病理生理学 12 凝血与抗凝血平衡紊乱

12023/3/31凝血与抗凝血平衡紊乱(Coagulation-anticoagulationdisturbance)(DisorderinCoagulationSystem)

第一节凝血系统功能异常22023/3/31一、凝血系统激活(ActivationofCoagulationsystem)32023/3/31凝血过程(Bloodcoagulation)

凝血因子血小板

Ca2+参与凝血过程的三要素:42023/3/31凝血系统的激活分为三阶段：凝血酶原激活物形成阶段凝血酶形成阶段纤维蛋白形成阶段52023/3/31正常血液凝固过程内源性凝血酶原激活物外源性凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白62023/3/31根据启动因子的不同，凝血过程有两条通路：由组织因子/组织凝血活素启动外源性凝血通路由XII因子活化启动内源性凝血通路72023/3/31即Ⅲ因子，为膜蛋白，功能上作为Ⅶ因子受体，在Ca2+存在时，与Ⅶ因子结合形成Ⅶ/Ⅶa-TF-Ca2+复合物，启动凝血瀑布反应。TF在组织细胞中表达，肺、胎盘和脑等表达较高，组织损伤或坏死时可释放。内皮细胞和白细胞正常时不表达TF，但受到刺激或损伤时(如在炎症和免疫反应时)能大量表达TF。凝血的生理性启动因子组织因子（TissueFactor，TF）82023/3/31XII因子的活化与表面带负电的物质（如胶原，内毒素）接触，其精氨酸残基的胍基立体构型改变，丝氨酸残基暴露而活化。XIIa活化激肽释放酶原（prekallikrein,PK）成为激肽释放酶(Kallikerin,K)。K（纤溶酶，胰蛋白酶）水解XII或XIIa生成XIIf，XIIf能激活PK成为K。92023/3/31ⅫⅩⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纤维蛋白多聚体纤维蛋白原纤维蛋白单体ⅩⅢaⅩⅢⅫaⅪⅪa内源性凝血通路102023/3/31二、凝血因子异常（一）与出血倾向有关的凝血因子异常遗传性血浆凝血因子异常：血友病—FVIII、FIX、FXI缺乏；假性血友病—vWF因子缺乏获得性血浆凝血因子减少：凝血因子生成障碍：维生素K缺乏—FII、FVII、FIX、FX，肝功能严重障碍；凝血因子消耗过多：DIC112023/3/31（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常遗传性凝血因子异常：凝血因子的基因多样性获得性血浆凝血因子增多：合成增多、排除减少、分解减少122023/3/31

第二节抗凝系统和纤溶系统异常132023/3/31一、抗凝血系统(Anticoagulationsystem)142023/3/31细胞抗凝单核—巨噬细胞系统肝细胞清除促凝物质（内毒素等）清除活化的凝血因子内皮细胞152023/3/31体液抗凝1.丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素的作用（抗凝血酶Ⅲ）

去除凝血酶抗凝血酶Ⅲ灭活Ⅶa,Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa抗凝血酶Ⅲ肝素X100162023/3/31组织因子途径抑制物(TFPI)抑制凝血因子Ⅶa和Ⅹa抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)抑制凝血因子Ⅹa、Ⅶa及凝血酶等的活性肝脏、EC肝素HSEC肝素172023/3/31

由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、血栓调节蛋白(TM)和蛋白C抑制物(PCI)组成的凝血抑制系统。2.血栓调节蛋白－蛋白C系统

PC和凝血酶与血管内皮细胞膜上的TM结合后,由凝血酶激活PC成为activePC(APC),APC是一种强抗凝剂血浆中游离型PS是APC起抗凝作用时的辅因子

PCI是APC的天然抑制物蛋白C凝血活性降低内皮细胞表面凝血酶原活化蛋白C蛋白S灭活VaVIIIa血栓调节蛋白凝血酶抑制Ⅹa的活性二、纤维蛋白溶解系统异常

(DisorderinFibrinolyticSystem)212023/3/31纤维蛋白溶解系统组成及功能(fibrinolyticsystem)

