药品技术转让号文申报技术要求探讨详解演示文稿

药品技术转让号文申报技术要求探讨详解演示文稿当前1页，总共75页。（优选）药品技术转让号文申报技术要求探讨当前2页，总共75页。药品技术转让：药品技术的所有者按照国家规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。目的：在保证药品的安全、有效和质量可控前提下，促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，规范药品技术转让注册行为。导语当前3页，总共75页。药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。符合38号文件规定情形的药品技术转让，属于药品生产技术转让。导语当前4页，总共75页。主要内容法规依据申报要求当前5页，总共75页。法规依据当前6页，总共75页。法规依据当前7页，总共75页。职能职责四川省食品药品监督管理局

负责本省转出品种的核准、转入品种的受理、审核，依据综合意见起草《补充申请批件》或《审批意见通知件》送签件，向国家食品药品监督管理总局报送相关资料。四川省食品药品安全监测及评审认证中心

负责组织开展技术审评、生产现场检查、检验样品抽取，并根据技术审评意见、生产现场检查报告和样品检验结果撰写《综合审评意见》。四川省食品药品检验检测院

负责样品检验并出具检验报告,增修订方法的复核。各省辖市州食品药品监管局

负责对辖区内转出品种进行审核，参与对转入品种的生产现场检查，加强药品技术转让工作日常监管。当前8页，总共75页。审查要点一、涉及下列情形之一的药品品种，不得受理其药品技术转让申请：（一）转出方或转入方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任的；（二）未获得新药证书所有持有者同意转出的；（三）转出方不能提供有效药品批准证明文件（包括未按规定取得药品再注册批件）的；（四）麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品的品种；（五）药品标准为试行标准且未提出转正申请的；（六）经国家食品药品监督管理总局确认存在安全性问题的品种（参见国食药监办〔2007〕504号附件中化学药品、中药注射剂高风险品种名单）；（七）技术转让品种涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的；（八）仅持有新药证书但未取得药品批准文号的。当前9页，总共75页。部分化学药品注射剂高风险品种品种高风险品种氨基糖苷类抗生素葡萄糖注射液胸腺肽氯化钠注射液骨肽氯化钠注射液

