临床流行病学绪论

疾病病因和危险因素的研究

“反应停”灾难

20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。药名叫“反应停（Thalidomide：沙利度胺）1957年首次被用方。到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。

“反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验案例第一页，共81页。分子式反应停第二页，共81页。反应停销售量与短肢畸形数的关系国家反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数奥地利2078比利时25826英国5769349荷兰14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136西德300995000美国2510+7**反应停从国外购来第三页，共81页。反应停销售量（占销售总量的比例）5101520195950100150短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布1960196119581962年第四页，共81页。分组儿童数有肢体缺陷者无肢体缺陷者共计怀孕后8周内有服用反应停史者101424早期无服用反应停史者512143421485反应停与短肢畸形的回顾性研究第五页，共81页。1989年一项震惊整个医学界的研究

Of226maneuversinobstetrics&childbirth(在产科使用的226种方法中,通过临床试验或系统综述证明)

20%

werebeneficial

(有效:疗效大于副作用)

30%

wereharmfulorofdoubtfulvalue

(有害或疗效可疑)

50%

hadnoRCTevidenceavailable

(缺乏随机试验证据)IainChalmersetal.EffectiveCareinPregnancyandChildbirth.Oxford:OxfordUniversityPress,1989第六页，共81页。该项研究的重要启示Experienceisnotreliable.Medicalinterventions,oldornew,shouldallbescientificallyevaluated.

经验是不可靠的.医学干预,不管新旧,都应接受严格的科学评估Ineffectivetherapiesmustbestoppedandnewineffectiveinnovationsmustnotbeallowedtostart.

应停止使用无效的干预措施,阻止新的无效措施引入医学实践Medicalpracticeshouldallbebasedoneffectiveinterventions.

所有医学干预都应基于严格的研究证据之上第七页，共81页。8第一节临床流行病学的基本概念第八页，共81页。临床流行病学是将现代流行病学及生物统计学的原理和方法引入临床医学领域，研究患病群体的疾病自然史，以及诊断方法和治疗效果评价的交叉学科。作为一门近代发展迅速且应用广泛的方法学科，临床流行病学的研究对象从传统临床医学的患者个体扩大到患病群体；通过严谨的设计、测量和评价，探讨疾病的病因、发生、发展、诊断、预防治疗和预后的规律，并为临床决策提供科学的证据。因此，临床流行病学是临床医学重要的基础课程和科学研究必需的方法学科。定义第九页，共81页。学科性质

临床流行病学的基础是临床医学，是在临床医学基础上建立起来的一门方法学，构成临床医学的重要基础课之一。第十页，共81页。研究对象

临床流行病学的研究对象是病人及其群体。第十一页，共81页。研究内容

临床流行病学的研究内容是临床研究的设计、测量和评价。第十二页，共81页。二、临床流行病学的学科发展及现状

1临床流行病学萌芽——1938年。先驱JohnPaul(美·耶鲁大学）提出观点：

临床流行病学将流行病学方法运用到临床，是临床医生和临床研究者服务的重要方法学，从患者入手研究各种临床问题。

之后三十年该学说未被临床医学界接受而停滞。

2临床流行病学的形成期——20世纪70年代末～80年代初

大卫·思卡特（SackettDL）

（1）三驾马车艾文·菲尼斯汀（FeinsteinAR）

罗博特·菲里奇（FletcherRH）第十三页，共81页。（2）三者共识

:

创造性地将流行病学与医学统计学原理和方法，有机地与临床医学相结合，发展和丰富了临床研究方法（3）美国洛克非勒基金会（RockefellerFoundation）,在该组织发起与支持下1982年建立:国际临床流行病学网络(internationalclinicalepidemiologyNetwork,INCLEN)

①INCLEN每年召开年会,建立刊物---《INCLENnewsletter》和《临床流行病学杂志》。

②开展全球培训：在美国、加拿大、澳大利亚等国成立5个国际临床流行资料和培训中心（clinicalepidemiologyresourceandtrainingcenter,CERTC）

