羟考酮药理与临床

第一页，共64页。第二页，共64页。科室简介麻醉科总人数45人，医生31人，护士14人12个手术间，平均每天手术50余例；2个恢复室（7个床位）2015年完成麻醉数8658人次、同比增长6.4%;全年完成手术室外麻醉551人次，其中无痛胃肠镜369人次、超声射频182人次2015年，病人自控镇痛(PatientControlledAnalgesia,PCA)技术使用量6858人次。第三页，共64页。1羟考酮的药理学特点3-2总结231病例分享摘要第四页，共64页。1羟考酮的药理学特点3-2总结231病例分享摘要第五页，共64页。阿片受体主要类型及效应受体激动效应μμ1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌μ2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉δ脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性σ呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大徐建国.疼痛药物治疗学,2007:82.羟考酮与阿片μ受体亲和力不高,为吗啡的1/5～1/10；羟考酮作用于κ2b受体；其镇痛作用中μ或κ受体所占比例不确定κ受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。合成的特异性κ受体激动剂阿西马朵林与μ激动剂不同,较少引起躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用第六页，共64页。羟考酮的药理学特点1第七页，共64页。羟考酮是μ、κ受体激动剂

对内脏痛效果更好羟考酮是μ、κ受体激动剂，其药理作用包括镇痛，以及其他抗焦虑、止咳、平滑肌作用等，其镇痛作用无封顶效应由于其κ受体激动作用，因而认为对内脏痛有较之单纯μ受体激动剂更好的镇痛效果徐建国.疼痛药物治疗学.

2007:119.第八页，共64页。镇痛的药物选择理想药物吗啡芬太尼舒芬羟考酮起效/达峰(min)快5-10/15-301/4√1/4√2-3√镇痛强度强强√强√强√强√持续时间中等4-6h√0.5-1h2h4h√代谢和消除代谢产物无活性，对肝肾依赖小代谢产物有活性，对肝肾功能依赖大无活性，依赖小，蓄积严重无活性，依赖小，可蓄积活性代谢物极少，对肾功依赖小√副作用小较多较小√小√较小√罗爱伦，黄宇光，任洪智，等主编.病人自控镇痛.北京，1999.6.第1版，69.盐酸羟考酮注射液中文说明书,2013.徐建国.疼痛药物治疗学.

2007:11第九页，共64页。羟考酮起效迅速，与芬太尼相当哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.2012;18(23):4029-4031.2.SorooriZZ,etal.JRMS.2006;11(5):292-296.3.TveitaT,etal.ActaAnaesthesioScand.2008;52(7):920-925.4.KochS,etal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.：肌注；i.v.：静注

地佐辛(i.v.)115-30第十页，共64页。羟考酮静注时达峰时间为5分钟

半衰期为3.5小时

Dataonfile.Studycode:OXI1202.AUC：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积；Cmax：峰浓度；tmax：达峰时间；t1/2z

：终末期半衰期参数静注(n=22)皮下(n=23)肌注(n=23)口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小时)0.080.50.51t1/2z(小时)3.453.613.543.32羟考酮不同给药方式的药代动力学参数合适的消除半衰期（3.5小时），降低给药频率，同时不增加药物蓄积风险第十一页，共64页。蛋白结合率40%~45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后迅速起效(2~3min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,由于该药脂溶性低,提示进入脑脊液有主动运输机制。第十二页，共64页。N-CH3羟考酮N-H羟吗啡酮CH3OOOHOCH3OOOHO去甲羟考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羟吗啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羟考酮的代谢产物主要是去甲羟考酮和羟吗啡酮HeiskanenTetal.ClinPharmacolTher.1998;64:603-611.第十三页，共64页。静脉给药后，