（骨肽、复方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射剂也存在部分同样问题）注射用牛肺表面活性剂大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液穿琥宁注射液，穿琥宁氯化钠注射液炎琥宁注射剂，炎琥宁氯化钠注射液莪术油注射液，莪术油葡萄糖注射液利福霉素钠注射液，利福霉素钠氯化钠注射液利福平注射液细辛脑注射液，注射用细辛脑复方甘草酸单铵S葡萄糖注射液亮菌甲素氯化钠注射液，亮菌甲素葡萄糖注射液当前10页，总共75页。部分中药注射剂高风险品种名单序号批准文号品名高风险品种1国药准字Z20043113鱼腥草注射液2国药准字Z20043470鱼腥草注射液3国药准字Z20043473鱼腥草注射液4国药准字Z20054965鱼腥草注射液5国药准字Z20033183清开灵注射液6国药准字Z20033285鱼腥草注射液7国药准字Z20055005茵栀黄注射液8国药准字Z20033282香丹注射液9国药准字Z20043727香丹注射液10国药准字Z20043741香丹注射液11国药准字Z20044304香丹注射液12国药准字Z20063395香丹注射液13国药准字Z20063426肿节风注射液14国药准字Z20053303参麦注射液15国药准字Z20044247鸦胆子油乳注射液16国药准字Z20054284黄芪注射液17国药准字Z20054288血塞通注射液18国药准字Z20030106注射用清开灵(冻干)19国药准字Z20043425注射用双黄连20国药准字Z20043854注射用双黄连21国药准字Z20050287痛安注射液22国药准字Z20050274鱼金注射液当前11页，总共75页。部分中药注射剂高风险品种名单序号批准文号品名高风险品种23国药准字Z20043172生脉注射液24国药准字Z20044178生脉注射液25国药准字Z20053993生脉注射液26国药准字Z20043116参附注射液27国药准字Z20043117参附注射液28国药准字Z20043103血塞通注射液29国药准字Z20063577血塞通注射液30国药准字Z20063578血塞通注射液31国药准字Z20044484鱼腥草注射液32国药准字Z20054838鱼腥草注射液33国药准字Z20054839鱼腥草注射液34国药准字Z20044397柴胡注射液35国药准字Z20063665柴胡注射液36国药准字Z20030054痰热清注射液37国药准字Z20044133丹参注射液38国药准字Z20054048红花注射液39国药准字Z20063433注射用双黄连40国药准字Z20040033血必净注射液41国药准字Z20063295莲必治注射液42国药准字Z20043105鱼腥草注射液43国药准字Z20043107鱼腥草注射液44国药准字Z20044282鱼腥草注射液45国药准字Z20044485双黄连注射液46国药准字Z20055309双黄连注射液当前12页，总共75页。审查要点二、按38号文件规定第一条情形（一）、（三）申请的药品技术转让申请，涉及品种属于本审查要点第一条相关情形的，提出该品种的注销申请后，可受理其他品种的技术转让申请。三、已获得再注册批准，但转出方现有《药品生产许可证》无相应剂型范围的品种，可按38号文件规定情形一、三申报药品技术转让申请。四、按38号文件规定情形一、情形三申报的药品技术转让申请，所涉及的药品品种应一次性全部提出技术转让申请并转入一家药品生产企业。当前13页，总共75页。主要内容法规依据申报要求当前14页，总共75页。技术要求技术审评标准不降低技术转让前后药品质量一致（不降低）技术转让过程不得涉及CFDA审评审批事项的变更

修改药品注册标准改变影响药品质量的原料药生产工艺改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺当前15页，总共75页。技术要求立题合理性药学研究资料1、工艺研究一般要求2、原料药生产工艺研究3、制剂处方及生产工艺研究4、质量研究5、样品的检验报告书6、药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书7、药物稳定性研究8、直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准当前16页，总共75页。立题合理性1高风险、疗效不确切品种

地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂、多组分生化药口服制剂以及中西药复方口服制剂等。

►有效成分不明确，影响药品安全性的因素较为复杂

►缺少系统规范的临床研究数据证明其安全性、有效性

►临床上已有疗效明确、安全性较好的产品可以替代当前17页，总共75页。立题合理性2包含国家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分

（1）包含国家已明令禁止、撤市药物成分时，如含右丙氧芬、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物；（2）包含国家暂缓审批或严格管理的药物成分，如含盐酸伪麻黄碱、盐酸克伦特罗；（3）包含国家特殊管理的药物成分，如放射性药物、精神类药物、毒剧类药物等；（4）包含国家禁止进口的牛源性成分，天然牛黄等。关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告（国药监注[2002]238号）当前18页，总共75页。国药管办[2000]523号要求，自通告发布之日起暂停使用和销售所有含PPA的药品制剂，包括：复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊、复方氨酚美沙芬片（康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片）、复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆等。国食药监安[2011]55号文要求，自2011年7月31日，停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，撤销该药品批准证明文件，已上市药品由生产企业收回销毁。国家局网站发布的含右丙氧芬的相关制剂包括：丙氧氨酚片与丙氧匹林片等。当前19页，总共75页。立题合理性3剂型合理性阿莫西林克拉维酸钾分散片阿莫西林：微溶，克拉维酸钾：极易溶解分散片---化合物的溶解性(分散片中的药物应是难溶性的）

=“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”口服混悬剂---包括干混悬剂难溶性固体药物水中溶解性好的药物---干混悬剂（双氯西林钠）当前20页，总共75页。21立题合理性4规格合理性

《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。

大容量注射剂不得采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂不得采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格。