在22个国家建立临床流行病学单位(clinicalepidemiologyunit,CEU),该组织主要分布在亚非拉等发展中国家，包括我国的复旦大学和四川大学，并开展多次培训内容主要是:D、M、E—RCT—EBM20世纪90年代INCLEN进入第二期项目，提出其宗旨为:在最可靠的临床依据和有效使用卫生资源的基础上,促进临床医学实践,从而改善人民健康。为达此目的，本工作网内各国临床医师、统计学家及社会学家须共同奋斗，建立和维持科学研究和医学教育最佳和可靠水平的能力。第十四页，共81页。③1980年在美国洛氏基金会和卫生部支持下，派专家到剑桥大学参加“临床流行病学”培训班，1983年我国卫生部举办了13所院校世界银行贷款的DME培训项目

④1989年召开首次临床流行病学/DME会议,成立中国临床流

行病学网(chinaclinicalepidemiologynetwork,CHINACLEN)⑤1993年成立中华医学会临床流行病学分会

中国Cochrane中心于1998年在成都华西医科大学（四川大学.华西医学中心）成立。Cochrane中心的成立，标志着我国临床医学正在走近EBM。第十五页，共81页。关于Cochrane中心1992年在英国伦敦成立了以已故临床流行病学家Cochrane的名字命名的“Cochrane中心”，旨在收集世界范围的RCT，并对其进行Meta分析，即将各专业的RCT集中起来进行Meta分析，向世界各国临床医生提供临床决策的最佳证据。1993年10月，正式建立了世界范围的Cochrane协作网，并迅速在全世界引起热烈的响应。目前全世界已成立了15个Cochrane中心。ArchieCochrane(1909-1988),thepioneerinhealthservicesresearchwhosevisionsareattheheartoftheCochraneCollaboration第十六页，共81页。

基础医学医学临床医学临床流行病学预防医学流行病学

三、临床流行病学与临床医学和流行病学的关系第十七页，共81页。临床医学：为临床问题寻找答案，并且以当前能够获取的最佳证据来指导临床决策。

流行病学：运用流行病学的系统方法解决各种临床问题，将患病个体的诊断和治疗放在相同疾病的患病群体背景下进行。第十八页，共81页。

流行病学卫生统计学原理和方法临床医学研究对象是患病群体临床实践全过程病因、诊断、防治、预后第十九页，共81页。20DavidL.Sackett：（1934，11-2015，5） 认为几乎所有基础医学和绝大多数流行病

学研究都是与临床密切结合的，能解决患

者存在的实际问题，而以后在生物医学中出

现了分子生物学的革命，流行病学研究中出现了信息革命，这些革命使基础医学和流行病学研究越来越脱离临床医学。因此，只有发展临床流行病学，使直接为病人服务的临床医师，经过严格训练，既掌握生物医学知识，又将流行病学和生物统计学的原理和方法应用到临床的诊断和治疗过程中，才能使临床医学研究获得深入发展。第二十页，共81页。21RobertH.Fletcher（HarvardMedicalSchool

）： 临床流行病学是将流行病学的原理和方法应

用于临床，解释和观察临床问题的一门方法

学。临床流行病学区别于其他医学学科的最

重要特征是所研究的对象是病人群体，其所关心的是病人群体中临床事件(clinicalevents)的概率变化，分析临床事件是以一个完整的人体作为统计单位，而不是以人体中神经传递介质、组织培养、细胞膜及基因序列等作为观察单位。因此临床流行病学是宏观研究临床问题的科学。第二十一页，共81页。22AlvanR.Feinstein（