羟考酮代谢产物的血浆浓度较低羟考酮羟吗啡酮去甲羟考酮Dataonfile.Studycode:OXI1202.第十四页，共64页。羟考酮的药理学特点-----人体疼痛模型试验1第十五页，共64页。羟考酮与吗啡的疼痛模型比较研究(μ、κ双受体激动剂vs.μ受体激动剂)StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.人体疼痛模型试验研究结果证实，羟考酮在内脏痛方面显示了较吗啡更显著的镇痛效果16第十六页，共64页。StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.研究设计筛选与入组24名阿片类药物初治的志愿者(男12名，女12名，平均年龄30岁，范围22-44岁)这些受试者均身体健康，尤其是他们都没有任何长期疼痛。医学检查和血常规检测均显示正常研究方法随机、对照、双盲、三交叉研究，每位受试者分三次随机给予吗啡30mg、羟考酮15mg或安慰剂，在给药前、口服给药后30分钟、60分钟及90分钟进行疼痛实验实验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏的多模式(机械、热及电刺激)疼痛实验使用视觉模拟评分法(VAS)来评估疼痛和非疼痛感觉评估观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后，在皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对压力、电流强度和温度的痛阈改变VAS评分标准非痛觉强度评分：1-模糊感知到轻度感觉；2-明确感知到轻度感觉；3-模糊感知到中度感觉；4-明确感知到中度感觉痛觉强度评分：5-疼痛检测阈值；6-轻微疼痛；7-轻中度疼痛；8-中等疼痛强度；9-剧烈疼痛；10-难以忍受的疼痛17第十七页，共64页。气囊内含感温器和电极液体注入后气囊膨胀研究方法气囊药物输注通路口感温器接头压力通路电刺激线接头药物输注通路电刺激电极循环通路食道刺激探头第十八页，共64页。研究方法在内脏机械和热刺激期间，受试者持续进行疼痛强度的评分。使用这些数据来绘制刺激-反应曲线在所有组织电刺激过程中，当VAS达到1、3、5、7时，对受试者进行询问，并记录刺激强度在对皮肤和肌肉进行压力刺激及对皮肤进行热刺激时，当疼痛强度变得无法忍受时(VAS=9，剧烈疼痛)，对受试者进行询问StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.19第十九页，共64页。皮肤刺激结果：

羟考酮与吗啡对皮肤的镇痛作用相当*************与安慰剂比较，P<0.05安慰剂吗啡羟考酮StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.20第二十页，共64页。肌肉刺激结果：

羟考酮与吗啡对肌肉的镇痛作用相当************与安慰剂比较，P<0.05安慰剂吗啡羟考酮StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.21第二十一页，共64页。食道刺激结果：

羟考酮对食道的镇痛作用强于吗啡*安慰剂(▲)、吗啡(■)、及羟考酮(◆)给药60min后，食管机械刺激的刺激-反应曲线。误差线代表平均值的标准误。减轻机械性内脏痛方面，羟考酮优于吗啡和安慰剂(P<0.05)StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.第二十二页，共64页。研究结论吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有相似的镇痛作用羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡StaahlCetal.Pain.2006;123(1-2):28-36.23第二十三页，共64页。羟考酮的药理学特点-----腹腔镜下子宫切除术后静脉患者自控镇痛(PCIA)的比较：羟考酮vs.吗啡1第二十四页，共64页。腹腔镜下子宫切除术后静脉患者自控镇痛(PCIA)的比较：羟考酮vs.吗啡LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第二十五页，共64页。研究设计筛选与入组纳入标准：成年女性，ASA(美国麻醉医师协会)I-II级，18-70岁，99例行腹腔镜下筋膜内子宫切除术或全切术者排除标准：常规使用扑热息痛、非甾体抗炎药、皮质类固醇、催吐药或阿片类药物研究方法随机双盲研究，患者分为羟考酮组(n=49)和吗啡组(n=50)，均于手术结束前10-15分钟分别静脉注射0.07mg/kg羟考酮或吗啡，术后24小时内接受PCA(患者自控镇痛)治疗，单次剂量为0.015mg/kg羟考酮或吗啡，锁定时间为5分钟评估主要疗效指标：手术结束后30分钟、1、2、3、4、24小时累计阿片类药物用量次要疗效指标：采用VAS评分在静息状态、咳嗽时及术后30分钟、1、2、3、4和24小时进行疼痛评分（0-100mm）术后恶心或呕吐，瘙痒与镇静的发生情况LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第二十六页，共64页。羟考酮组0.5-24小时累计用药剂量

显著低于吗啡组*P=0.001羟考酮(n=46)吗啡(n=45)22.0±13.113.3±10.4*LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第二十七页，共64页。羟考酮组术后0.5-1小时的静息时VAS评分

显著低于吗啡组***P=0.037LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.羟考酮(n=46)吗啡(n=45)VAS：视觉模拟评分，0-100mm第二十八页，共64页。羟考酮组术后0.5-1小时的咳嗽时VAS评分