儿童用药规格需结合临床实际。当前21页，总共75页。立题合理性5注射剂灭菌工艺合理性按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求，对化学药品注射剂，为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。小容量注射剂应首选终端灭菌工艺；如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺；对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。原则上，拟技术转让品种的灭菌工艺应符合当前对无菌制剂的技术要求。当前22页，总共75页。原则：审评应当对拟技术转让品种的立题合理性进行分析，对品种本身存在安全性风险的品种，不再进行药学技术审评，建议不予批准。对剂型和规格不合理者，写入审评意见，但不作为否决项。注射剂在技术转让中不允许变更灭菌工艺。转让品种的灭菌工艺应符合当前的技术要求，采用F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。当前23页，总共75页。1、工艺研究一般要求2、原料药生产工艺研究3、制剂处方及生产工艺研究4、质量研究5、样品的检验报告书6、药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书7、药物稳定性研究8、直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准药学研究资料1、处方研究资料2、工艺研究资料3、质量研究资料4、样品的检验报告书5、稳定性研究资料6、直接接触药品的包装材料和容器当前24页，总共75页。处方研究关注品种转让前后处方的一致性，建议以表格的形式汇总对比转出方与转入方相关物料的种类、来源、质量标准等。原料药：对比转让前后所使用起始物料、试剂等信息。转让后应使用与转让前相同的起始物料和试剂，即转入方的起始物料种类、质量标准应与转出方相同，转入方的各试剂级别、质量标准应与转出方相同。如有起始物料来源、试剂来源的变更，说明变更原因，要求其质量标准应不低于转出方，并应进行验证研究。受让方所使用的起始原料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数一般不允许变更。（518号文）当前25页，总共75页。处方研究制剂：对比转让前后所使用的原料药和辅料的来源、级别、质量标准等信息。转让后应使用与转让前相同的原料药和辅料，即转入方原料药和辅料的生产厂家、级别、检测方法、质量标准应与转出方相同。在不影响药品质量变化的前提下，如有生产厂家的变更，要求其级别、质量标准应不低于转出方，并参照相关技术指导原则应进行验证研究。受让方所使用的辅料种类、用量、生产工艺和工艺参数，以及所使用的原料药来源不允许变更。（518号文）当前26页，总共75页。处方研究中药品种需关注药味及其剂量、中药材基源、产地及质量控制在转让前后的一致性。组成：中药饮片有效成份有效部位

中药提取物当前27页，总共75页。中药饮片基原、入药部位等“三者”应相同，转让双方的产地应尽量保持一致。多基原的中药饮片，如转出方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，转入方应保持一致。应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。炮制品应明确具体方法、炮制标准等。转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。饮片或药材来源应符合国家有关规定。替代品？当前28页，总共75页。工艺研究资料关注转入方生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转出方的一致性，生产规模的匹配性，并关注是否同时提供了转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模，以及根据《药品注册管理办法》和相关技术指导原则等要求对生产过程工艺参数进行验证的资料。

应提供转让双方的工艺规程，转入方的验证方案、验证报告及空白批生产记录。当前29页，总共75页。

建议以列表的形式给出生产工艺的差异：工艺操作步骤转出方转入方生产工艺方面如有差异，应说明理由，并提供相应的研究资料。注意：38号文所允许的差异工艺研究当前30页，总共75页。工艺研究原料：转入方所使用的起始物料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数不允许变更。指导原则：按变更程度分类

Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更

I类变更：变更试剂、起始物料的来源II类变更：变更试剂、中间体、起始物料的质量标准Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线…

