化学药品注册流程和技术要求-青岛

药品注册概述药品全过程监管研制生产流通使用药品注册第一页，共313页。药品注册概述药品注册定义

指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程第二页，共313页。药品注册概述药品注册流程申请行政受理技术审评行政审批技术审评意见

样品检验结果

现场检查报告

三分离三合一第三页，共313页。药品注册概述申请境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理申请人限定为“机构”，剥夺了公民个人研发新药的权利第四页，共313页。药品注册概述行政受理SFDA：进口药品注册（包括国际多中心申请）申请的受理各省药监局：国产药品注册申请的受理第五页，共313页。药品注册概述审评现场核查/检查

样品检验/标准复核

技术审评省局/认证中心药检所药品审评中心

审评综合意见审批（国家局/省局）第六页，共313页。药品注册概述药品注册申请分类新药申请（申请临床、申请生产）仿制药申请进口药品申请补充申请再注册申请第七页，共313页。药品注册管理办法

申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。第八页，共313页。药品监督管理部门可以要求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验，也可以委托药品检验所或者其他药物研究机构进行重复试验或方法学验证。第九页，共313页。药品注册概述药品注册申请分类新药申请指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请

对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报第十页，共313页。药品注册概述药品注册申请分类仿制药申请指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请(生物制品按照新药申请的程序申报)第十一页，共313页。药品注册概述药品注册申请分类进口药品申请指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请

第十二页，共313页。药品注册概述药品注册申请分类补充申请指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请

第十三页，共313页。药品注册概述药品注册申请分类再注册申请指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请

第十四页，共313页。化学药品注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。（5）新的复方制剂；第十五页，共313页。化学药品注册分类2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。第十六页，共313页。化学药品注册分类4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。第十七页，共313页。中药、天然药物注册分类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。第十八页，共313页。药品注册概述第十九页，共313页。仿制药申请程序（28号令）仿制药申请生产受理判断省局对研制情况和原始资料进行现场核查生产现场检查动态抽样3批药检所检验（30d）/复核（60d）CDE技术审评160d审评意见+生产现场检查+样品检验--->综合意见国家局根据CDE综合意见审批批准生产或发临床批文第二十页，共313页。药品注册概述进口药品申报程序第二十一页，共313页。药审中心介绍药审中心职能是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构，负责对药品注册申请进行技术审评第二十二页，共313页。药审中心介绍药审中心组织结构第二十三页，共313页。药审中心介绍

化药药学一部负责化学药物1～3类的药学研究资料的技术审评工作负责化学药物3类临床试验申请的综合评价工作第二十四页，共313页。药审中心介绍

化药药学二部负责化学药物4～5类的药学研究资料及生物等效性试验资料的技术审评工作负责化学药物4～5类临床试验申请、5～6类注册申请等的综合评价工作第二十五页，共313页。药审中心介绍

药理毒理学部负责药理毒理学研究资料的技术审评工作负责化学药物1～2类临床试验申请的综合评价工作第二十六页，共313页。药审中心介绍

化药临床一部负责精神障碍、镇痛、麻醉科、内分泌、抗风湿、免疫、呼吸系统及抗过敏、抗肿瘤、血液病、医学影像学等的临床研究资料的技术审评工作负责上述治疗领域化学药品1～4类注册申请等的评价工作第二十七页，共313页。药审中心介绍

化药临床二部负责神经系统、循环系统、肾脏/泌尿系统、生殖系统、消化系统、抗感染、电解质酸碱平衡及营养药、扩容药、皮肤科、五官科、器官移植、外科等的临床研究资料的技术审评工作负责对上述治疗领域化学药品1～4类注册申请等的综合评价工作第二十八页，共313页。药审中心介绍中心审评任务序列新药临床试验申请（IND)

新药1、2类临床试验申请、国际多中心临床试验申请

新药生产上市申请(NDA)

申报上市的化药注册分类1～4第二十九页，共313页。药审中心介绍中心审评任务序列验证性临床试验申请

申报临床的化药注册分类3～4

仿制药及改剂型申请（ANDA）

化药注册分类5和6

第三十页，共313页。药审中心介绍中心审评任务序列补充申请进口再注册申请第三十一页，共313页。药审中心介绍审评程序：相对应不同类型的审评任务新药临床试验申请和新药生产上市注册申请采用多专业平行审评程序化学仿制药注册申请一般采用一个部门单专业审评程序

第三十二页，共313页。药审中心介绍审评程序：相对应不同类型的审评任务

补充申请根据其变更类型可采用单专业审评程序及简易审评程序。单专业审评的品种如遇多专业问题可启动序贯审评程序

第三十三页，共313页。

审评程序药学部门临床部门药理毒理部门（如：参审报告部门）（如：主审报告部门）（如：参审报告部门）

主审审评员参审审评员主审审评员参审审评员主审审评员参审审评员

主审审评员

主审审评员

主审审评员

综合

综合综合专业审评意见专业审评意见

专业审评意见标准说明书相关内容标准……标准……

审评部长审核审评部长审核审评部长审核专业审评阶段主审报告人综合审评阶段综合技术审评报告

完整标准说明书技术审核主审报告部中心领导部长审核

审核第三十四页，共313页。药审中心介绍药品审评三要素安全——可被接受的有效——可被认识的质量——可被保证的第三十五页，共313页。药审中心介绍

药品审评工作在全面采集申请人提交的研究数据信息的基础上，充分进行文献调研，并依据已有的相关技术指导原则和技术标准、共性问题处理原则等对所审品种提出处理意见收集、整理专业审评中发现的重大问题、共性问题、疑难问题等，提出初步的处理意见和建议第三十六页，共313页。药品注册概述化学药品CTD格式申报资料

