中药提取车间过滤除杂方式的风险评估

中药提取车间过滤除杂方式风险评估报告1．概述与目的中药浸膏提取、浓缩、精制、收膏过程的特点是过滤操作多。我们从多年的生产经验中得知，过滤操作在中药注射液生产全过程中起着重要作用，是不得不重视的关键环节，也是易发高风险的操作环节。为保证过滤除杂的有效性，对整个过滤除杂的操作过程，包括过滤器选择、滤芯或滤膜的完整性、孔径大小、连接方式、浸泡方式等，都有必要进行风险评估。2．依据2010版《药品生产质量管理规范》关于风险的要求；2010版无菌制剂GMP实施指南；本公司《质量风险管理制度》。3．职责质量风险评估管理小组履行评估降险职责，质量受权人监督。4．内容4.1成立风险评估小组组建风险评估小组，成员包括质量受权人、生产副总、各部部长、各车间主任和骨干技术人员。风险评估管理小组成员见表1。（略）过滤除杂风险评估小组参与人员还有：中药提取车间班组长、操作人员、车间工艺员、车间设备维修人员、QA检查员，均为具有多年实际工作经验或专业知识丰富的技术人员和生产骨干。4.2风险识别4.2.1产品特征和前期工作描述本公司目前共有4个品种、6个品规的小容量中药注射剂。其中，香丹注射液、板蓝根注射液、丹参注射液这3个品种是购买中药材进行提取获得提取物，再采用提取物配制中药注射剂。上述品种已生产多年，由于严格控制工艺过程尤其是过滤除杂和辅助灭菌过程，检验工作也十分严格，故临床使用多年未见严重不良反应，未出过重大责任事故，未见医护人员反应产品质量有问题。尽管如此，我们丝毫未敢放松心态，每次提取和过滤都十分小心谨慎，不折不扣执行SFDA批准的工艺和标准。为未雨绸缪，我们进行过多次非正式的风险评估，不拘形式，畅所欲言，取得了良好效果，巩固了既有成效。这次迁移新厂区，设备条件、车间洁净条件、检验条件都有改变，人员培训还在进行中，有必要再次对过滤除杂工艺进行风险评估，此次风险评估的风险点及参评人员对风险点的评分见表2和图1。提出降险措施，经批准后由车间主任牵头予以实施，进行工艺验证性整改。4.2.2中药提取车间主要生产丹参浸膏（两种，一种用于丹参注射液，另一只用于香丹注射液）、降香蒸馏液和板蓝根浸膏，采用板框过滤除杂，最后浓缩，精制，精滤，收膏，经检验合格后送往针剂车间进行注射液生产。中药提取车间过滤主要采取的是板框过滤（中性滤纸+各类滤膜）和0.65μm、0.22μm筒式过滤器精滤，收膏。中药提取车间生产浸膏的工艺路线如下：（过滤操作遍布各个工序）图1.丹参浸膏（用于丹参注射液）生产工艺流程图水煮提取2次冷却粗过滤除渣浓缩前处理丹参原药材水煮提取2次冷却粗过滤除渣浓缩前处理丹参原药材板框过滤板框过滤冷却板框过滤板框过滤冷却2层滤纸浓缩回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2层滤纸浓缩回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2层滤纸2层滤纸回收乙醇板框过滤醇沉（3）冷却浓缩回收乙醇浓缩回收乙醇板框过滤醇沉（3）冷却浓缩回收乙醇浓缩2层滤纸2层滤纸板框过滤一次水沉板框过滤冷却酸沉浓缩板框过滤一次水沉板框过滤冷却酸沉浓缩2层滤纸+0.65μm滤膜2层滤纸+0.65μm滤膜2层滤纸+0.65μm滤膜2层滤纸+0.65μm滤膜二次水沉板框过滤板框过滤板框过滤板框过滤浓缩冷却丹参浸膏浓缩冷却丹参浸膏2层滤纸+0.22μm滤膜2层滤纸+0.22μm滤膜2层滤纸+0.65μm滤膜图2.