1925～Yale）： 临床流行病学是临床研究的“建筑学”，高度概括了临床流行病学的重要性，即临床医学工作者除了需要掌握生物医学的基础知识，还需要将临床流行病学作为一门基础课学习，并应用于临床实践和科研。第二十二页，共81页。第二节临床流行病学特性一特点（一）临床特点：它是在临床医学基础上建立起来的一门方法学，以研究疾病的诊断、治疗、预后和病因为主要内容，可广泛运用于临床各学科，发展和提高了临床研究水平。（二）流行病学特点：临床流行病学是流行病学在临床上的延伸，形成各种分支交叉学科。把群体、概率论、社会学和卫生经济学等引入临床。（三）发展的特点：以临床医学为基础，与流行病学、生物统计、卫生经济、社会医学，以及人文科学等相关学科相互结合、互相渗透;以患病个体为基础，扩大到相应的患病群体;由医院内个体患者的诊治扩大到社区人群疾病的防治;对疾病早期发现与防治，并对疾病发生、发展和转归的规律更加全面和深入地探讨，使临床医学从经验医学转向循证医学。第二十三页，共81页。二研究内容：

①疾病诊断（各种诊断方法评价）诊断试验评价②疗效评价（药物的作用、副作用、临床双盲检验）RCT③病因探讨实验研究、队列研究、病例对照研究和描述性研究④循证医学（临床决策是否建立在最佳证据的基础上）⑤卫生经济学评价（成本效果、成本效益、成本效用）

⑥临床决策分析（策略论和概率论）⑦其他方面（研究临床研究中的各中偏倚，普及流行病学知

识，做到防治结合）第二十四页，共81页。25一、原则复杂性患者病后的主观感受、疾病的严重程度、疾病所处的发展阶段、体内外环境的影响、目前的治疗条件、过去治疗的经历及对治疗措施的依从性等方面的差别，导致不同患者临床反应复杂化。医生的理论水平、实践经验及工作态度的差异，使得在观察同一患者时所获得临床特征、诊断、及获得影响预后的基线信息方面存在差异。临床工作可能受到某些机遇或偏倚因素的影响。第三节临床流行病学的研究方法第二十五页，共81页。26一、原则临床流行病学的原则就是面对临床医学实践中的复杂情况，应用流行病学和生物统计学的原理和方法学，并与临床实践相结合，建立临床科研设计、测量和评价的临床科研方法学，应用于复杂的临床医学研究实践。第三节临床流行病学的研究方法第二十六页，共81页。二、设计

设计系指临床研究方法和观察方法的设计，是临床科研实施前最重要的内容，科研设计好与坏直接影响科研的结果，要不断提高临床科研水平，就必须要强调科研设计的重要性。第二十七页，共81页。1.研究目的和科研假设的确定2.研究方案的确立3.研究因素的确定4.研究对象的确定5.研究效应指标的确定6.研究质量的控制科研设计的内容第二十八页，共81页。1.研究目的和研究假设的确定选题和立题第二十九页，共81页。选题和立题课题的定义科研选题的意义科研选题的基本要求科研选题的类型课题的产生与来源课题的初选与筛选课题的确定第三十页，共81页。课题的定义

课题是为解决一个科学技术问题，从而提出设想及其依据，有具体目标、设计和实施方案与措施的一个最基本的研究单元。就医学来说，在医学实际中暴露出来的矛盾，就是医学上的研究课题。第三十一页，共81页。课题需要有解决科学技术问题的目标为解决目标而提出的科学设想或假说及其依据为达到目标而提出的设计方案或技术路线完成目标的资源条件（人、财、物）第三十二页，共81页。科研选题的意义

爱因斯坦曾指出：提出一个问题比解决一个问题更重要。因为解决问题也许仅仅是一个数学上或实验上的技术而已，而提出新的问题，新的可能性，以新的角度去看旧的问题，却需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。第三十三页，共81页。科研选题的基本要求要有一个科学的假说要有所创新，体现特色要尽可能具体且明确要有适当的手段能保证选题的完成要有一定的前期工作基础第三十四页，共81页。

选题的规模

选题的范围一般不宜过大。多学科综合性的研究或多个领域协作性的研究，其规模是较大的，这种情况下，常常是把大的题目分解成为若干小题目来进行。一次调查研究中最好只解决一两个问题。第三十五页，共81页。科研选题的类型调查研究性质的选题实验研究性质的选题资料分析性质的选题经验体会性质的选题第三十六页，共81页。两类研究理论性（基础）研究及应用性研究。开创性研究与重复验证性研究。