由纤溶酶原(PLg)、纤溶酶原激活物(PAs)、纤溶酶、纤溶酶原激活物抑制物(PAIs)和α2抗纤溶酶(α2－PI)等因子构成。纤维蛋白凝块溶解，保证血流畅通

222023/3/31纤溶系统的激活肝,骨髓,肾等纤溶酶原组织和ECtPAuPA肾纤溶酶内源性凝血激肽释放酶ⅫaⅪa凝血酶MMP-3活化水解纤维蛋白(原)FDP水解各种凝血因子PAI-1_232023/3/31纤溶酶原激活物抑制物－1

(plasminogenactivatorinhibitortype-1,PAI-1)补体C1抑制物α2抗纤溶酶α2巨球蛋白纤溶系统的抑制242023/3/31纤溶功能亢进：遗传性--2抗纤溶酶或PAI-1缺乏；获得性--释放增加、灭活减少、DIC、外源性（药物等）纤溶功能低下：遗传性—PAI-1基因多样性、纤溶酶原结构异常；获得性：纤溶物质合成减少或被消耗252023/3/31第三节血管、血细胞的异常262023/3/31抗凝抗血小板作用(PGI2,一氧化氮，ADP酶)抗凝作用(组织因子途径抑制物,血栓调节蛋白，抗凝血酶Ⅲ,肝素样分子)纤溶作用(组织纤溶酶原激活物)正常不表达TF表达TM,通过TM-PC系统产生抗凝作用促凝分泌组织因子、凝血因子Ⅴ和Ⅷ等分泌血管性假血友病因子（VonWillebrandfactor,vWF）分泌纤溶酶原激活物抑制物正常受损一、血管异常（一）血管内皮细胞272023/3/31（二）血管损伤1.血管内皮细胞损伤2.血管结构损伤：组织因子释放282023/3/31二、血细胞的异常

（一）血小板凝血酶胶原肾上腺素

>>>血小板形成血栓>>><1.血小板激活292023/3/31血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放302023/3/31凝血因子和凝血酶原活化的反应场所释放凝血因子和ADP等，促进凝血直接活化凝血因子释放的5-HT、ADP、组胺等能损伤内皮细胞，促进凝血过程。312023/3/312.血小板数量异常3.血小板功能异常（二）白细胞异常血流动力学改变、白细胞激活引起的炎症和损伤、组织因子释放、释放促凝物质（三）红细胞异常：血流动力学改变、组织因子释放、释放促凝物质322023/3/31血细胞大量破坏RBC大量破坏释放膜磷脂促凝ADP血小板聚集释放大量单核和中性粒细胞破坏释放组织凝血活酶样物质332023/3/31多系统网络调控(Networkregulationofmultiplesystem)

体内的凝血系统不仅与抗凝血系统间存在相互激活、相互制约的关系，还与激肽、补体等系统间存在着复杂的正负反馈关系342023/3/31(Disseminatedintravascularcoagulation)第四节弥散性血管内凝血352023/3/31概念

致病因子凝血因子和血小板激活,促凝物质入血广泛微血栓的形成凝血因子血小板纤溶活性加强

血液凝固性下降

出血贫血、休克、器官功能障碍诱发DIC的常见疾病类别比例（%）疾病感染性疾病31-43败血症，肺炎休克，流行性出血热，手术后感染，流脑，中毒性菌痢产科意外24-34羊水栓塞，胎盘早剥，宫内死胎，大出血，前置胎盘急性白血病、胰腺癌、结肠癌、恶性葡萄胎