国食药监注[2010]387号：《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版第三十七页，共313页。国内CTD格式资料的总体框架主要研究信息汇总表（原料药）主要研究信息汇总表（制剂）申报资料撰写要求（原料药）申报资料撰写要求（制剂）综述资料模块2申报资料模块3药品注册概述化学药品CTD格式申报资料第三十八页，共313页。CTD格式申报资料采用该模式的益处对申办人：指导研发、规范申报资料对审评者：保证审评质量、提高效率第三十九页，共313页。

国内申报情况（均不含补充资料）

仿制药新药进口药全部2003288754289969324200466646440971141152005972364037181936820067050426458814636

233620177907364

203922658398617

11049066146428第四十页，共313页。美国FDA仿制药概况历年申报数量：1999200020012002200320042005296365320392479635777第四十一页，共313页。ICH的CTD格式申报资料要求目的统一三方申报资料的格式要求，避免重复劳动资料结构第一部分：各国的特殊要求（证明材料等）第二部分：各专业的综述第三部分：具体的研究资料与图片等特点条理清晰、资料编码科学、方便审评与国际间的交流第四十二页，共313页。2.国内起草背景国内存在的问题对申报资料的要求不够细化企业水平参差不齐申报资料的质量总体较差审评人员的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。审评报告的重点信息缺失解决的思路仿照国外，规范申报资料，提倡电子提交，审评报告与综述资料有机结合。第四十三页，共313页。国家局对有关事项的通知

一、化药注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照CTD格式提交，同时提交电子版。二、化药注册分类1和2的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。三、为鼓励CTD格式提交，并稳步推进：（一）按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。

第四十四页，共313页。CTD重点解读1.资料结构与特点2.关键点第四十五页，共313页。1.资料结构与特点资料结构主要研究信息汇总表（原料药、制剂）相当于CTD第二部分的综述资料申报资料撰写要求（原料药、制剂）相当于CTD第三部分的研究资料特点与国外CTD基本一致（编码与资料）综述与申报资料相互映证（包括编码）、互为补充适合电子提交，与审评报告结合能够方便审评，提高效率、保证质量第四十六页，共313页。各资料的基本要求综述资料应系统全面、重点突出，综合所作的研究工作证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料

为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等

2.关键点第四十七页，共313页。药品注册概述化学药品CTD格式的基本要求两个模块配合使用，其格式、目录及项目编号不能改变（即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留）信息汇总表各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码第四十八页，共313页。药品注册概述原料药信息汇总表组成第四十九页，共313页。药品注册概述制剂信息汇总表组成第五十页，共313页。说明对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。第五十一页，共313页。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。第五十二页，共313页。综述中关键点（1）原料药制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表结构确证：杂质的定性研究与溯源质控：分析方法的验证与对照品的标定稳定性：样品情况、结果的表述第五十三页，共313页。综述中关键点（2）制剂处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次）质量控制

：放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定

稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验

第五十四页，共313页。申报资料正文及撰写要求3.2.S原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质第五十五页，共313页。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发第五十六页，共313页。3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质第五十七页，共313页。3.2.S.4原料药的质量控制

3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据第五十八页，共313页。3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据第五十九页，共313页。申报资料的关键点（1）原料药制备工艺：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求结构确证：杂质的结构确证与溯源包材：检验报告、选择依据、相容性研究第六十页，共313页。申报资料的关键点（2）制剂处方工艺研究：与对照药品对比研究结果（包括f2相似因子的比较

）、批分析汇总表、包材的相容性研究生产工艺：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（10倍以内）、工艺验证的要求与内容

稳定性：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案

第六十一页，共313页。总结满足临床治疗与患者需求是药品研发立题的主要依据。质量源于设计：药品研发的质量决定了药品的质量。申报资料是注册时证明药品安全有效、质量可控的重要依据。CTD格式的申报资料充分体现了药品研发的系统性，对指导研发、注册申报，提高审评的质量与效率均有重要意义。第六十二页，共313页。国内外质量标准杂质检查项对比质量标准来源分析方法限度洗脱方式检测波长定量方法特定杂质非特定杂质总杂质原发厂梯度洗脱244nm杂质对照品法4个，0.1~0.3%0.1%1.5%国产仿制等度洗脱244nm自身对照法未控制0.5%1.5%第六十三页，共313页。ManufecturerImpuritiesdetectedbyHPLCRetentionTime2.8min6.0min9.2min11.2minSumRoche(Switzerland)<0.1%<0.1%StandardOrganics(India)<0.1%<0.1%<0.2%DongWha(Korea)<0.17%0.17%China1<0.1%0.95%0.95%China20.95%0.95%China30.1%0.92%0.1%0.47%1.49%第六十四页，共313页。具体实例：

某进口的仿制药，仿制国外已上市的抗感染复方粉针剂。对原发厂产品进行了全面细致的分析：复方的组成、辅料及用量、规格、粒度分布、有关物质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等。——重视对参比品的研究，确立研究目标第六十五页，共313页。药品注册概述部分名词解释中试放大批：在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次。生产现场检查批：在产品批准注册前，药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次。工艺验证批：为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次。注册批：在申报注册前连续生产的三批样品。空白的批生产纪录：企业在前期工艺研究的基础上，制定的各单元操作的生产用记录模版，其中的具体数据栏目暂为空白，须根据实际操作结果进行填写第六十六页，共313页。时限问题在核查/检查报告、检验报告/复核意见送达CDE后，中心的工作时限才开始计时（若核查报告、检验报告存在问题，直接不审评了）第六十七页，共313页。质量标准格式问题CTD格式的申报资料仍需提供ChP格式的药品标准。同理，在送省所进行注册检验时也需提供。第六十八页，共313页。