世间事物大量的是重复，重复中也蕴育着创新，重复也是科学中的一条重要原则，具有规律性、科学性的事物是重复出现的。追求一次性创新研究并贸然下结论而不进行重复验证是不科学且危险的。第三十七页，共81页。课题的产生与来源课题的产生主要基于实践和思考“提出问题”这一活动的关键，是

要不断地培养与加强自己的观察

力和注意力，并及时捕捉思维

活动中刹那间暴发出来的思想

火花（闪光点）。第三十八页，共81页。来自自身实践的课题

在日常的实践工作中，对所遇到的难以解释的现象或无法解决的问题，只要多提几个

“为什么”或“怎么办”，

研究课题就产生了。

文献缝里找题目第三十九页，共81页。来自客观要求的课题

人类对健康的愿望应该得到最大限度的满足，而民族的兴旺及其身体素质的不断提高与增强，也是医学科学所不可推卸的责任。

第四十页，共81页。来自协作要求的课题

多学科协同研究已是现代科学发展中不可逆转的趋势。

找上门来的课题第四十一页，共81页。来自上级指定的课题

根据科学技术发展的需要，国民经济建设或国防军事建设等需要，国家可以指令性地要求某些单位

限期完成某些课题的研究。第四十二页，共81页。来自公开招标的课题国家级题目国家科技重大专项国家重点基础研究发展计划（973计划）国家高技术研究发展计划（863计划）国家科技支撑计划政策引导类计划国家自然科学基金项目（面上、地区、青年）

部级课题教育部科研项目卫生部科研项目人事部科研项目

自治区科技厅、教育厅、卫生厅课题第四十三页，共81页。第四十四页，共81页。来自公开招标的课题

绝大多数通过面向社会，公开招标，同

行评议，择优支持的原则选择承担单位和承

担者，主持部门将科研项目向社会公布，进行招标，投标者根据“招标指南”，从中选择课题，填写标书，进行投标，

经同行专家评议，择优选出中标

标书，确定资助金额，最后签定科研合同。第四十五页，共81页。科研选题与立题的基本程序

初始意念或提出问题查阅文献形成假说选择手段证实假说立题和陈述问题第四十六页，共81页。２．设计方案的确定按其不同设计类型:描述性研究

—个案报告病例分析现况调查纵向研究生态学研究分析性研究

—

病例对照研究队列研究实验性研究

—

临床试验（RCT）理论性研究

第四十七页，共81页。依不同研究性质的课题选择研究方案一研究性质

备选方案论证强度可行性病因/危险因素—随机对照试验＋＋＋＋－－－—队列研究＋＋＋＋＋＋—病例对照研究＋＋＋＋—描述性研究±＋＋＋＋第四十八页，共81页。依不同研究性质的课题选择研究方案二研究性质备选方案论证强度可行性预后研究—队列研究＋＋＋＋＋—病例对照研究＋＋＋＋—描述性研究±＋＋＋＋第四十九页，共81页。依不同性质的研究课题选择研究方案三研究性质备选方案论证强度可行性防治性研究—随机对照试验＋＋＋＋＋＋—交叉试验＋＋＋＋—前后对照试验＋＋＋—病例对照研究＋＋＋＋—描述性研究±＋＋＋＋第五十页，共81页。

