芬太尼透皮贴剂适用患者类型

内容纲要芬太尼透皮贴剂的药物特点1芬太尼透皮贴剂适用患者类型32第一页，共47页。内容纲要芬太尼透皮贴剂的药物特点1芬太尼透皮贴剂适用患者类型32第二页，共47页。芬太尼化学结构式

芬太尼同吗啡一样是作用于μ受体的强阿片类药物，同等剂量下芬太尼是吗啡镇痛强度的75—100倍，但因作用时间短,一直只作为麻醉基础用药枸橼酸芬太尼第三页，共47页。芬太尼透皮贴剂的作用途径透皮药物传输装置活力表皮皮肤皮下组织背膜药物存储器控释膜粘贴层皮肤中的微循环循环系统真皮层第四页，共47页。芬太尼透皮贴剂

血药浓度稳定1./?

2.CancerControl.2000Mar-Apr;7(2):132-41使用简便(3日一贴)无首过效应可保持连续稳定的血药浓度可平稳镇痛第五页，共47页。药物PhaseI代谢PhaseII代谢无活性代谢产物活性代谢产物活性代谢产物的作用吗啡无葡萄糖醛UGT2B7去甲吗啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗镇痛作用；容易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛M6G：肾功能不全患者M6G增多与过度镇静、器质性脑功能失调的症状相关；与呕吐、呼吸相关羟考酮CYP2D6无无羟吗啡酮(必须通过葡萄糖醛UGT2B7代谢)与CYP2D6作用，影响治疗窗（此时剂量变化容易引起毒性反应）CYP3A4去甲羟考酮神经毒性芬太尼CYP3A4无去甲芬太尼无无代谢活性1.CoffmanBL,etal.DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.2.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.3.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.4.FlockhartDA.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.5.Muijisers.Drugs,2001;61(51):2289-2307.6.ChariesE,etal.TheClinicalJournalofPain,2002;18:S3-S137.GertrudA,etal.JournalofPainSymptomManagement,2003;25(1):74-918.MellarP.Dabis,MD.FOCP.MASCOO/ISOO16thInternationalSymposium,SupportivecareinCancer芬太尼主要代谢产物与其他镇痛剂不同药物相互作用芬太尼代谢产物为无活性去甲芬太尼，无代谢活性，适合长期用药。第六页，共47页。1./?q=node/137

2.CancerControl.2000;7(2):132-141阿片类药物与吗啡相比的效价强度吗啡1（基准水平）羟考酮（半合成）1.5-2（口服）~1.5（注射）丁丙诺啡（半合成）25-30芬太尼（合成）~100氢吗啡酮（半合成吗啡衍生物）8-10美沙酮（合成）~3-5芬太尼是吗啡效价的100倍，

且较口服阿片具有较高的生物利用度不同阿片药物效价比较1给药途径生物利用度口服33%（吗啡）60%-87%（羟考酮）静脉给药100%（所有阿片药物）皮下给药80%（氢吗啡酮）透皮给药90%（芬太尼）粘膜给药30%-60%（吗啡，芬太尼）直肠给药30%-40%（吗啡）不同阿片药物生物利用度比较2芬太尼的效价较吗啡高，且透皮给药生物利用度亦高于口服阿片，因此可以较低的剂量获得同样的镇痛疗效第七页，共47页。内容纲要芬太尼透皮贴剂的药物特点1芬太尼透皮贴剂适用患者类型32第八页，共47页。WHO癌痛治疗原则及时调整用药剂量简便无创便于长期用药按时给药,

而非痛时才给药三阶梯原则给药个体化用药!严密观察患者用药后的变化及时处理不良反应Watch

out!个人需求第九页，共47页。一般而言，阿片类药物以口服给药途径最常见；然而，为使镇痛舒适度最大化，可考虑采用其他给药途径（静脉、皮下、经皮、经黏膜、直肠）。NCCN指南（2014）指出：NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version2.2014.NCCN指南指出:

为达舒适镇痛，可选择合适的给药途径第十页，共47页。那么如何根据患者特点选择治疗药物治疗呢？使患者获得舒适镇痛第十一页，共47页。芬太尼透皮贴vs口服阿片类药物

适用患者类型接受放/化疗的肿瘤患者对生活质量要求更高的患者芬太尼透皮贴剂

适用患者类型老年患者口服药物吸收不佳的患者轻中度肝/肾功能不全患者第十二页，共47页。芬太尼透皮贴剂vs.口服阿片类药物口服药物吸收不佳患者恶心、呕吐恶性肠梗阻便秘消化道肿瘤第十三页，共47页。消化道的病理生理改变，如胃肠动力（胃排空）下降、消化道吸收面积减少恶心、呕吐便秘等消化道不良反应2-3消化道疾病消化道肿瘤克罗恩氏病溃疡性结肠炎其他腹部疾病消化道手术胃切除术小肠切除回肠造口术等一方面，