审评理念的理解不单单关注质量标准研究资料的审评（终点控制），更加重视生产过程控制的研究资料的审评（过程控制）。同理，在送省所进行注册检验时也需提供相关研究资料（在标准复核中对项目设置的合理性等进行评价时需要）第六十九页，共313页。质量标准的认识质量标准的项目包括安全性指标、有效性指标、工艺性指标质量标准的组成要素：项目、方法、限度CTD格式引入了“放行标准和货架期标准”第七十页，共313页。

对照药品的认识无论哪家的申报资料均显示：研制产品的质量均优于对照药品（原研制剂）。而实际临床使用效果却不如对照药品，为什么？CDE考虑：引入第三方验证进行质量检验及对某些结论性的结果进行验证。第七十一页，共313页。

稳定性研究“显著变化”的理解原料药性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，晶型、水分等超出标准规定含量测定超出标准规定有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定结晶水发生变化第七十二页，共313页。

稳定性研究“显著变化”的理解

制剂含量测定中发生5%的变化任何一个降解产物超出标准规定性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定pH值超出标准规定制剂溶出度或释放度超出标准规定第七十三页，共313页。

稳定性研究自身对照法的思考

稳定性研究中采用自身对照法考察有关物质变化时，由于主药本身含量也会降低，因此以主药自身对照作为杂质计算的方法会影响杂质测定结果的准确性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，对杂质计算结果会产生更大影响第七十四页，共313页。

临床批件的认识临床批件与批准生产上市没有必然的因果关系临床批件仅仅是对立题依据的认可第七十五页，共313页。

质量标准标准提高的主体是国家还是生产企业？标准提高工作是国家行为，企业应积极参加：关注药典委网站、与起草标准的检验所进行联系（提供样品、反馈标准执行中发现问题等信息）、争取主动标准高低的评价依据，仅仅是限度指标，还是结合工艺？典型的问题：溶出度的评价现阶段的标准提高工作就是严格含量的限度，提高有关物质的限度、增订安全性指标（当时的科学认知水平没有意识到的相关项目）及进行标准的统一第七十六页，共313页。

药典标准：一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用（药典凡例）凡中国药典收载的品种，自执行之日起，原收载于历版药典、卫生部颁布药品标准、国家食品药品监督管理局颁布新药转正标准和地方标准上升国家标准的同品种药品标准同时废止。药品注册标准不符合中国药典有关要求的，药品生产企业应按《药品注册管理办法》的有关规定提出补充申请（国家局发布实施新版药典有关事宜）质量标准第七十七页，共313页。样品检验

药品检验所按照申请人申报或者国家食品药品监督管理局核定的药品标准对样品进行的检验

药品标准复核

药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作药品注册检验第七十八页，共313页。

进行标准复核时，除进行样品检验外，还应当根据药物的研究数据（与生产企业自检数据的比对）、国内外同类产品的药品标准（进行标准的比对）和国家有关要求（如药典附录），对药物的药品标准（概述评价）、检验项目（方法学的验证，包括可行性评价）等提出复核意见药品注册检验第七十九页，共313页。安全性指标：如有关物质、残留溶剂、金属催化剂等重点考察方法的有效性（假如存在，能否检出）：专属性、检测限、准确性药品注册检验第八十页，共313页。有效性指标：如溶出度、含量、均匀度等重点考察方法的适用性（假如药品的质量存在差异，能否区分出）：专属性、准确性、耐用性；溶出度的评价？（与对照药品比对，计算f2因子）药品注册检验第八十一页，共313页。工艺性指标：如氯化物、铁盐等；某些特杂的质控。具体问题具体分析药品注册检验第八十二页，共313页。审评体会：若非重大缺陷，药检所修订的复核意见一般认可（忽略或发补酌情考虑省所复核意见）；若为重大缺陷（典型的项目就是有关物质、溶出度），一般就不批准了。药品注册检验第八十三页，共313页。化药注册的技术要求第八十四页，共313页。内容晶型粒度杂质异构体残留溶剂第八十五页，共313页。化药注册的技术要求晶型定义：某一药物的不同结晶形态（晶体），包括溶剂化或水合物（属伪多晶）和无定型第八十六页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶体：分子在晶胞中具有不同的排列或构象

分子结构晶胞结构晶胞结构周期性重复排列晶体第八十七页，共313页。化药注册的技术要求晶型溶剂化物：指晶胞中含有定量或不定量的溶剂。若溶剂是水，则被称为水合物。无定型：分子的排列没有规则，即不具有可识别的晶胞第八十八页，共313页。化药注册的技术要求晶型为什么要进行多晶型研究？原料药的多晶型可以有不同的化学和物理特性：如化学反应性、熔点、表观溶解度、溶解速率等某些情况下，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性

第八十九页，共313页。化药注册的技术要求晶型如何进行多晶型研究？研究对象：原料药生产、制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型第九十页，共313页。化药注册的技术要求晶型如何进行多晶型研究？研究关注点：原料药生产的重结晶步骤：溶剂、结晶温度、结晶时间等原料药的晶型稳定性研究第九十一页，共313页。化药注册的技术要求晶型如何进行多晶型研究？研究关注点：制剂生产步骤：干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片