显著低于吗啡组***P=0.006LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.羟考酮(n=46)吗啡(n=45)VAS：视觉模拟评分，0-100mm第二十九页，共64页。羟考酮组术后总体镇静评分显著小于吗啡组镇静评分标准：0分：清醒；1分：轻度镇静，偶尔闭眼；2分：中度镇静，能够交谈；3分：重度镇静，能被轻轻摇醒；4分：重度镇静，不能被轻轻摇醒羟考酮(n=46)吗啡(n=45)LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第三十页，共64页。研究结论与吗啡组相比，羟考酮组：术后24小时累计用药剂量显著降低更有效缓解内脏痛术后总体镇静程度更小LenzHetal.AnesthAnalg.2009;109(4):1279-1283.第三十一页，共64页。羟考酮的药理学特点-----腹腔镜下胆囊切除术早期术后镇痛：羟考酮vs.芬太尼1第三十二页，共64页。腹腔镜下胆囊切除术早期术后镇痛：羟考酮vs.芬太尼Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.第三十三页，共64页。研究设计筛选与入组纳入标准：年龄18岁以上(n=78)；ASA(美国麻醉医师协会)

I/II级；有症状、影响生活的胆结石或胆囊息肉；择期行LC(腹腔镜下胆囊切除术)者排除标准：对研究用药耐药者；近期服用单胺氧化酶抑制剂者；术中转为开腹手术者研究设计患者随机分为羟考酮组(n=39)和芬太尼组(n=39)手术结束时两组患者分别静脉注射羟考酮10mg或芬太尼100μg；在PACU(麻醉后恢复室)中，中度疼痛者(数字疼痛评分NRS：3~5分)静脉注射羟考酮5mg或芬太尼50μg，重度疼痛者(NRS>5分)静脉注射羟考酮10mg或芬太尼100μg评估主要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，均应用NRS进行疼痛强度评分(总体、腹部、切口、肩部)次要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，评价恶心、呕吐及镇静的发生情况Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.第三十四页，共64页。羟考酮组总体疼痛程度显著低于芬太尼组Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时的总体疼痛程度，显著低于芬太尼组第三十五页，共64页。羟考酮组深腹痛程度显著低于芬太尼组Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛研究结果：羟考酮组在PACU入室时，入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时的深腹痛程度，显著低于芬太尼组第三十六页，共64页。羟考酮组不良反应发生情况与芬太尼组

无显著性差异Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.羟考酮组(n=36)芬太尼组(n=37)P值中度或重度恶心(例数)1080.9呕吐(例数)520.2两组间中度至重度恶心、呕吐的发生率均无显著性差异两组均未发生过度镇静第三十七页，共64页。研究结论当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为100:1时，羟考酮组在LC术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效Kochetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52:845-850.第三十八页，共64页。羟考酮的药理学特点-----羟考酮不同给药方式CSF浓度：硬膜外给药vs.静脉注射1第三十九页，共64页。随机、双盲、平行组研究24例女性，年龄26-64岁，择期妇科手术术后镇痛：静注羟考酮(0.1mg/kg)、硬膜外安慰剂(IV组)硬膜外羟考酮(0.1mg/kg)、静注安慰剂(EPI组)指标峰浓度C(max)，镇痛效果

BrJAnaesth.2014;112(1):133-40.第四十页，共64页。IV组，血浆浓度IV组，CSF浓度EPI组，血浆浓度EPI组，CSF浓度第四十一页，共64页。补救镇痛次数

(芬太尼iv)第四十二页，共64页。羟考酮硬膜外给药：脑脊液药物浓度更高镇痛效果更好第四十三页，共64页。羟考酮的药理学特点小结羟考酮的镇痛作用主要来源于自身活性，镇痛作用不受代谢产物的影响羟考酮是μ、κ受体激动剂，对内脏痛效果更好羟考酮是水溶性药物，不产生药物蓄积第四十四页，共64页。静脉推注给药2-3分钟起效1代谢产物的临床意义可忽略快速缓解疼痛羟考酮的药代动力学特点总结降低给药频率1.KochSetal.ActaAnaesthesiolScand.2008;52(6):845-850.2.Dataonfile.Studycode:OXI1202.3.RileyJ,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):175-192.代谢产物无镇痛活性或血浆浓度很低3消除半衰期3.5小时2药代特点疗效特点第四十五页，共64页。1羟考酮的药理学特点3-2总结231病例分享摘要第四十六页，共64页。规范化围术期疼痛全程管理

目标最大限度地缓解疼痛；最小的副作用措施最好的止痛方法——？最好的药物——？多模式镇痛——？最好的执行团队——？第四十七页，共64页。

羟考酮给药方法----全麻诱导期

羟考酮对血压心率的影响？手术时长(h)123羟考酮剂量（mg/kg）～0.4第四十八页，共64页。羟考酮全程用药血压心率平稳诱导:丙泊酚50mgiv羟考酮25mgiv顺式阿曲库铵20mgiv依托咪酯20mgiv术中维持（建议用瑞芬）:

羟考酮10mgivgtt拔管前:羟考酮5mgivgtt第四十九页，共64页。羟考酮对血压心率影响小的机制

1.注射羟考酮后皮质醇和睾酮的下降有抑制手术引起的过度应激反应的效能。2.羟考酮不导致组胺释放，不抑制副交感神经，不导致血压下降及心动过缓。第五十页，共64页。奥诺美®对血压的影响小于吗啡羟考酮组患者血压的降低幅度显著低于吗啡组血压降低值(mmHg)吗啡羟考酮KalsoE,etal.AdaAnaesthesiolScand.1991;35:642-646.*P＜0.05吗啡(n=19)羟考酮(n=20)一项随机双盲研究，纳入40例择期大手术的患者，随机分为羟考酮组和吗啡组，静脉给药剂量为0.05mg/kg，每5分钟给药一次，直至不再需要镇痛剂(疼痛缓解的初始状态)。比较羟考酮与吗啡静脉给药治疗腹部大手术术后疼痛的疗效和不良反应。镇静评分标准：0无镇静；1嗜睡；2熟睡，但可以被唤醒；3深睡眠，很难唤醒第五十一页，共64页。羟考酮给药方法-全麻维持期长于3小时的手术1～3mg/h术毕前15～30min，0.03～0.07mg/kg，IV.

清醒后根据NRS评分滴定……第五十二页，共64页。负荷剂量（LoadingDose）羟考酮1～10mg，通常2～5mg单次剂量（bolusDose）羟考酮1～2mg锁定时间（LockoutTime）取决于药物起效时间；（羟考酮5min）背景输注（BackgroundInfusion）羟考酮0

或0.5mg～0.8mg/h极限量（MaxiumLimited）

1h=4～6个bolus+背景，4h=8～10个bolus+背景

1.GourlayGK,KowalskiSR,PlummerJL,etal:Fentanylbloodconcentration–analgesicresponserelationshipinthetreatmentofpostoperativepain.AnesthAnalg67:329,1988.2.RonaldD.MillerMD.Miller'sAnesthesia.The7thedition.2760-2763.3.DawsonPJ,LibreriFC,JonesDJ,etal:Theefficacyofaddingacontinuousintravenousmorphineinfusiontopatient-controlledanalgesia(PCA)inabdominalsurgery.AnaesthIntensiveCare23:453,1995.PCIA参数设置第五十三页，共64页。羟考酮1ml:10mg（国内规格）诱导

缝皮前

PACUPCIA

时间剂量(h)（mg/kg)1h0.22h0.3

第五十四页，共64页。羟考酮用于PACU止痛离开PACU时的VASFASLOS停药至拔管（min）术后躁动副作用RestMobileABC01230.89±0.252.65±2.187834089203

16.26±10.1123性别年龄（岁）ASA手术名称男女1234胸腔镜手术开腹手术555736~792290006646手术时间≤3h者无须追加羟考酮，手术时间>3h者术毕前15min静注0.03～0.07mg/kg羟考酮，术毕前10min停用吸入和静脉麻醉药。带气管插管转送至PACU呼吸机支持，等待苏醒。清醒拔管后进行疼痛评估，静息VAS≥5时静注羟考酮1mg；VAS≥7时静注羟考酮2mg；5min后进行疼痛评估，直至静息VAS≤3，生命体征平稳，送返病房。第五十五页，共64页。羟考酮用于PCIAVASFASLOSBolus有效/总数Volumeml副作用RestMobileABC0123第一天1.17±0.593.11±1.2550230694

8/1034.21±14.01呕吐、头晕各3例第二天0.63±0.37

2.05±1.21

703073

0

4/521.05±10.11无73例BolusOnlyPCIA小结性别年龄（岁）ASA手术名称男女1234胸腔镜手术开腹手术383535~791261004825第五十六页，共64页。羟考酮VS舒芬目的：

比较羟考酮注射液或舒芬太尼注射液用于胸腔镜肺癌根治术患者术后静脉镇痛的镇痛效果及副作用。方法：选择择期行胸腔镜肺癌根治术患者160例，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级。采用随机数字表法，将其分为2组（n=80）：舒芬太尼注射液组(S组)和盐酸羟考酮注射液组(O组)。术毕拔除气管导管后当患者主诉疼痛时，立即静脉滴注舒芬太尼5μg或羟考酮2mg，必要时重复给药，直至VAS评分≤30mm