胃肠道吸收功能不良影响口服药物吸收1、Pharmacotherapy1989;9(5):285-295.2、ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol.7(1),13–26(2013)3、RegulPept.2009June5;155(1-3):11–17.4.ExpertOpin.DrugDeliv.2011;8(11):1439-14535.JPainSymptomManage.1992Aug;7(6):369-71.口服吸收不良口服药物吸收不佳患者第十四页，共47页。1、樊碧发.临床肿瘤学杂志.第九届全国癌症康复与姑息医学大会专刊.2、《生理学》第七版.人民卫生出版社.3.JPainSymptomManage1998;15:253–258.4.·于翠萍中国处方药(2008)08-0074-033、GoodmanandGilman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics.Oxford:PergamonPress,1990,494阿片药物减少胃酸的分泌，减慢胃肠蠕动，延长胃排空时间，胃内容物通过十二指肠时间可延长至12小时（正常为3~8小时）1,2，口服药物的吸收也相应增加3另一方面，

阿片类药物治疗相关不良反应影响胃肠道功能障碍μ受体

（胃肠道）胃排空延迟抑制小肠推进功能抑制大肠推进功能恶心/呕吐药物吸收延迟便秘/腹胀胃肠道不良反应阿片药物口服药物吸收不佳患者第十五页，共47页。那么对于口服药物吸收不佳的癌痛患者，选择哪种阿片药物镇痛使患者获益更多呢？口服药物吸收不佳患者第十六页，共47页。芬太尼透皮贴剂透皮吸收，不经胃肠道给药可不受胃肠道功能障碍影响口服药物吸收不佳患者第十七页，共47页。一项中国开展的荟萃分析：

芬太尼透皮贴剂与口服吗啡控释片在癌痛治疗中的临床应用价值这是一项在中国开展的荟萃分析，发表于2008年，纳入12项研究共911例中重度癌痛患者；

目的：探讨国内芬太尼透皮贴剂与口服吗啡控释片在癌痛治疗中的临床应用；方法：检索中国生物医学文献库(CBMdisc)、中国期刊全文数据库、维普数据库(VIP)等国内数据库已发表的相关文献，收集国内有关芬太尼透皮贴剂与121服吗啡控释片治疗癌痛的随机临床对照试验(randomizedcontrolledtrials，RCTs)，由两位评价者分别按检索策略收集并按纳入标准入选资料；分析指标：疼痛缓解率和毒副反应发生率。口服药物吸收不佳患者第十八页，共47页。荟萃分析结果显示，芬太尼透皮贴剂相比口服吗啡控释片，恶心呕吐发生率降低26%（P=0.0002)荟萃分析显示：芬太尼透皮贴剂恶心呕吐发生率显著低于口服控缓释吗啡恶心、呕吐发生率口服药物吸收不佳患者第十九页，共47页。CochraneMeta分析纳入9项随机对照试验，比较芬太尼透皮贴剂与安慰剂或其他镇痛药物用于成人和儿童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮贴剂，

目的：评估芬太尼透皮贴剂的癌痛缓解结果及相关不良反应的发生CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.另一项Cochrane荟萃分析这是一项2013发表的由Cochrane开展的荟萃分析数据筛选：检索CochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)、MEDLINE(1966-2013)、EMBASE(1974-2013）、CANCERLIT(PubMED)(2012）、以及ClinicalT等数据库口服药物吸收不佳患者第二十页，共47页。CochraneMeta分析结果显示，芬太尼透皮贴剂相比缓释口服吗啡，便秘发生风险显著更低。CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.Cochrane荟萃分析：

0.010.1110100芬太尼透皮贴剂更佳缓释口服吗啡更佳Ahmedzai199745165691565.9%0.61[0.45,0.83]Ozturk2008622142213.0%0.43[0.20,0.91]VanSeventer20031551102911.8%0.85[0.44,1.65]Wong199752010209.3%0.50[0.21,1.20]Total(95%CI)258226100%0.61[0.47,0.78]Totalevents71103研究或亚组芬太尼透皮贴剂事件总计缓释口服吗啡事件总计权重比值比（OR）

