醋酸甲羟孕酮 典基

醋酸甲羟孕酮典基第一页，共三十六页，2022年，8月28日第二页，共三十六页，2022年，8月28日※醋酸甲羟孕酮[典][基]为作用较强的孕激素，无雌激素活性，口服和注射均有效。临床用于先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位等的治疗，大剂量可用其长效避孕针。

第三页，共三十六页，2022年，8月28日※醋酸甲地孕酮[典][基]Δ6-6-甲基衍生物，为高效孕激素，且无雌激素和雄激素活性。与雌激素配伍用作口服避孕药。第四页，共三十六页，2022年，8月28日炔诺酮norethisterone第五页，共三十六页，2022年，8月28日第六页，共三十六页，2022年，8月28日第七页，共三十六页，2022年，8月28日米非司酮mifepristone1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作为抗早孕药物促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展甾体药物研究历史上的一个里程碑第八页，共三十六页，2022年，8月28日mifepristone第九页，共三十六页，2022年，8月28日第十页，共三十六页，2022年，8月28日第十一页，共三十六页，2022年，8月28日第十二页，共三十六页，2022年，8月28日第十三页，共三十六页，2022年，8月28日临床应用独特的药代动力学性质有较长的消除半衰期平均为18hr血药峰值与剂量无明显关系Mifepristone研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。妊娠早期使用可诱发流产（＜49天）抗早孕时与前列腺素类药合用–如口服200mg后再口服１mg–对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药第十四页，共三十六页，2022年，8月28日※左炔诺孕酮[典][基]为消旋炔诺孕酮的左旋体，由于C13位乙基受到17位羟基的阻碍不能旋转而产生新的光学活性，口服吸收完全，生物利用度高，孕激素活性强，也有抗雌激素、雄激素及同化激素作用。18位增加一个甲基的衍生物第十五页，共三十六页，2022年，8月28日summary雌激素及抗雌激素—雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、他莫昔芬雄激素和蛋白同化激素—苯丙酸诺龙孕激素及抗孕激素—炔诺酮和米非司酮第十六页，共三十六页，2022年，8月28日第三十四章

胰岛素及口服降糖药

P536第十七页，共三十六页，2022年，8月28日第一节降血糖药物hypoglycemicdrugs第十八页，共三十六页，2022年，8月28日

降血糖药物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂二、胰岛素分泌促进剂四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂第十九页，共三十六页，2022年，8月28日糖尿病

胰岛素依赖型（Ⅰ型）—

胰岛素及其类似物

非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。

第二十页，共三十六页，2022年，8月28日一、胰岛素及其类似物1.胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。

人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：

A链含21个氨基酸

B链含30个氨基酸。

第二十一页，共三十六页，2022年，8月28日

药理作用临床用途理化性质白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。第二十二页，共三十六页，2022年，8月28日2．胰岛素类似物现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。第二十三页，共三十六页，2022年，8月28日主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（insulinlispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulinaspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（insulinglargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（insulindetemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。第二十四页，共三十六页，2022年，8月28日

二、胰岛素分泌促进剂

(PromotertoInsulinSecretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂

磺酰脲类降糖药

非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

第二十五页，共三十六页，2022年，8月28日1．磺酰脲类（1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。第二十六页，共三十六页，2022年，8月28日70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。第二十七页，共三十六页，2022年，8月28日（2）构效关系取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。第二十八页，共三十六页，2022年，8月28日（3）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌insulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。第二十九页，共三十六页，2022年，8月28日甲苯磺丁脲

tolbutamide化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，含有磺酰脲结构，具有酸性，在酸性溶液中受热易水解，代谢为羧基或羟基衍生物失去活性，很少有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用第三十页，共三十六页，2022年，8月28日化学名:N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，代谢主要方式是脂环羟基化，代谢为反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲仍然具有活性，肾功能不良者可能会导致低血糖，尤其老年患者要慎用格列本脲

glibenclamide第三十一页，共三十六页，2022年，8月28日格列美脲为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，可与胰岛素同时使用，具有较强节省胰岛素作用，一定程度上可以克服胰岛细胞继发性衰竭。苯磺酰胺基双脲基团P538吡咯酮环第三十二页，共三十六页，2022年，8月28日格列齐特为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，治疗轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病。病人胰岛B细胞须有一定分泌胰岛素功能。苯磺酰胺基脲P538氮杂双环第三十三页，共三十六页，2022年，8月28日格列吡嗪为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，对胰岛α、β细胞都有作用。降低餐后高血糖作用明显苯磺酰胺基脲吡嗪环第三十四页，共三十六页，2022年，8月28日2．非磺酰脲类这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。第三十五页，共三十六页，2022年，8月28日瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S）-（+）-异构体是（R）