制剂贮藏过程中晶型稳定性研究第九十二页，共313页。化药注册的技术要求晶型原料药多晶型考察的决策树（ICHQ6A

）第九十三页，共313页。原料药多晶型考察是否形成不同的晶型？否停止考察鉴定晶型这些晶型是否有不同的性质？（溶解性、稳定性、熔点）是是否影响制剂的安全性、性能或有效性？停止考察否否是建立原料药多晶型含量的认可标准是第九十四页，共313页。化药注册的技术要求晶型制剂（固体制剂或混悬剂）多晶型考察的决策树（ICHQ6A

）制剂中测定多晶型较为困难，一般采用与晶型有相关性的性能指标（如溶出度）进行控制第九十五页，共313页。晶型的比例改变，制剂的性能试验是否能完全控制制剂的质量是制订有关性能的标准晶型的改变是否影响安全性或有效性是制订符合安全性或有效性的认可标准否制剂稳定性考察中间监控晶型不需制订制剂中晶型变化的认可标准有关性能的标准否第九十六页，共313页。化药注册的技术要求晶型案例分析本品原料药存在4种晶型：2条生产工艺生产，观测到了2种晶型：晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。在实验室试验中，将乙醇/水用于成盐步骤时，观察到一种半水合物。高温晶型Ⅲ可以通过在150℃以上加热无水晶型Ⅰ获得。

第九十七页，共313页。化药注册的技术要求晶型

对3种晶型（晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、半水合物）的特征进行了考察，采用显微镜、X-射线粉末衍射、热分析等。测定了三种晶型的溶解度参数（平衡溶解度和特性溶出速率、熔解热）

第九十八页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型Ⅰ

第九十九页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型Ⅱ

第一百页，共313页。化药注册的技术要求晶型半水合物

第一百零一页，共313页。化药注册的技术要求晶型研究显示：晶型Ⅱ比晶型Ⅰ稳定，但能量差异小，具有非常相似的溶解特性。晶型Ⅰ和晶型Ⅱ可以相互转变，可以共存。半水合物为热力学上稳定的晶型，与晶型Ⅰ和Ⅱ无关，在约125℃脱水生成一种无定形熔化物

第一百零二页，共313页。化药注册的技术要求晶型

评估了晶型Ⅰ转为晶型Ⅱ的条件,优化了结晶的工艺条件;研究证实粉碎（为工艺中步骤）不会产生晶型Ⅱ;稳定性数据显示,在防潮贮存的情况下,固态原料药不出现晶型转换晶型Ⅰ的生产工艺适合商业化生产,因此开发了生产晶型Ⅰ的原料药工艺第一百零三页，共313页。化药注册的技术要求晶型批分析显示某些批次原料药中含晶型II高达30%.研究证实了100%晶型Ⅰ和30%晶型Ⅱ之间的生物等效性。综合考虑原料药的批分析数据和工艺水平，质量标准中原料药的晶型II的限度订为不得过30%。

第一百零四页，共313页。化药注册的技术要求晶型100%晶型Ⅰ和100%晶型Ⅱ制剂的溶出度比对第一百零五页，共313页。化药注册的技术要求晶型同时研究证实了100%晶型Ⅰ和100%晶型Ⅱ之间的生物等效性，晶型Ⅰ和Ⅱ均适用于开发口服固体剂型研究显示药物制剂的生产工艺具有耐用性，原料药的晶型改变对其不产生影响。晶型Ⅱ制剂的稳定性与晶型Ⅰ制剂的稳定性是相当的。第一百零六页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型Ⅱ制剂的稳定性与晶型Ⅰ制剂的稳定性是相当的。生物利用度试验显示，甚至当晶型发生完全变化时，对体内行为仍然没有影响。因此，依据决策树，在药物制剂中没有必要对晶型Ⅱ设定质量标准。第一百零七页，共313页。化药注册的技术要求晶型案例分析

某原料药生产工艺可以重现性制备晶型A,未发现多晶型;稳定性研究中，检测到了晶型B（二水合物晶体）和晶型C（一水合物）;并在随后对其进行了表征,证实均易溶于水，由于制剂为注射剂，晶型不影响其理化性质。

第一百零八页，共313页。化药注册的技术要求晶型案例分析对本品进行了广泛的多晶型筛选：确认有4种多晶型（在小试规模下制得晶型I、IV，在中试规模下制得晶型II、III）；结晶阶段使用的溶剂（乙酸乙酯、异辛烷、甲苯、甲醇和水）中，只有甲苯形成溶剂化物，但仅观察到毫克规模的甲苯溶剂化物

第一百零九页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型Ⅰ第一百一十页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型Ⅱ第一百一十一页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型Ⅲ第一百一十二页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型Ⅳ第一百一十三页，共313页。化药注册的技术要求晶型晶型II的生产工艺具有重现性。理化性质方面，其他晶型与其相比没有优势。因此，选择晶型II进行开发稳定性研究显示在长期、加速和强力破坏条件下，没有发现晶型II向其他晶型转化。

第一百一十四页，共313页。晶型研究关注点(与质量研究有部分重叠)：总则:对于难溶性化合物，制剂为口服固体制剂，同时从文献报道已知晶型对生物利用度或稳定性有明显影响或为多晶型原料，应在临床前要求进行晶型研究。(a)工艺变更精制工艺变化时,需考察晶型是否变化。(b)仿制原料药需增加与已上市原料药的晶型比对结果。(c)多晶型原料需考察影响因素。(d)难溶性固体制剂原料(新药)需考察精制溶剂对精制的影响(是否为多晶)。(e)特殊制剂(注射剂原料主要关注晶型对稳定性的影响)