决定研究方法的条件

1．当前国内外对于某种疾病的研究所积累的信息和资料达到何种程度；

2．实际防病保健机构提出

的要求；

3．课题的目的；

4．人力、物力资源，时间限制等。第五十一页，共81页。３．研究对象的确定

(1)研究对象层次

目标人群targetpopulation

源人群sourcepopulation

合格人群eligiblepopulation

研究对象studypopulation

第五十二页，共81页。（2）研究对象的标准诊断标准、纳入标准、排除标准第五十三页，共81页。（3）研究对象分组方法

临床试验研究

采取试验措施?——

随机分组

病例对照研究

患病？——

队列研究

暴露？——试验组对照组病例组对照组

暴露组非暴露组

最重要的原则：两组在研究前的基线状态可比。第五十四页，共81页。(4)样本含量的估算(5)医学伦理原则第五十五页，共81页。4.研究因素的确定一般来说，研究因素包括物理因素、化学因素、生物因素，以及人口学特征、心理因素、不良的行为及生活方式等。设计时要确定具体因素及其强度、单/多因素、暴露水平及实施方法等。第五十六页，共81页。研究因素分类先天因素congenitalfactors后天因素acquiredfactors遗传基因、染色体、性别差异等免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等生物因素biologicalfactors物理因素physicalfactors化学因素chemicalfactors社会因素socialfactors第五十七页，共81页。5．确定效应指标常用效应指标：发病率、死亡率、治愈率、有效率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。要考虑指标的关联性、特异性、客观性、真实性、可靠性，确定指标的类型和数量可操作性。第五十八页，共81页。县医院护士康复专家/理疗师培训♦干预组♦对照组:常规护理家庭成员护理者干预脑卒中康复信息、风险辨识、情绪管理任务主导的康复训练共同目标设定出院计划住院期间监督、指导两周、四周和八周时打电话给患者和护理者出院后研究设计-干预与对照第五十九页，共81页。干预重点（巴氏指数）进食洗澡梳理穿衣控制大便控制小便用厕所床椅转移平地移动上下楼梯

自我护理活动能力大小便和用厕10个评分项的3个分类第六十页，共81页。研究设计-结果评价主要结果患者出院6个月时的巴氏指数次要结果患者出院6个月时的功能性步行分级患者出院6个月时的EQ-5D患者出院3个月和6个月时的改良Rankins（然肯）量表患者出院6个月时的病人健康问卷抑郁量表探索性结果出院6个月时的照顾者负担量表患者再入院次数患者住院时间和医疗花费第六十一页，共81页。研究设计-结果评价项目实施者内容基线评估护士巴氏指数改良然肯量表病人健康问卷基线问卷3个月随访（电话）独立调查员巴氏指数改良然肯量表6个月随访（面对面）未参与干预的护士巴氏指数功能性步行分级改良然肯量表EQ-5D病人健康问卷抑郁量表照顾者负担量表12个月随访（电话）独立调查员巴氏指数改良然肯量表第六十二页，共81页。6．研究设计的质量控制根据设计三大原则：对照、随机分组、盲法，对临床研究设计、实施、分析中可能出现的选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚进行分析和控制，同时运用统计学方法计算抽样误差。第六十三页，共81页。质量控制措施⑴组织措施三级负责制课题负责人现场监督人实施人员⑵各级人员的工作规范书面化，以便工作者遵循并作为考核的依据。⑶建立工作日志及定期汇报检查的制度。第六十四页，共81页。7．研究质量的控制样本:

随机误差(机遇)

偏倚（bias）选择偏倚信息偏倚混杂偏倚

第六十五页，共81页。

二测量（Measurement）

——

概念：应用定量的方法来衡量和比较各种临床现象。在临床流行病学资料分析当中，需要利用频率指标和效应测量指标进行定量分析。

——

内容：（1）疾病发生的频率：发病率、患病率等（2）疾病的后果（3）症状和体征（4）疾病造成的体力和精神上影响（5）预后估计（6）各种实验室数据测量

第六十六页，共81页。即使一个血压测量：

位置正确校正仪器轻松、安静，被测对象适当休息反复测量，取平均值第六十七页，共81页。

在研究中，数据和指标的变动（波动）称为变异或误差

生物误差（真实的客观变化）和测量变异（测量过

程的误差）

随机误差（由抽样时而造成的样本与总体的差异，

其特点是没有固定方向和大小的误差）

系统误差（由方法、仪器等造成的测量值系统偏离

了真实值，其特点是有固定方向和大小）

误差来源第六十八页，共81页。例：（1）如何产生抽样误差？180，174，215，305233，276，146，195205，188，190，295170，164，248，162220，219，228，250305，276，195，215，170295，146，220，162，228219，164，190，188，233样本A，高胆固醇率=40%样本B，高胆固醇率=20%样本C，高胆固醇率=0%相对总体相对总体高胆固醇率=25%（＞240mg/dl）第六十九页，共81页。