小大变更程度越大引发风险越高当前31页，总共75页。工艺研究(1)变更试剂、起始物料的来源

前提条件：不降低试剂、起始物料的质量。

技术要求：一般不会影响原料药的质量，不需要进行系统的研究验证工作。

申报要求：说明变更的原因；列出新来源的具体单位及分析报告；对变更后连续生产的三批原料药进行检验当前32页，总共75页。(2)提高试剂、起始物料、中间体的质量标准

前提条件：如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。

技术要求：提高了试剂、起始物料、中间体质控要求，研究工作重点对变更的分析方法进行方法学研究验证。

申报要求：说明变更的原因新、旧质量标准对新分析方法进行方法学研究验证提供试剂、起始物料、中间体标准变更前后检验报告、图谱对变更后连续生产的三批原料药进行检验工艺研究当前33页，总共75页。工艺研究（3）变更起始物料、溶剂、试剂及中间体的质量标准

前提条件：不涉及最后一步反应中间体;不导致原料药质量的降低

技术要求：对试剂、起始物料、中间体质控要求有所降低，但应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响。

申报要求：说明变更的原因及合理性制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究对变更后连续生产的三批原料药进行检验38号文该项的适用性？？？当前34页，总共75页。工艺研究转入方所使用的原料药来源、辅料种类、用量、生产工艺一般不允许变更。主要生产设备和条件（要求设备操作原理相同）、工艺参数一般不允许变更。根据设备情况对工艺参数进行微小调整者，应有充分验证性研究资料。制剂生产工艺

详细说明转入方的生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、过程控制与转出方的一致性，生产规模的匹配性提供转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。当前35页，总共75页。工艺研究关键工艺步骤和中间体控制:建议以表格形式列出所有关键步骤与关键工艺参数的控制范围和界定过程。对转出方和转入方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价。关键工艺参数的变更？理由？验证数据？中间体控制的变更：控制点？项目及限度？当前36页，总共75页。工艺研究生产规模与生产设备：

关注转让前后的生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、设备工作原理的差异、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价。证明转入方产品具有良好的稳定性，能够始终如一的生产出符合质量标准规定的产品。原则上转入方的生产规模应在转出方规模的1/10～10倍之间。当前37页，总共75页。工艺研究转入方应对新产地生产的3批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证方案和工艺验证报告。

工艺验证报告内容包括：批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果等。

重点关注：验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测；验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致；验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理；验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优。当前38页，总共75页。工艺研究工艺验证中还应关注：1、工艺验证的时间、场所、设备情况2、工艺验证的批次和批量：至少为连续生产的三批；批量与拟定商业化规模匹配；批量与设备相适应。当前39页，总共75页。工艺研究生产工艺验证要求终端灭菌工艺残存概率灭菌法灭菌前微生物污染水平测定热分布和热穿透试验微生物挑战试验过度杀灭灭菌法灭菌前微生物污染水平测定热分布和热穿透试验微生物挑战试验（必要时）无菌生产工艺过滤除菌工艺培养基模拟灌装验证试验除菌过滤系统适应性验证试验无菌分装工艺培养基模拟灌装验证试验注射剂品种应提供转让后的灭菌/无菌工艺验证资料。验证要求：当前40页，总共75页。灭菌/无菌工艺验证关注1、灭菌前微生物污染水平测定：控制限度是否符合要求；2、热分布和热穿透试验：验证中采用的样品情况，温度探头的放置，热分布试验中各温度探头测定结果，恒温阶段温度差异和波动，热穿透试验的F0测定结果；热分布试验重点关注空载和满载热分布试验，小水针可不进行热穿透试验；3、微生物挑战试验：微生物指示剂来源、种类、规格，试验结果；4、培养基模拟灌装验证：培养基种类、灌装批次、灌装量、检验结果；5、除菌过滤系统适应性验证试验：过滤前后的滤膜完整性测试，应提供具体测定方法和结果；微生物截留试验，挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的具体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试验结果；普通溶液型注射液，滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，是否提供了供应商总结性的报告；特殊的注射液，是否进行了药液与滤器的相容性研究。以上验证研究应当符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求。当前41页，总共75页。工艺研究-中药前处理工艺评价要点：前处理方法与过程应一致生产饮片规格应一致粉碎工艺应在粉碎粒径、收率、成份等方面保持一致当前42页，总共75页。工艺研究-中药提取工艺评价要点：提取设备原理应相同，容积允许有差异，但提取效率应一致。提取用溶媒及用量、次数、温度、时间等参数应相同。浸膏或干浸膏得率范围应一致。提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数据，得率范围应保持一致。当前43页，总共75页。工艺研究-中药纯化工艺评价要点：纯化工艺过程、参数、设备原理应相同，特殊纯化设备的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临界萃取设备。应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。当前44页，总共75页。工艺研究-中药浓缩或干燥工艺评价要点：浓缩或干燥工艺原理、设备、温度、时间、终点控制指标或方法等应一致。应有浓缩得率或干燥得率对比研究数据，转让双方应保持一致。变更浓缩或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，根据结果来评价变更前后的一致性如含有热敏性成份、挥发性成份等，提高温度或延长时间均可能导致药用物质基础的改变，应判断为不一致。如变更为特殊干燥方法或设备，如微波干燥，应判断为不一致。当前45页，总共75页。工艺研究-中药成型工艺评价要点：转让双方成型工艺过程、操作步骤应一致。国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方应与其保持一致；如未明确，转入方应与转出方保持一致。调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方应保持一致。成型工艺设备应保持一致。如压片、胶囊填充、灌装等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品成型及质量的一致性。应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。当前46页，总共75页。质量研究