第一百一十五页，共313页。晶型发补意见工艺变化※原合成工艺和现合成工艺在重结晶工艺方面存在一定的差异。由于盐酸非索非那为定难溶于水药物，重结晶工艺发生变化后，盐酸非索非那定的晶型是否发生变化，请提供试验数据说明，以评价其溶出、吸收的变化。[盐酸非索非那定]第一百一十六页，共313页。晶型发补意见仿制※建议补充热分析和粉末X－射线衍射测定，对本品的结晶情况及结晶水含量做进一步研究，并说明本品晶型与原研厂产品是否一致。[阿托伐他汀钙]※本品有多晶型现象，建议对影响本品晶型的因素进行研究并说明不同晶型对本品制剂药效的影响；请提供连续生产的三批样品的晶型表征资料。[莫匹罗星]第一百一十七页，共313页。新药※鉴于本品在水中的溶解度不好且用于口服，请对晶型进行进一步的研究，以考察采用不同溶剂结晶是否有多晶型情况，并考察样品晶型的一致性。[伏立诺他]※本品为水难溶性药物，专利文献显示本品具有多晶型现象，请补充晶型的研究，注意考察不同的结晶条件、研磨、压力下的晶型变化，并考察各种不同晶型的溶解性（具体溶解量）的差异。如研究后拟采用不同晶型的混合物，请提供相关文献资料或试验资料，说明单一晶型和混合晶型的有效的检查方法。[非布司他]

第一百一十八页，共313页。特殊制剂※作为吸入制剂的原料药，在微粉化和混合工艺中，药物的晶型可能发生变化。晶型的变化对于混合的均匀性、主药含量等均产生较明显的影响，继而可能对疗效产生影响。从质量控制的角度研究本品的晶型，保持原料药在粉碎、混合后晶型一致是有意义的。请按照临床研究批件的要求，对本品的晶型进行必要的研究和检查。[噻托溴铵]第一百一十九页，共313页。化药注册的技术要求晶型粒度杂质溶出度第一百二十页，共313页。化药注册的技术要求粒度为什么要进行粒度研究？对一些要制成固体或混悬剂的原料药，粒度显著影响溶出速率、生物利用度和/或稳定性第一百二十一页，共313页。化药注册的技术要求粒度如何进行粒度研究？原料药粒度考察的决策树（ICHQ6A

）

第一百二十二页，共313页。制剂是否为固体或含有不溶性原料药的液体制剂？否对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求是1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度的关键因素？2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？如果均不影响如果任一条会影响制定认可标准不必制定认可标准原料药粒度考察第一百二十三页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析本品属于BCS4，因此其粒度特征可能影响药物性能，故进行了粒度研究：在开发早期，为使粒度变化产生的影响作用最小，对原料药进行了微粉化,用激光衍射法对粒度分布进行了测定

第一百二十四页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析后续开发中证实晶体结构的原料药粒度相对较小，进行了非微粉化的可行性研究：通过对含有非微粒化和含有微粒化原料药片剂进行了生物利用度比较，研究结果表明粒度对体内药物性能无影响，不需要进行微粒化结论：最终结晶步骤生产的较小粒度原料药具有一致性特征，不依赖于中试规模或生产场所。但标准中仍进行了粒度分布检测（主要目的保证工艺一致性）第一百二十五页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析激光衍射法对粒度分布测定的方法学验证项目：粒度分布检查方法：激光散射粒度分布法试验条件：相对折射率：1.60粒子径标准：体积

第一百二十六页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析

具体试验操作：取本品充分振荡混匀，加入10ml水，充分混合。另取10ml水加入上述悬浊液1ml，制成样本溶液。用激光散射粒度分布仪，按照试验条件测定粒度分布，测定10%、50%及90%的占总体积的百分数（简称D10、D50、D90）第一百二十七页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析精密度以试验时间和试验人员作为可变因素，进行不同水平的试验，确认本方法的精密度。结果如表3.2.P.5.3-X所示，全部实测值的相对标准偏差D10为2.2%；D50为3.4%；D90为7.7%，可证实即使改变试验时间和试验人员也能得到同样的结果，本方法具有良好的精密度第一百二十八页，共313页。化药注册的技术要求精密度试验结果第一百二十九页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析样本液稳定性配制后至120分钟，将样本液于室温条件下保存，检测样本的粒度分布随时间的变化。结果如表3.2.P.5.3-X所示，样本液自配制后至120分钟，试验结果无变化，即样本液较稳定第一百三十页，共313页。化药注册的技术要求第一百三十一页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析测定池内加入样本液后的稳定性将测定池加入样本液后的溶液于室温下保存，检测其粒度分布随时间的变化。结果如表3.2.P.5.3-X所示，加入样本液后至60分钟，未见试验结果变化，证实测定池内的溶液稳定性较好。第一百三十二页，共313页。化药注册的技术要求第一百三十三页，共313页。化药注册的技术要求粒度案例分析耐用性（稳健性）测定池内加入的样本液量为0.7ml、1.0ml（试验方法条件）及1.3ml，测定粒度分布。结果如表3.2.P.5.3-X所示，当在0.7ml～1.3ml范围内，改变样本加入量，粒度分布结果相同。本方法对样本液加入量具较好的稳健性第一百三十四页，共313页。化药注册的技术要求第一百三十五页，共313页。化药注册的技术要求