M-H,固定效应,95%CI比值比（OR）

M-H,固定效应,95%CIHeterogeneity.Chi2=2.04，df=3（P=0.56）;I2=0%Testforoveralleffect:Z=3(P＜0.0001)口服药物吸收不佳患者第二十一页，共47页。YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.荟萃分析背景：既往的荟萃分析显示，芬太尼透皮贴剂并不劣于吗啡口服缓释剂，在此基础上，中国研究者们更新了相关数据并重新进行了荟萃分析，于2010年发表；荟萃分析数据选择：该荟萃分析通过检索CBMdisc,CNKI,VIP,Medline,EMBASEandCochraneLibrary等数据库，更新芬太尼透皮贴剂（治疗组）与口服缓释吗啡（对照组）用于癌痛治疗的相关前瞻性、队列研究分析，最终纳入了32项临床试验，涉及2651例癌痛患者；荟萃分析终点评估指标：荟萃分析的主要终点：癌痛缓解率、不良反应发生率荟萃分析的次要终点：患者生活质量一项中国开展的荟萃分析口服药物吸收不佳患者第二十二页，共47页。AckermanSJ,etal.ConsultPharm.2004Feb;19(2):118-32.全部患者使用羟考酮缓释片便秘发生风险是芬太尼透皮贴剂的2.55倍老年患者使用羟考酮缓释片便秘发生风险是芬太尼透皮贴剂的7.33倍发生便秘的相对风险95%CI盐酸羟考酮缓释片芬太尼透皮贴剂*P=0.005(95%CI:1.33,4.89)#P=0.003(95%CI:1.98,27.13)芬太尼透皮贴剂发生便秘的风险

显著低于羟考酮缓释片口服药物吸收不佳患者第二十三页，共47页。吞咽困难口腔黏膜炎接受放/化疗的肿瘤患者芬太尼透皮贴vs口服阿片类药物消化道不良反应片剂负担第二十四页，共47页。接受放/化疗的肿瘤患者存在诸多问题接受放/化疗的肿瘤患者放疗性口腔黏膜炎：>90%化疗性口腔黏膜炎:

>66%。造血干细胞移植后口腔黏膜炎:>50%接受放化疗的肿瘤患者常发生口腔黏膜炎1部分肿瘤患者常伴有吞咽困难接受化疗的肿瘤患者常合并有消化道不良反应2接受化疗的肿瘤患者常存在片剂负担1.护理研究，2008，11:433-443.

2.WiserW,BergerA.2005Apr;19(5):637-45口腔癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌甲状腺癌、纵膈转移癌等据统计，若没有止吐治疗，70%-80%接受化疗的患者会出现化疗引起的恶心呕吐肿瘤患者往往需要口服多种、大量药物导致口服给药困难或不佳口服给药增加片剂负担第二十五页，共47页。66例经病理确诊为鼻咽癌，在放疗过程中出现急性放射性口腔黏膜炎所致中、重度疼痛患者，随机分为治疗组（芬太尼透皮贴剂＋常规治疗）和对照组（常规治疗）各33例。观察两组患者放疗中及结束后镇痛作用、生活质量评分和不良反应。结果疼痛缓解有效率治疗组为88%，而对照组为33%。程晶等，肿瘤防治研究2008年第35卷第6期疼痛缓解率（%）P＜0.05芬太尼透皮贴剂

可有效缓解放射性口腔黏膜炎疼痛接受放/化疗的肿瘤患者第二十六页，共47页。这是在中国开展的一项临床研究，发表于2012年，共纳入72例伴有吞咽困难等症状的中重度癌痛患者，连续使用芬太尼透皮贴剂治疗≥30天。结果显示，用药前患者疼痛程度VAS均值7.13，用药后患者疼痛明显减轻，VAS评分均值显著下降，大多数病例VAS至2及2以下，与治疗前比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。芬太尼透皮贴剂

显著改善吞咽困难的癌痛患者VAS评分接受放/化疗的肿瘤患者*VAS评分******P<0.001vs

治疗前中外医学研究2012年3月第7期第二十七页，共47页。芬太尼透皮贴剂

显著改善吞咽困难的癌痛患者生活质量评分接受放/化疗的肿瘤患者中外医学研究2012年3月第7期*P<0.01治疗后15dvs治疗前；△P<0.01治疗后30dvs治疗前上述研究亦显示，芬太尼透皮贴剂治疗吞咽困难的晚期癌痛患者，对其生活质量有明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。第二十八页，共47页。芬太尼透皮贴剂透皮吸收不增加片剂负担芬太尼透皮贴剂透皮吸收，不经胃肠道，不增加肿瘤患者口服药物负担接受放/化疗的肿瘤患者第二十九页，共47页。对肿瘤进行治疗的患者，有必要

“解放消化道，将消化道留给肿瘤内科医生”！接受放/化疗的肿瘤患者第三十页，共47页。芬太尼透皮贴vs口服阿片类药物轻中度肝/肾功能不全患者肝功能不全肾功能不全第三十一页，共47页。肝脏是阿片药物最主要的代谢器官在实体瘤患者中，肝脏是一个转移的常见部位，并且肝转移会产生肝功能异常，并最终导致肝功能衰竭。肾脏是阿片药物及其代谢产物的主要清除途径很多肿瘤化疗药物对肾功能有很强的损伤1..JohnS.Macdonald.RoleofPost-OperativeChemoradiationinResectedGastricCancer.JournalofSurgicalOncology(Seminars)20052

