类HAART药物介绍复合制剂复合剂型能够简化用药方案，有助于提高患者的依从性已上市复合制剂：双汰芝（3TC+AZT）三协维（ABC+3TC+AZT）Epzicom（ABC+3TC）Truvada（TDF+FTC）克力芝（LPV+RTV）Atripla（EFV+FTC+TDF）第五十六页，共80页。HAART推荐方案及药物选择

HAART推荐方案2种NRTI+1种NNRTI2种NRTI+1种加强PI(加服利托那韦)第五十七页，共80页。选择HAART方案时需要注意及考虑的因素3种NRTI联合抗病毒效果不理想，特殊情况下可作为一种备选方案3NRTI+1NNRTI或3类药物联合治疗（如NRTI+NNRTI+PI）较之标准方案并无益处4类或以上药物联用缺少随机对照试验支持用药方案尽量简单以提高患者依从性患者原发耐药情况患者对药物的耐受性及药物之间的相互作用基础疾病情况及有无妊娠患者长期接受治疗能承受的经济负担第五十八页，共80页。第五十九页，共80页。第六十页，共80页。我国免费治疗时机2011年临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平可以考虑治疗*WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞≤350/mm3治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞计数在350-500/mm3之间当患者符合以下任何一种情况时：1、高病毒载量（>100000拷贝/ml）;2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低>100个/mm3）3、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；5、年龄>65岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：

1、妊娠**

2、单阳家庭中的HIV阳性的一方***建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。第六十一页，共80页。未接受过抗病毒治疗患者的一线抗病毒治疗方案

TDF或AZT+3TC+EFV或NVP剂量：TDF：300mg，每天一次AZT：300mg，每天两次3TC：300mg，每天一次EFV：600mg，每晚一次NVP：初治2周为诱导期，200mg，每天一次，之后200mg，每天两次。第六十二页，共80页。艾滋病机会感染的病原学治疗机会感染治疗药物

PCPSMZCO喷他脒(pentamidine)

TBRFP+INH+PZA+EMBMACClarithromycin+EMB+RFP弓形虫病SD乙胺嘧啶，克林霉素

隐孢子虫肠炎螺旋霉素新隐球菌脑膜炎AMB+5FC,氟康唑念珠菌感染制霉菌素，氟康唑CMVganciclovir细菌感染抗生素第六十三页，共80页。病例患者肺部感染已好转，但CD4细胞仍小于100/ul,是否会再次发生肺部感染？如何预防？第六十四页，共80页。预防性治疗

机会感染的预防结核菌素阳性者INH/RFP+PZA

CD4+疾病药物<200e6/LPCPSMZCOtiw/

戊烷脒气雾剂qw

<100e6/L弓形虫SMZCO

<50e6/LMACClarithromycinCMVganciclovir/

cidofovir