粒度案例分析

主药水溶性差，因此需进行微粉化以提高溶解速度，经对不同粒度的主药制成制剂的溶出度进行比较，表明平均粒度为1.8-6μm的原料生产的片剂可以使片剂快速崩解、完全溶解，而用非微粉化的原料（平均粒度大于10μm）的原料生产的片剂显示较低的溶解性。因此原料药粒度限度为：D90小于12μm，D501.0-6μm，D10小于0.3μm第一百三十六页，共313页。化药注册的技术要求粒度激光衍射法对粒度分布测定的限度的制定结合制剂的处方工艺研究结果作为工艺指标进行限度的规定第一百三十七页，共313页。化药注册的技术要求晶型粒度杂质溶出度第一百三十八页，共313页。杂质的分类有机杂质反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等无机杂质试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等残留溶剂常用的有69种第一百三十九页，共313页。化药注册的技术要求有机杂质杂质控制理念的变迁纯度控制杂质控制杂质谱控制杂质谱——对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。第一百四十页，共313页。头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A，4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B杂质谱控制与杂质控制的区别？第一百四十一页，共313页。杂质谱控制的整体解决方案第一百四十二页，共313页。研究报告中对有机杂质的基本要求对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物；根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质；根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物；根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。第一百四十三页，共313页。杂质谱分析化药注册的技术要求第一百四十四页，共313页。头孢噻肟钠（CefotaximeSodium）杂质的控制以头孢菌素C为起始物，先经化学或酶催化反应生成7-氨基头孢烯酸（7-ACA），然后进行酰化反应生成头孢噻肟酸（CTAX），最后生成头孢噻肟钠（CTAX-Na）。第一百四十五页，共313页。头孢菌素的各种可能的降解反应类型

-内酰胺环的降解氢化噻嗪环的双键异构（Δ-异构）第一百四十六页，共313页。3.6、7位氢的反向异构第一百四十七页，共313页。4.7位碳相连的侧链反应分子结构中7位碳侧链上有α-氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢来星、头孢克罗等药物，还可发生分子内亲核反应，生成哌嗪二酮衍生物的降解物

第一百四十八页，共313页。具有苯苷氨酸侧链的-内酰胺抗生素可以降解为2-羟基-3-苯基吡嗪衍生物，这种化合物具有荧光特性，头孢克洛、氯碳头孢均会产生这种降解产物。

第一百四十九页，共313页。5.发生在R3取代基的反应当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。

第一百五十页，共313页。6.双键顺反式异构（E-异构）7.酯的水解

8.聚合反应9.其它反应头孢曲松、头孢噻肟、头孢它啶、头孢地尼等有甲氧亚氨键的头孢菌素均会产生E-异构体，多数在光照的情况易发生此类反应。第一百五十一页，共313页。基于降解反应的杂质分析发生在头孢菌素R3取代基的降解反应当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。

杂质B、杂质E可以源于头孢噻肟的降解第一百五十二页，共313页。杂质谱分析头孢噻肟有关物质分子结构第一百五十三页，共313页。杂质谱分析头孢噻肟有关物质典型色谱图（235nm）第一百五十四页，共313页。杂质谱分析案例分析——异烟肼合成中的杂质谱分析4-氰基吡啶异烟酰胺异烟肼工艺杂质分析：

-起始原料4-氰基吡啶引入的杂质-水解反应步骤产生的杂质-缩合反应步骤产生的杂质化药注册的技术要求第一百五十五页，共313页。起始原料4-氰基吡啶中的杂质分析4-氰基吡啶的合成：起始原料中可能存在的杂质：4-甲基吡啶3-甲基吡啶3-氰基吡啶异烟酸异烟酰胺化药注册的技术要求第一百五十六页，共313页。异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生烟酰胺：3-氰基吡啶水解产物水解反应步骤杂质分析4-氰基吡啶：未反应的起始原料化药注册的技术要求第一百五十七页，共313页。3-吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物缩合反应步骤杂质分析化药注册的技术要求第一百五十八页，共313页。异烟酸和异烟肼发生的副反应缩合反应步骤产生的杂质？化药注册的技术要求第一百五十九页，共313页。缩合反应步骤产生的杂质异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生异烟酰胺：未反应的中间体肼：反应试剂3-吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物化药注册的技术要求第一百六十页，共313页。异烟肼杂质情况分析表杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准3-甲基吡啶及后续转化产物起始原料中的杂质及后续转化产物…………4-甲基吡啶起始原料中的杂质…………4-氰基吡啶未反应的起始原料…………化药注册的技术要求第一百六十一页，共313页。异烟肼杂质情况分析表（续）杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准异烟酸起始原料中的杂质、反应副产物、降解产物…………异烟酰胺起始原料中的杂质、未反应的中间体、降解产物……………………………………化药注册的技术要求第一百六十二页，共313页。小结：

每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残留溶剂、催化剂）

原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产品中的杂质情况

在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法，以有效控制产品质量化药注册的技术要求第一百六十三页，共313页。

杂质谱分析——生产工艺对杂质谱的影响原料药的生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采用更复杂的化工中间体作为起始原料起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量对后续工艺和终产品质量的影响未知起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造成的负面影响不能确定化药注册的技术要求第一百六十四页，共313页。生产工艺对API杂质谱的影响案例分析HClPhOCF3NHCH3化药注册的技术要求第一百六十五页，共313页。专利的生产工艺A：化药注册的技术要求第一百六十六页，共313页。存在的问题1：乙硼烷和溴化氰在放大生产时存在安全隐患化药注册的技术要求第一百六十七页，共313页。存在的问题2：三氟甲苯酚的高成本将卤代烷烃的亲核取代变成卤代芳烃的亲核取代反应化药注册的技术要求第一百六十八页，共313页。工艺杂质分析：-由起始原料对-氯三氟甲苯引入的杂质-由3-甲氨基-1-苯基丙醇引入的杂质-与亲核取代相关的反应副产物化药注册的技术要求第一百六十九页，共313页。起始原料3-甲氨基1-苯基丙醇可以通过多种途径制备，选择其中的六条，讨论不同工艺制成的起始原料对API杂质谱的影响由起始原料对-氯三氟甲苯引入的杂质分析化药注册的技术要求第一百七十页，共313页。化药注册的技术要求第一百七十一页，共313页。PhCO2EtPhNHCH3PhNHCH3OOOHOH1.