（3）衡量误差的指标方差标准差、标准误增加样本含量研究的个体均匀提高设计水平

（2）控制误差

提高精确度的办法第七十页，共81页。

三评价（Evaluationorcriticalappraisal)

概念：即运用科学方法制定出某些规划，并运用这些规定来评价各种临床数据（症状体征等）、实验室数据（各种诊断试验）、各种临床研究的结果（各种诊断和治疗方法）、以检验其真实性（Validity)及实用性(Applicability)。此外，要根据临床流行病学对危险因素、病因、诊断、防治、疾病预后以及卫生经济学等严格评价的标准和有关判断临床意义的指标，结合专业及临床实际，对研究结果的科学价值予以全面评价。

需要强调的是，评价过程中应该对研究结果的临床意义和统计学意义进行综合评价，二者相辅相成，根据临床科研的实际，全面评估研究结果的价值。

第七十一页，共81页。1怎样评价介绍新诊断试验的文章？（8条）（1）是否与标准诊断方法进行盲法对比？（2）研究对象是否包括了轻、中、重型，治疗过与非治疗过、新病人与总病人？（3）是否讲清了病例组与非病例组的来源及样本量？（4）诊断试验的重复性和测量变异是否作了描述？（5）正常参考值的确定是否合理？可靠？

——

概念：机体各种生化指标、生理功能、精神或心理状况保持完好，临床上将常见或普遍视为正常，罕见为异常

——

对正常认识是：相对的概念、连续的过程、重叠的性质第七十二页，共81页。

——判断正常的三种方法

①将普通作为正常（现在绝大多数）生物统计学办法②将异常与D相联系（考虑）③按可治疗界限划分（6）是否考虑了一组试验（平行或并列）中，其单项与总项结果在诊断上所占的价值比重？（7）是否介绍了试验的具体方法和注意事项？（8）是否做了效应分析？试验的实用性如何？第七十三页，共81页。

2如何评价有关病因和发病因素方面的文献（9条）

（1）采用什么方法（规范、可靠、科学）（2）因果关系联系的强度怎样？（3）结果（论）的重复性如何？（4）先因后果的关系是否确立？（5）有无剂量效应梯度？

第七十四页，共81页。

（6）论证的因果关系有无流行病学意义？（7）所论证的因果关系有无生物学意义？（8）所有论证的因果关系是否具有特异性？（9）实验能够证明且科学上言之有理（解释得通达）第七十五页，共81页。３如何评价有关预防和治疗措施（6条）（1）对防治效果的结论是否从真正的随机对照试验中获得？有无对照？是否随机？是否盲法？是否样本足够大？（2）是否报道了临床上所有的结果？（3）是否详细介绍了研究对象的情况？第七十六页，共81页。（4）是否同时考虑到统计学意义和临床意义？①统计学差异的显著性意义：如果P值<0.05,表明差异由于抽样误差所造成的可能性<5%，因此95%以上可能性是不同的事物间存在差别②临床意义：指治疗措施效果如何，不良反应怎样？（5）是否介绍了防治措施的实用性（6）作者下结论时，是否包括了所有的观察对象？

第七十七页，共81页。4如何评价有关预后估计的文章（6条）

（1）观察疾病的预后是否都有统一的起始点？（2）有否介绍研究对象的情况和病例来源？（3）是否考虑到所有对象都随访到了？（4）是否有客观预后指标？（5）预后估计是否采用盲法？（6）对外来的预后因素是否经过统计学加