创伤与手术4-12

恶性肿瘤1-5

重要器官大手术、挤压伤综合征、大面积烧伤，器官移植术DIC病因和发病机制组织因子释放入血血管内皮细胞损伤及凝血抗凝功能失调血细胞破坏和血小板激活4.促凝物质释放入血组织损伤外科创伤恶性肿瘤产科疾患组织因子释放DIC释放TF抗凝作用降低tPA减少，PAI-1增多NO,PGI2,ADP酶产生减少，血小板黏附聚集胶原暴露，启动内源性凝血，激活激肽系统和补体系统血管内皮损伤，凝血、抗凝调控失调TM/PCHS/AT-ⅢTFPI血细胞破坏急性溶血、恶性疟疾红细胞大量破坏释放ADP血小板释放反应红细胞膜磷脂促凝血②412023/3/31感染内毒素中性粒细胞合成释放TF白血病白血病细胞大量损伤血液凝固性释放促凝物质化疗422023/3/31内毒素、免疫复合物、凝血酶、胶原、ADP、TXA2、儿茶酚胺等血小板粘附、聚集、释放反应血液凝固性外周血小板计数减少432023/3/31蛋白水解酶胰蛋白酶、蜂毒、蛇毒颗粒物质羊水、转移癌细胞等外源性促凝物质入血补体成分激活激活凝血系统损伤血管内皮激活单核细胞、血小板442023/3/311、内毒素、细胞因子作用于EC使抗凝变为

促凝状态2、EC损伤，血小板活化3、白细胞激活释放炎症介质损伤EC4、EC产生tPA减少，PAI增多严重感染引起DIC的机制1、单核吞噬细胞系统功能受损2、肝功能障碍3、血液高凝状态4、微循环障碍5、不恰当地使用纤溶抑制剂DIC的诱发因素1.单核巨噬细胞系统功能受损严重感染、组织坏死、大剂量使用糖皮质激素、肝硬化、脾切除等单核巨噬细胞系统功能受损血液凝固性472023/3/31全身性Shwartzman反应动物小剂量内毒素小剂量内毒素DIC24小时2.肝功能障碍活化的凝血因子灭活纤溶酶原抗凝物质生成血液凝固性3、血液的高凝状态

妊娠期，血小板及凝血因子增加AT-Ⅲt-PAu-PA降低，PAI增多.严重酸中毒，使凝血因子的酶活性升高；肝素抗凝活性减弱；血小板聚集

4.微循环障碍血流缓慢、血细胞贴壁聚集DIC血栓形成缺血、缺氧、酸中毒内皮细胞受损

（一）、分期

1、高凝期

2、消耗性低凝期

3、继发性纤溶亢进期三、DIC的临床分期和分型高凝期此期特点：凝血系统被激活，血液凝固性此期持续时间短，临床症状不明显，易被忽略。实验室检查：血液凝固时间明显缩短、血小板粘附性增高。消耗性低凝期临床表现：患者有出血表现实验室检查：血小板减少（<100×109/L），凝血酶原时间延长（>3s），纤维蛋白原含量降低（<1.5g/L）此期特点：因凝血所致的广泛微血栓形成消耗了凝血因子和血小板，使血液凝固性纤溶酶原纤溶酶

纤维蛋白（原）FDP纤溶酶原激活物

(t-PA、u-PA)凝血系统激活激肽系统激活继发性纤溶亢进期急性型慢性型亚急性型发生时间症状、体征、实验室检查数小时1－2天数天数天重中轻常见病因严重感染、创伤异型输血移植排异恶性肿瘤转移宫内死胎恶性肿瘤胶原病慢性溶贫按DIC发生速度分型按DIC代偿情况分型代偿型失代偿型过度代偿型凝血因子与血小板消耗>生成消耗<生成消耗=生成轻度DIC急性DIC慢性DICDIC恢复期常见于症状、体征、实验室检查重轻轻一、出血(Bleeding)二、器官功能障碍三、休克四、贫血DIC的功能代谢变化

出血DIC出血（腹主动脉瘤）DIC引起出血的机制1、凝血物质因大量消耗而减少2、纤溶系统激活3、FDP形成4、微血管损伤FDP抑制纤维蛋白单体聚合抑制血小板粘附聚集抗凝血酶FDP抗凝的机制Fbg、Fbn纤溶酶

血浆鱼精蛋白副凝实验(3P)原理纤溶酶凝血酶纤维蛋白（原）纤维蛋白原

FDP纤维蛋白单体（X.Y.D.E）（FM）

纤维蛋白单体可溶性复合物鱼精蛋白FDP+纤维蛋白单体鱼精蛋白纤维蛋白多聚体沉淀鱼精蛋白+FDP-XD-二聚体检查凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白多聚体纤溶酶D-二聚体

原发性继发性

Fbg纤