耐药时代碳青霉烯类药物价值思考

主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第一页，共62页。第二页，共62页。NOESK©APE屎肠球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯杆菌艰难梭菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肠杆菌属第三页，共62页。KPCNDM1RogersBA,etal.ClinInfectDis2011;53:49.第四页，共62页。多重耐药菌最常见铜绿和克雷伯菌属最近不动杆菌属变得越来越常见第五页，共62页。抗生素耐药的后果何在?发病率/死亡率上升医疗费用上升有效抗生素减少第六页，共62页。耐药和非耐药感染：病死率的对比RobertsRRetal.ClinInfectDis2009;49:1175-84耐药菌感染死亡率更高。第七页，共62页。革兰阴性菌耐药的费用SICU中604例革兰阴性菌感染，467敏感菌和137耐药**Resistancewasdefinedasresistancetoalldrugsin≥1oftheseantibioticclasses:aminoglycosides,cephalosporins,carbapenems,andfluoroquinolones.P<0.0001P<0.0001P<0.0001131291305101520253035住ICU时间(Days)住院时间(Days)耐药G－感染敏感G－感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000医院费用EvansHLetal.CritCareMed.2007;35:89-95.耐药菌感染医疗费用更高第八页，共62页。我们是否束手就擒?第九页，共62页。抗生素管理的目标LawrenceKL,KollefMH.AmJRespirCritCareMed.2009;179:434-438.对抗不断涌现的耐药控制费用改善临床预后抗生素管理第十页，共62页。抗生素过度使用

抗生素选择欠合理

疗程过长不能降阶梯到更合适的药物向口服治疗转换延缓避免不遵循抗生素管理的原则第十一页，共62页。感染控制是有效的!第十二页，共62页。主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第十三页，共62页。不动杆菌我们有哪些对策?第十四页，共62页。鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力。这种“开启”基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度，这种情形常见于ICUsFournieretalPLoSGenetics2006:2:e7

第十五页，共62页。WORLDWIDENOW

GREECEPOLAND第十六页，共62页。对环境表面和手进行脱污染的方法去除不动杆菌有效控制流行

如果能发现问题，就可能解决问题不动杆菌生物学第十七页，共62页。第十八页，共62页。危险因素基础疾病长时间住ICU高APACHEII先期A/B使用侵袭性通道免疫抑制侵袭性通气第十九页，共62页。感染鲍曼不动杆菌主要导致肺部，泌尿道，血流或外科伤口感染.最近，报告脑膜炎，腹膜炎和罕见心内膜炎主要危险因素包括侵袭性操作，如机械通气，中心静脉或泌尿道导管，和广谱抗生素。MichalopoulosandFalagasExpertOpinion2010;11:779-88Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9第二十页，共62页。后果Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9病死率从普通病房的5%到ICU中的54%,与鲍曼不动杆菌感染相关，提示这种细菌的存在一定量的毒力因子进来研究表明，MDR不动杆菌感染粗病死率极高而且多发生在重症病人MaragakisandPerlClinInfectDis2008;46:1254-63第二十一页，共62页。ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染在教学医院的3个ICU第1阶段:预干预

第2阶段:干预第3阶段:随访干预措施手卫生接触预防监测定植和感染的患者1:100次氯酸钠环境消毒感染率:第2阶段下降66%，第3阶段下降76%第二十二页，共62页。ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例数/1000患者日JanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1阶段第2阶段第3阶段用洗涤剂/酚醛化合物替换次氯酸钠溶液开始干预多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染第二十三页，共62页。抗生素治疗－依据敏感性针对革兰阴性“主打产品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平

碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加环素粘菌素粘菌素+利福平

或碳青霉烯未作测试大剂量碳青霉烯(+利福平+/-粘菌素)吸入粘菌素米诺环素(?)第二十四页，共62页。中国美罗培南监测研究(CMSS)2003-2008WangHetal.IJAA2010;35:227-34P.aeruginosan=548:A.baumanniin=486第二十五页，共62页。针对鲍曼不动杆菌的联合治疗LiangWetalBMCInfectiousDiseases2011，11:109第二十六页，共62页。美罗培南和舒巴坦对临床分离鲍曼不动杆菌体外协同实验KillerCRetalDiagnMicrobiolInfectDis2005;52:317-22第二十七页，共62页。时间-杀菌评估:PB+美罗培南协同Time-killassay(meancolonycountsofallisolates)

PankeyGAandAshcraftDSDiagnMicrobInfDis2009;63:228-32.第二十八页，共62页。不动杆菌脑膜炎我们回顾了这种难治状况(注意耐药菌报告的偏倚)我们建议:延长碳青霉烯输注时间＋氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV＋