板蓝根浸膏生产工艺流程图粗过滤除渣水煮提取2次板蓝根原药材冷却浓缩前处理粗过滤除渣水煮提取2次板蓝根原药材冷却浓缩前处理板框过滤板框过滤冷却浓缩回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）板框过滤板框过滤冷却浓缩回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2层滤纸2层滤纸2层滤纸2层滤纸冷却板框过滤冷却板框过滤冷却一次水沉浓缩浓缩回收乙醇冷却一次水沉浓缩浓缩回收乙醇2层滤纸+0.652层滤纸+0.65μm滤膜板框过滤冷却板框过滤板框过滤冷却板框过滤浓缩二次水沉冷却浓缩氨沉浓缩二次水沉冷却浓缩氨沉2层滤纸+0.65μm滤膜2层滤纸+0.65μm滤膜2层滤纸+0.65μm滤膜板框过滤板框过滤板蓝根浸膏板蓝根浸膏2层滤纸+0.222层滤纸+0.22μm滤膜4.2.3具体实施步骤由风险评估小组组织风险调查，召集物料部、质管部、中药提取车间有经验的管理人员和技术人员，采用头脑风暴法讨论，汇总，再以投票方式选出各品种过滤除杂（如工艺流程图中红色虚线所示）环节中最可能出现和最容易出现的风险点及得票数（每票1分，表2），绘制评分直观图（图3）。依据FMECA评分标准表（表3），每个组员分别对表2列出的各项风险点进行可能性、严重性和可检测性打分，去掉最高分和最低分，取其平均值，计算出RPN。组织全体成员对各个风险点再次讨论，提出具体的消减措施，汇总后，讨论其可行性和有效性，提交公司风险管理小组审查，批准后给以中药提取车间3个月的整改时间（纳入绩效考核）。整改完成后，由原负责人汇总实施成果和存在的问题，召集原班人马对剩余风险发生的可能性和可检测性，分别打分，去掉最高分和最低分，取其平均值，计算剩余风险指数。提出整改报告（另文提交），交公司风险管理领导小组审批。实施前后各风险点的数据汇总见表4。注：①.关于严重性在消减措施实施前后是否改变，业界颇多争议。我们认为，当风险的严重性所处环境一定时，它的分值是常数，消减措施实施后不变；当它所处环境发生改变后，它原有的特性已经发生改变，故为变数。而可识别性和发生可能性随着所处环境的改变一定会发生改变。因此认为，在消减措施实施前后，如果严重性所处环境有明显改变，还将严重性的分值作为常数的做法是错误的。如果消减措施未动摇严重性的根基，与消减措施实施之前相同，此时应是常数。在本例中，计算剩余风险指数时，考虑到严重性在消减措施实施前后没有实质性改变，视为常数，故未再打分，仅对可能性和可检测性打分。②.消减措施实施后，涉及到的变更，按CAPA管理制度执行。③.消减措施实施后，如有与原注册工艺不一致的环节，由质管部按注册法中有关补充申请的规定办理。④.关于绩效考核：提请公司风险管理领导小组考虑，在项目实施后给以每位成员上浮10%的绩效奖励（限整改期间，即三个月）。风险RPN值=风险发生的可能性（O）×严重性（S）×可检测性（D）风险等级划分（企业自定）：RPN>12，高风险；RPN=8-12，中等风险；RPN<8，低风险。（ICHQ9及其附录的风险等级划分：RPN>16，或严重性为4，属高风险；RPN=8-16，中等风险；RPN<7，低风险）依据ICHQ9及其附录，确定可接受标准RPN值≤8，评分标准如表3所示。表2风险识别表序号风险描述票数1板框滤板凹槽清洗不彻底62滤膜孔径不适合43输送药液管道清洗不彻底54过滤过程中因压力太大，造成滤膜破裂35过滤环节的人为因素46滤膜滤纸受污染27滤膜使用前不用纯化水浸泡18浸泡好的滤膜没有在当天使用完29浸泡滤膜的水被污染310过滤过程中板框压力表显示压力过大311过滤过程中滤膜堵塞，滤速减缓，滤液不澄清612提取过程除鞣质不充分，可致患者注射部位疼痛、红肿、硬结513除蛋白质和草酸盐不充分，易致患者注射部位疼痛，也可引起澄明度不合格2表3FMECA评分标准表可能性（O）严重性（S）可检测性（D）风险发生的可能性评估标准分值风险等级评估标准分值可检测度评估标准分值高每月1次或几次4特大影响产品质量，对患者有致命伤害4很低检测概率0-10%4中每季度≤1次3重大纠偏或可能影响产品质量3低检测概率10-30%3低每年≤1次2一般警戒或对产品质量影响不大2中检测概率30%-60%2很低每5年≤1次1无几乎无影