NaBH42.

H2NCH3LiAlH4E.PhONCH3CH2OCH3NHOHAcOHZnPhNHCH3OHF.PhCHO1.

CH3CN,

Me3COK2.

BH3.SME31.

ClCO2ME2.

LiAlH4PhNHCH3OOHPhNHCH3OHG.化药注册的技术要求第一百七十二页，共313页。将以上六种工艺制成的3-甲氨基-1-苯基丙醇分别作为起始原料，制备API，分析不同合成路线对产品质量的影响……与原专利工艺一起，共有七条合成路线。PhNHCH3OCF3PhNHCH3OHClCF3KOH/DMSO化药注册的技术要求第一百七十三页，共313页。API及主要杂质的化学结构化药注册的技术要求第一百七十四页，共313页。化药注册的技术要求第一百七十五页，共313页。化药注册的技术要求第一百七十六页，共313页。推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检查方法.本案例中的主成分和各种杂质的结构中均含有苯环，理论上都可以采用HPLC-UV检查，但实际上由于杂质9的特殊结构，对流动性的酸性条件不稳定，不能采用液相色谱检查，但采用GC则可以给出满意的检查结果。化药注册的技术要求第一百七十七页，共313页。主要杂质的归属由苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的间位异构体与苯环亲核取代相关的反应副产物-3、5、6、7、8与起始原料对-氯三氟甲苯制备工艺相关的杂质-9至16化药注册的技术要求第一百七十八页，共313页。路线编号杂质编号A2、11、12、16B10、15C10、12D11、12E12F2、9、10、11、12、13、14G2、10、12与工艺路线相关的杂质梯度洗脱，检测波长230nm；带有下划线的杂质峰面积超过0.1%(归一化法）化药注册的技术要求第一百七十九页，共313页。不同合成路线API的杂质谱化药注册的技术要求第一百八十页，共313页。不同合成路线API的杂质谱第一百八十一页，共313页。起始原料精制对终产品杂质的影响C-1：起始原料粗品；C-2：起始原料结晶一次；C-3：起始原料结晶两次；C-4：起始原料结晶三次第一百八十二页，共313页。化药注册的技术要求小结：

降低杂质水平的两条途径减少杂质的生成提高分离纯化方法的选择性（杂质的去除）对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义多数情况下，通过工艺优化降低杂质水平，比进行杂质的安全性评估要更容易一些第一百八十三页，共313页。基本术语Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。Reportingthreshold或Reportinglevel(报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。Identifiedthreshold(鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。Qualificatedthreshold(界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。第一百八十四页，共313页。化药注册的技术要求ICH杂质研究限度要求原料药：报告限：0.05%（0.03%，>2g/d）鉴定限：0.10%（0.05%，>2g/d）界定限：0.15%（0.05%，>2g/d）第一百八十五页，共313页。化药注册的技术要求ICH杂质研究限度要求制剂：报告限：0.1%，<=1g/d0.05%，>1g/d鉴定限：1.0%或5μg，<1mg/d0.5%或20μg，1mg～10mg/d0.2%或2mg，>10mg~2g/d0.10%，>2g/d第一百八十六页，共313页。化药注册的技术要求ICH杂质研究限度要求制剂：界定限：1.0%或50μg，<10mg/d0.5%或200μg，10mg～100mg/d0.2%或3mg，>100mg~2g/d0.15%，>2g/d第一百八十七页，共313页。化药注册的技术要求案例分析最大日摄入量为50mg测定的原始结果(%)报告值(%)(报告限为0.1%)日摄入量（μg）判断鉴定限（0.2%/2mg）界定限（200μg/0.5%）0.04否20否否0.21430.2100否否0.3490.3150是否0.5500.6300是是鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需重新评价界定

第一百八十八页，共313页。化药注册的技术要求案例分析最大日摄入量为1.9g测定的原始结果(%)报告值(%)(报告限为0.05%)日摄入量（mg)判断鉴定限（0.2%/2mg）界定限（3mg/0.2%）0.049否1否否0.0790.082否否0.1830.183是否0.1920.194是是鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需重新评价界定

第一百八十九页，共313页。化药注册的技术要求案例分析最大日摄入量为2.5g测定的原始结果(%)报告值(%)(报告限为0.05%)判断鉴定限（0.10%）界定限（0.15%）0.049否否否0.0790.08否否0.11120.11是否0.2240.22是是1.5501.6是是鉴定后，若响应因子与假设的明显不同，则需测定实际量，且需重新评价界定

第一百九十页，共313页。化药注册的技术要求抗生素杂质技术要求特定杂质：参照现行版国内外药典（ChP、BP、EP、USP）、进口注册标准中的严格要求进行控制若国外标准的杂质对照品存在可获得性，在经过规范、翔实的方法学研究及必要的对比验证基础上：可采用控制相关杂质在鉴定限度以下将杂质限度规定在几种特定杂质中最严格限度以下第一百九十一页，共313页。化药注册的技术要求抗生素杂质技术要求非特定杂质：对新增杂质和超原研产品杂质的控制要参考EMA“制订抗生素有关物质限度的指导原则”进行系统研究和控制相同的非特定杂质参照现行版国内外药典（ChP、BP、EP、USP）、进口注册标准中的严格要求进行控制上述法定标准没有收载的品种，要参考EMA“制订抗生素有关物质限度的指导原则”进行系统研究和控制在杂质谱的对比研究中，建议采用LC-MS、HPLC-DAD以及对比不同色谱条件下的色谱行为（保留时间）等方法综合考虑判定相应杂质的同质性