室内给药

(reviewedbyFalagas)考虑加用利福平不使用替加环素KimB-NetalLancetInfectDis2009;9:245-55，VAP情况与此甚是相似第二十九页，共62页。碳青霉烯应用(MICs上升)连续注射与延长输注时间结果没有差别，但是延长输注时间简单易行双重(革兰阴性)覆盖和协同可能有助第三十页，共62页。可能的新型化合物AlietalJAntimicrobChemother2009;64:1067-70第三十一页，共62页。主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第三十二页，共62页。铜绿假单孢菌我们有哪些对策?第三十三页，共62页。发病和疾病有合适的诱发条件，几乎身体的任何部位均可发生感染EndocarditisRespirinfectionsBacteremiaandSepticemiaCNSinfectionsEarinfectionsincludingexternalotitisEyeinfectionsBoneandjointinfectionsUTIsGIinfectionsSSTIs,includingwoundinfections,pyodermaanddermatitis疾病第三十四页，共62页。IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1IMP-6IMP-2IMP-10IMP-3IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1IMP-2IMP-5IMP-12IMP-13IMP8EpidemiologyofIMP-typeMBLs第三十五页，共62页。VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1VIM-2VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9VIM-10VIM-11bEpidemiologyofVIM-typeMBLsMostcommon第三十六页，共62页。大量研究表明，铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关；除了抗生素选择的合理性，抗生素的剂量等因素外，延迟治疗的时机也是重要因素。临床治疗的不足：治疗时机第三十七页，共62页。早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan-Meier死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异16/11529/98经验性抗铜绿假单胞菌治疗目标性抗铜绿假单胞菌治疗第三十八页，共62页。延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染可导致患者死亡率上升

确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%ThomasP.etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)

<12小时12-24小时

25-72小时

一项回顾性队列分析研究，以评估继发性铜绿假单胞菌菌血症延迟治疗30天内的死亡率>72小时

第三十九页，共62页。MDR绿脓杆菌感染－药物治疗经验性选择有效抗菌药物联合治疗、老药新用－粘菌素洗手接触时需注意Gowns/glovesDedicatenon-criticaldevicestopatientroom环境脱污染避免不同病房之间病人传播第四十页，共62页。中华医学会《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》

对于有铜绿假单胞菌感染危险的需入住ICU的CAP重症患者，应选用具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如美平）

＋静脉注射大环内酯类（必要时同时联用氨基糖苷类）或＋注射喹诺酮类第四十一页，共62页。ATS2005年医院获得性肺炎治疗指南》AmJRespirCritCare.2005,17I(4)：388-416.有多重耐药菌（MDR）感染危险因素或晚发的不同严重程度的HAP，可选用有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类(如美平等)，联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物

第四十二页，共62页。MeropenemishardertogetresistancethanimipeneminP.A

第四十三页，共62页。碳青霉烯类耐药机制通透性下降泵出亢进产生碳青霉烯酶靶蛋白酶的变异第四十四页，共62页。药物浓度越低，越容易发生突变，引起耐药；美平比亚胺培南发生突变的可能性低第四十五页，共62页。Isolationfrequencyofcarbapenem-RP.aeruginosaMutants(10strains)Selectiveconcn.Geom.MeanofMICmultiplesusedinselectionexptsIsolationfrequency(mutants/cell/generation)美罗培南9.24.12×10-8亚胺培南3.51.31×10-8Sakyoetal.,JAntibiotics(Tokyo)2006;59:220;AuthoropinionSumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996FrequencyofhighlyMeropenem-resistantmutantsmustbeextremelylow-sincetheserequiretwomutationevents,incidentrateis10－14第四十六页，共62页。碳青霉烯类耐药机制Onestep＝OprD的缺失（亚胺培南）Multiplesteps（美罗培南）泵的上调（Upregulatedefflux）OprD的缺失（LossofOprD）Beta-lactamasehyperproductionD通道缺失和泵出亢进的突变发生率为４:１美平发生耐药的几率极低－需要两步突变，突变发生率为10－14[SumitaY.etal.;Chemotherapy1996;42:47-56]第四十七页，共62页。CID2002,34(5):634–640,2002MDR绿脓杆菌耐药机制第四十八页，共62页。不考虑细菌接种量的因素，过表达MexA-MexB-OprM外排泵均不会造成所试验抗生素失效；也不会导致耐药选择增加。外排机制对β-内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease57(2007)153-161第四十九页，共62页。第五十页，共62页。Eriguchi，etal.RinghoutoBiseiboutu,35:95-102,2008500mg、30分静注美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变浓度比较美平PK/PD参数亚胺培南5.14hrT>MIC4.59hr1.96hrT>MPC0.52hr38.1%T>MPC/T>MIC11.4%3.18hrTMSW4.06hr4.8g/ml23g/ml该研究显示美平与亚胺培南的耐药可能性是有区别的。美平的耐药性更低。第五十一页，共62页。23家美国医院的652株铜绿假单胞菌对两种碳青霉烯药物的MIC值分布NicolauDP.2008，Dataonfile.美平的峰值亚胺培南的峰值对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南第五十二页，共62页。碳青霉烯类抗生素的对绿脓杆菌的抗菌活性对于绿脓杆菌，美平的抗菌活性最高JInfectChemother,2005,11:64-703233株第五十三页，共62页。CHINET:绿脓杆菌耐药率变迁第五十四页，共62页。主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第五十五页，共62页。防止耐药的策略多种抗生素的使用Antibioticheterogeneity降阶梯De－escalation短抗生素疗程ShortantibioticcoursesPK/PD导向的剂量优化PK/PDoptimizeddosing第五十六页，共62页。Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高剂量－安全性前体增加给药频率延长输注时间-内酰胺类－优化暴露时间

-Lactam:OptimizingExposure第五十七页，共62页。美罗培南的连续静脉点滴回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰阴性杆菌VAP患者两组分别为美罗培南1克每6小时一次连续输注美罗培南1克30分钟输注每6小时一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006 连续输注组