响1高检测概率70%-100%1表4风险因素FMECA表序号风险识别风险发生的潜在后果风险发生的原因分析可能性O严重性S可检测性DRPN风险消减风险防控措施剩余风险RPN剩余风险可接受性1板框滤板凹槽清洗不彻底药液受污染未严格按照清洁SOP清洗板框24324严格按照板框清洁SOP清洗板框凹槽，必要时刷洗1*4*1=4是2滤膜孔径不适合不能充分截留杂质安装滤膜前未认真检查滤膜孔径44116滤膜按孔径分类摆放，避免错拿1*4*1=4是3输送药液管道清洗不彻底提取物粘性强，不易洗净，药液易受污染未严格按照清洁SOP清洗输液管道；管路缺坡度23318管路需坡度安装；清洗宜采用碱性水溶液，适当延长搅拌洗涤时间2*3*1=6是4过滤过程中因压力太大，造成滤膜破裂药液不能充分的过滤杂质，给后处理留下隐患由于泵压过大；滤膜质量不合格。23212过滤结束后检查滤膜的完整性，如有破裂重新过滤；适当降低泵压1*3*2=6是5过滤环节的人为因素凭经验操作，定量操作意识不够，极易导致各种风险没有按照标准规程安装滤膜；安装滤膜时没有铺平展，有气泡；42216培训，QA监管，严格按规程安装滤膜。控制泵压适度。1*2*2=4是6滤膜滤纸受污染可致药液受污染未密封，储存不当2228专柜储存滤膜滤纸，滤膜滤纸都应包装完整。1*2*1=2是7滤膜使用前没有用纯化水浸泡过滤速度慢，不易铺展平顺，易渗漏未严格按照滤膜使用规程使用，纯化水浸泡时间不足12个小时1326提取一天浸泡过夜1*3*1=3是8浸泡好的滤膜没有在有效期内使用完滤膜受污染，有滋生微生物的可能性，进而污染药液滤膜浸泡未计数，随意拿取3319根据生产任务合理浸泡滤膜数量1*3*1=3是9浸泡滤膜的水被污染滤膜受污染，有滋生微生物的可能性，进而污染药液操作时没有在专门的容器内浸泡滤膜，导致交叉污染或微生物污染。23212浸泡桶专用，上盖密闭。1*3*1=3是10过滤过程中板框压力表显示压力过大易致滤膜破漏，增加药液污染的可能性适当调低正压，控制背压，合理控制滤速，严防破漏43112以流出速度为准，控制进料速度，控制合理的过滤滤压，不图快2*3*1=6是11过滤过程中滤膜堵塞，滤速减缓，滤液不澄清1.进料速度过快；2.粗杂质太多；3.吸取上清液时有沉淀物吸出，堵塞滤孔，导致滤膜破裂，滤液难以澄清。可能导致杂质流入下工序。1.控制进料流速；2.吸取上清液时注意避免固液界面的浑浊现象；3.前工序遗留杂质较多；4.原药材含树胶、鞣质、蛋白质较多342241.前工序沉降时间延长，减少残留杂质；2.避免搅动固液界面；3.严格控制进厂药材质量。2*4*1=8是12提取过程除鞣质不充分，可致患者注射部位疼痛、红肿、硬结各步沉降一定要充分，过滤严格控制孔径，避免鞣质进入最终产品水沉、醇沉、氨沉、酸沉等环节的时间一定要足够，滤液一定要澄明，否则将难以完全除尽鞣质24324控制各步沉降周期，不得提前，过滤器孔径逐步缩小，至0.22μm1*4*1=4是13除蛋白质和草酸盐不充分，易致患者注射部位疼痛，也可引起澄明度不合格蛋白质和草酸盐细小，难以完全除掉，严格控制好乙醇浓度和各步PH值，可完全滤除。严格控制醇沉浓度，控制等电点和过滤方式，以充分除尽蛋白质2316严格按工艺规程控制醇沉浓度、PH值、醇沉时间，精滤，可完全除尽1*3*1=3是RPN值图4.消减措施实施前后RPN值RPN值风险项目风险项目5.评估结论风险评估管理小组共提出风险点13项，对各个风险点的严重性、发生可能性和可检测性进行了分析评估，分别求出了风险指数。其中，高风险6项，中等风险5项，低风险2项。分别对各个风险点提出了消减措施，对其可靠性和可行性进行了讨论，经公司风险管理领导小组批准，给以3个月时间验证性整改，效果明显，剩余风险指数均为8以下，未产生新的风险，达到了本项目的评估目的，可以接受。各项改进措施均未涉及到与原注册工艺不一致的问题，仅为操作细节和管理环节的改变。涉及到的SO