小剂量阿片受体拮抗药

小剂量阿片受体拮抗药第1页/共21页

近年来，临床和临床前期的研究证实，伍用极低剂量的阿片受体拮抗剂明显增加了吗啡及阿片类相关药物的镇痛效能,降低了其耐受性和依赖性，第2页/共21页

阿片类药物可缓解很多情况下导致的疼痛，然而由于其副作用使临床应用受限，因此医生也不原用此种“高风险”的药物，这样就严重限制了阿片类药物的临床应用，第3页/共21页1.阿片受体2.临床前期实验：

2.1离体：

2.2在体3.临床方面的资料第4页/共21页1．阿片受体：阿片受体属于G蛋白耦联受体超家族,是一类位于膜内侧的耦联蛋白.G蛋白由、、三个亚基组成，其中亚基决定了G蛋白的特异性，所以据亚基将G蛋白从功能上分为四组：GS、Gi、Gg、G12。第5页/共21页2．临床前期试验证实极小剂量的阿片受体拮抗剂通过选择性地抑制阿片受体的兴奋性，增加了阿片类药物的镇痛效应，降低了其耐受性和依赖性第6页/共21页2．1离体试验：

Crain等通过分离的伤害型背角神经节神经元（DRG），研究阿片类药物对DGR的电生理效果发现，抑制Gi/G0耦联的阿片受体显示了其抑制效应；相反GS蛋白介导了兴奋效应。第7页/共21页

通过对离体的DRG研究发现，纳洛酮、纳曲酮、埃托啡等在极低剂量时均显示了对阿片受体兴奋性具有选择性的拮抗作用，在极低浓度时（pM）时，均选择性地抑制吗啡或其它阿片受体激动剂的兴奋效应。第8页/共21页

纳洛酮、纳曲酮被临床广泛用于阿片类药物过量的逆转，通过电生理对DGR的研究发现，DGR的兴奋效应是阿片受体GS偶联蛋白激活腺苷酸环化酶（AC）/CAMP/蛋白激酶A（PKA）介导的传导系统从而降低了由Gi/G0偶联蛋白而致的抑制作用。第9页/共21页

通过克隆的阿片受体转染细胞株试验证实，抑制型Gi/G0耦联蛋白与兴奋型GS蛋白可以随着一种特殊糖脂—GM1神经节苷脂的生理浓变化而快速相互转变，GM1调整的阿片受体可塑性解释了阿片类药物镇痛、耐受性和依赖性的细胞机制。第10页/共21页

离体实验还证实，长期微摩尔浓度的吗啡暴露于DRG神经元时，其耐受性和依赖性的细胞信号可由长期合用兴奋性阿片受体选择性拮抗剂而预防，如pM浓度的纳曲酮、选择性结合于神经细胞膜GM1神经节苷脂的霍乱毒素B。第11页/共21页

如果长期将DRG神经元暴露于阿片类药物激动剂时将出现阿片受体的GS蛋白的兴奋性逐渐敏感，而Gi/G0偶联的阿片受体及许多其它G-蛋白偶联受体则逐渐脱敏感，这也是阿片类药物耐受性的机制所在。第12页/共21页2．2在体试验

通过小鼠，应用纳曲酮（10～100ng/kg）可显著增加吗啡（1～3mg/kg）的抗伤害性，而且长期应用吗啡（30～50mg/kg）加纳曲酮（10ng/kg）显著降低了吗啡的耐受性和依赖性。第13页/共21页

相关的动物实验证实小剂量的纳洛酮还可阻滞受体介导的中枢神经系统的痛觉过敏而产生镇痛效果，也可增加内源性阿片肽的释放而产生其效应。小鼠鞘内吗啡伍用小剂量纳洛酮或纳美酚（1ng/kg）也可增加吗啡的抗伤害性。

第14页/共21页3．临床方面的资料：

3．1小剂量的纳洛酮的镇痛效果第15页/共21页

第一个系统的临床研究是由等实施。1997年Gan等人应用60例子宫切除的病人进行研究，发现纳洛（0.25ug/kg/h）显著降低了术后24小时病人PCA吗啡消耗量，且显著降低吗啡的副作用如恶心、呕吐、搔痒等（从55～80%降低到20～45%）。第16页/共21页3．2

小剂量纳曲酮

纳曲酮作用时间长（24小时），而且口服无明显的毒副作用，可用数年（1mg/kg/天），它可用于阿片类药物及酒精成瘾者的长期维持治疗。通过80位健康志愿者热敏感刺激分析，小剂量纳曲酮增加可待因的镇痛效果达2倍之多。第17页/共21页3．2

小剂量纳美酚

纳美酚比纳曲酮的作用时间更长，而且口服的生物利用度为40%（纳曲酮仅为5～10%）。纳美酚较纳曲酮在增加吗啡的镇痛效果及降低依赖性和耐受性方面的作用更强，且应用极低剂量的纳美酚已进入临床研究。

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总之，临床和临床前期试验均证实了纳洛酮、纳曲酮、纳美酚对GS蛋白耦联的阿片受体兴奋效应有选择性的抑制作用，增加了大剂量吗啡的镇痛效能，而且无导致呼吸抑制增加的征象，但仍需严密监护，以避免出现由于小剂量拮抗药导致的戒断症状。第19页/共21页

因此，小剂量阿片受体拮