技术转让过程中不得修改药品注册标准。建议以表格的形式汇总对比转出方与转入方质量标准项目、检查方法及限度。关注转出方原标准是否低于国内外药典同品种质控水平，或是否符合当前技术要求。对缺少的关键质控项目和过低限度要求应进行相应的补充研究和方法学验证，并根据研究结果，制定合理的放行标准。检查项目有关物质溶出度含量测定…本品质量标准ChP2010USP35BP2013/EP7.0同品种最新注册标准其它当前47页，总共75页。质量方法学研究对转出方已批准的质量标准中的检查方法进行验证，以确证已经建立起的质量控制方法能有效地控制转让后产品的质量。对缺少的关键质控项目和过低限度要求应进行相应的补充研究和方法学验证系统且针对性的方法学研究与验证药物溶出/释放方法适应性及验证杂质检测方法适应性考察特殊杂质（聚合物、分子量及其分布…）检测方法适应性含量测定方法的适用性…当前48页，总共75页。质量对比研究根据原料药的理化性质和/或剂型特性，选择适当的项目与转出方原生产的药品进行比较性研究，重点证明技术转让并未引起药品中与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体可参照相关技术指导原则中的有关研究验证工作进行。

如纯度、杂质组成及杂质含量、晶型（原料药）、堆密度、崩解时限/溶出度/释放度、可溶性、融变时限、可见异物/不溶性微粒、粒度、雾粒分布、黏附力等。当前49页，总共75页。质量研究质量对比研究样品：转入方应与至少一批转出方的样品进行对比。如果国外原研产品已经进口，建议与国外原研产品进行质量对比。如果国外原研产品已经进口，但与拟转让制剂的剂型不同，可采用相同给药途径的国外原研产品，作为杂质研究的对比样品。例如，国外原研品为颗粒剂，拟转让制剂为片剂，可采用原研颗粒剂进行杂质比较，同时与转让方样品进行溶出度等比较。对于原料药生产技术转让，可不要求原料药与原研进行对比。