.AnnalsofOncology15:183–184,2004.3.Cancer110:1376-1384.,2007

4.SmithHS.MayoClinProc.2009Jul;84(7):613-24

肿瘤患者原发和继发肝、肾功能损害轻中度肝/肾功能不全患者多数口服阿片药物会经历肝脏广泛的首过效应，降低药物生物利用度，增加肝脏代谢负担4大部分阿片药物主要经过肾脏排泄，故肾功能损伤的患者可能需要调整阿片药物剂量.第三十二页，共47页。阿片类药物肝功能不全肾功能不全肠梗阻慢性便秘前列腺肥大吗啡缓释片

禁用于严重肝功能不全慎用于严重肾衰禁忌—禁忌羟考酮控释片

禁用于中、重度肝功能障碍禁用于重度肾功能障碍禁忌禁忌慎用芬太尼透皮贴剂*避免用于重度肝功能障碍避免用于重度肾功能障碍如果出现或疑似出现麻痹性肠梗阻，应停用本品。

慢性便秘患者中使用应额外注意。—1.硫酸吗啡缓释片说明书.2.盐酸羟考酮控释片说明书.3.芬太尼透皮贴剂说明书.—：表示说明书无禁忌常见阿片类药物说明书禁忌症比较*芬太尼透皮贴剂说明书（2013版）指出：

避免用于重度肝/肾损害；必要时调整剂量轻中度肝/肾功能不全患者第三十三页，共47页。芬太尼透皮贴vs口服阿片类药物对生活质量要求更高的患者需要保持良好的睡眠需要减少爆发痛具有工作和社交要求需要长期平稳镇痛第三十四页，共47页。NRS评分治疗时间（天）这是一项多中心开放性临床试验，于2005年发表于《中华肿瘤杂志》上，共纳入接受芬太尼透皮贴剂治疗的4492例癌痛患者，外用贴剂25μg/h和50μg/h，初次用药量为25μg/h，评估该治疗的临床疗效；结果显示，用药1d获显效者占,57.1%，用药3d获持续稳定止痛效果者占76.2%。于世英,等.中华肿瘤杂志.2005;27(6):369-371.芬太尼透皮贴剂可长期持续平稳镇痛对生活质量要求更高的患者第三十五页，共47页。芬太尼透皮贴剂可明显改善患者睡眠质量疼痛患者夜间睡眠受干扰的次数P<0.001ActaNeurochir(2011)153:181–190.对生活质量要求更高的患者患者百分比例这是一项在韩国开展的临床研究，发表于2011年，共纳入65例接受芬太尼透皮贴剂治疗的非癌痛患者，评估芬太尼透皮贴剂的疗效和安全性；结果显示，芬太尼透皮贴剂可明显改善患者夜间睡眠质量。第三十六页，共47页。疼痛强度评分平均值（分）***P<0.0001vs.治疗前爆发痛频率（总次数）#*一项在波斯尼亚和黑塞哥维那图兹拉开展的前瞻性研究，发表于2010年，共入选33名晚期癌症患者，给予芬太尼透皮贴剂（起始剂量25g，根据情况调整）镇痛治疗共10天。评估芬太尼透皮贴剂治疗爆发痛的相关指标；结果显示，芬太尼透皮贴剂治疗第2天即可显著减少爆发痛的强度和频率。#P=0.0024vs.治疗前*P<0.0001vs.治疗前LjucaD,etal.BosnJBasicMedSci.2010;10(2):158-64.芬太尼透皮贴剂可有效减少爆发痛对生活质量要求更高的患者第三十七页，共47页。1.PangDM,DengYM.ShiYongZhongLiuXueZaZhi2001;15:311-313.

2.于世英,等.中华肿瘤杂志,2005;27(6):369-372.P＜0.001生活质量较好患者百分比（%）报告生活质量良好的患者比例（%）图1.图2.生活质量评估:观察食欲、精神、睡眠、日常活动、与人交往共5项生活质量指标,采用1～5数字评分法评估。5项指标共25分。>15为生活质量良好，≤15为生活质量差。

与吗啡口服缓释剂相比，

芬太尼透皮贴剂可显著提高患者生活质量对生活质量要求更高的患者*与治疗前比较，P均＜0.01第三十八页，共47页。帮助一群癌痛患者的弱势者同样体现人生价值；

保持生命的尊严对生活质量要求更高的患者第三十九页，共47页。芬太尼透皮贴vs口服阿片类药物老年患者第四十页，共47页。UrbanD,etal.CritRevOncolHematol.2010Feb;73(2):176-83.心脏功能，肾小球滤过滤均随年龄增加而下降疼痛受体及阿片