第一百九十二页，共313页。化药注册的技术要求抗生素杂质技术要求如果采用经规范验证的分析方法，尤其是现行版国内外药典（ChP、BP、EP、USP）中具有更好检出效果的分析方法检测表明，产品杂质均未超过杂质研究技术指导原则的鉴定限度，可不再要求与原研产品进行杂质谱的对比研究第一百九十三页，共313页。化药注册的技术要求EMA抗生素有关物质研究限度要求原料药半合成活性物质：Q3A的报告、鉴定和控制限度适用于此

发酵制成的活性物质单一化合物报告限度：0.10%鉴定限度：0.15%控制限度：0.15%族化合物：报告限度：0.10%；鉴定限度：0.15%；控制限度：0.50%/0.15%（母体化合物结构密切相关的有关物控制制限度为0.50%，其他有关物质的控制限度为0.15%）第一百九十四页，共313页。化药注册的技术要求EMA抗生素有关物质研究限度要求制剂半合成活性物质报告限度：0.1%；鉴定和控制限度：0.2%发酵制成的活性物质单一化合物

报告限度：0.15%鉴定限度：0.2%控制限度：0.2%族化合物报告限度：0.15%鉴定限度：0.2%控制限度：0.5%/0.2%第一百九十五页，共313页。化药注册的技术要求杂质限度制订的技术要求仿制药：一般国内产品质量能达到欧美要求的，基本上与其保持一致创新药：一般方法:“平均值+5σ”（综合考虑是工艺杂质还是降解产物）+估算的24个月内降解产生的杂质量（数学模型）。计算结果舍入到0.05%的倍数，制订限度

第一百九十六页，共313页。化药注册的技术要求杂质限度制订的技术要求杂质A：工艺杂质，降解试验中也亦观测到60余批批分析数据显示：最大含量为0.14%平均值为0.09%标准差为0.00024平均值+5σ为0.21%拟订限度为：0.25%该值超过了界定限，需提供安全性试验资料，试验证明安全，则可以接受该限度；若无充分试验数据支持，则订限度为0.10%，方可接受第一百九十七页，共313页。化药注册的技术要求杂质限度制订的技术要求杂质B：工艺杂质，降解试验中未观测到60余批批分析数据显示：最大含量为0.15%平均值为0.07%标准差为0.00024平均值+5σ为0.19%拟订限度为：0.15%该值未超过了界定限，认可接受第一百九十八页，共313页。化药注册的技术要求杂质限度制订的技术要求杂质C：降解产物，储存期间会增多60余批批分析数据显示：最大含量为0.14%平均值为0.09%标准差为0.00024平均值+5σ为0.21%加速6个月试验显示增加量为0.45%拟订限度为：0.60%该值超过了界定限，需提供安全性试验资料，试验证明安全，则可以接受该限度；若无充分试验数据支持，则订限度为0.10%，方可接受第一百九十九页，共313页。化药注册的技术要求杂质检测方法制订的技术要求

有7个已知杂质A-G

杂质A：非对映异构体杂质B、C、D：工艺杂质杂质E(扁桃酸）：拆分试剂杂质F：降解产物杂质G:对映异构体盐酸舍曲林第二百页，共313页。化药注册的技术要求杂质检测方法制订的技术要求

采用一种方法不能有效控制所有杂质针对不同杂质，采用不同方法进行控制

HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％GC法：杂质C和D总量0.8%杂质A、B、F均0.2%其他单一杂质0.1％，总杂质1.5％手性HPLC：杂质G（对映异构体）1.5％第二百零一页，共313页。化药注册的技术要求杂质对比研究的技术要求

采用相同的经充分验证的分析方法对研制产品和已上市产品进行杂质对比考察杂质种类----新杂质？杂质含量----是否超过被仿药品？第二百零二页，共313页。化药注册的技术要求杂质对比研究的技术要求

杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品

－－试制品的杂质控制达到了研究目标杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过被仿品－－改进工艺，降低杂质含量第二百零三页，共313页。

杂质对比研究的技术要求

杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品

－－鉴定新杂质结构－－分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下－－若通过改进工艺，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。第二百零四页，共313页。化药注册的技术要求杂质对比研究的技术要求

杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品－－改进工艺，降低杂质水平

工艺路线；起始原料、中间体质量控制；反应条件的控制；精制方法等。第二百零五页，共313页。化药注册的技术要求

案例分析阿托伐他汀钙杂质研究基本情况

阿托伐他汀钙为临床常用降血脂药原研发企业为辉瑞公司（Pfizer）国内外已上市多年，主要剂型为口服片剂目前国内有原研发企业产品及仿制药上市原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准USP33、EP7.1收载原料药第二百零六页，共313页。化药注册的技术要求

案例分析

杂质限度要求最大日剂量：口服80mg/天

报告限度鉴定限度界定限度原料药0.05%0.1%0.15%制剂0.1%0.2%0.25%第二百零七页，共313页。化药注册的技术要求

案例分析杂质谱分析工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀）杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G工艺杂质及降解产物：杂质B（非对映异构体）杂质E(对映异构体）降解产物：杂质C（环氧化物）杂质H（内酯化降解产物）第二百零八页，共313页。化药注册的技术要求

案例分析本品常用制备工艺为先分别合成主环和侧链，然后缩合、脱保护、成盐。在常规工艺条