质量对比研究样品首选转出方样品，如果转出方常年不生产，可采用原研品、ICH成员国产品、国内主流产品对比，但不认可与原注册申报时的数据对比。当前50页，总共75页。质量研究杂质对比分析：反应条件的变化，辅料来源和制剂工艺变化也可能引入新的杂质应评价检测方法对转让后样品的适用性、所进行的验证工作是否完善重点关注降解杂质和毒性杂质必要时修订有关物质方法当前51页，总共75页。杂质谱分析综合原料药的制备工艺、反应机理、制剂的处方工艺、药品结构特点及降解途径、药典/已有标准的同品种资料、其他文献等，分析药品中可能的杂质组成及杂质来源，以使杂质检查方法的建立、验证具有针对性。强制降解试验是了解原料药降解途径和降解产物的重要方法。确认特定杂质与非特定杂质、毒性杂质与一般杂质一般，有关物质检查控制应包括已知杂质、未知杂质和总杂三个方面当前52页，总共75页。杂质分析方法的建立与验证根据杂质谱分析结果，并参考药典（BP、ChP、USP等）、已有标准、同品种、文献研究资料建立适用于本品杂质检查的方法。方法学验证：专属性－辅料干扰、粗品、中间体分离（原料）、已知杂质分离、强制降解试验（注意适宜程度）、峰纯度；灵敏度－定量限、检测限等精密度－重复性、中间精密度、重现性等线性（已知杂质，LOQ~限度的150%）范围（已知杂质）准确度（已知杂质）耐用性－色谱系统耐用性、溶液稳定性等当前53页，总共75页。杂质分析方法验证重点制剂应重点关注对降解物和有毒杂质（含工艺杂质）的验证情况。

原料药应在杂质谱分析的基础上重点关注对工艺杂质（原料、试剂、中间体、副产物）、粗品、降解物的验证情况；当前54页，总共75页。杂质定量方法

杂质外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、峰面积归一化法校正因子已知杂质的校正因子，一般应在相应杂质限度浓度水平平行测定多次计算。

CDE电子刊物：HPLC法校正因子研究中的几个问题杂质峰的定位研究

对照品、相对保留时间应关注质量研究用杂质对照品是否可靠，如来源于国内外法定机构，应有来源证明、标签与样品的照片。如为自制或来源于试剂公司，应进行相应的药学研究（合成/结构确证/质量研究）。

当前55页，总共75页。56需关注的几个问题强制降解试验表明某一时间点有明显的降解产物，但实际分析时色谱图运行时间不够。检测限测定的可靠性。用RRT定位时，应注意方法耐用性验证的全面性。当前56页，总共75页。57杂质对比研究与参比品进行杂质种类、个数和含量的比较。关注：是否出现新增杂质？超量杂质？对这些杂质进行定性研究，应符合指导原则要求（鉴定限度、报告限度、质控限度，杂质研究决策树）。原料药应关注与转出方的对比研究。应注意检测方法的差异对测定结果的影响，不能只关注杂质限度的数值。关注含量超过杂质鉴定限度的杂质和毒性杂质的含量是否超过参比品

当前57页，总共75页。杂质限度的设定

国内外药典，已批准同品种中最严的标准？不低于原研产品？应符合ICH对杂质限度的要求？当前58页，总共75页。最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0.05%原料药杂质限度制剂杂质限度报告限度最大日剂量≤1g>1g限度 0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量<1mg1mg-10mg>10mg-2g>2g限度1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1%质控限度最大日剂量<10mg10mg-100mg>100mg-2g>2g限度1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%当前59页，总共75页。质量研究杂质对比原则：

如研究发现转让后的样品出现新的杂质等，需参照杂质研究的技术指导原则研究和分析杂质的毒性。转让后样品杂质种类和含量均未超出转出方样品，或者转让后样品出现新杂质但新杂质未超过鉴定限度，均可以认可；转让后样品出现新的超过鉴定限度的杂质，原则上不予认可，如申请人已对该杂质进行了详细研究和控制，可结合具体研究情况进行分析处理。当前60页，总共75页。残留溶剂原料药中残留溶剂来源

合成原料或反应溶剂、反应副产物、起始物料引入制剂中残留溶剂来源

制剂工艺过程中使用的溶剂、原辅料残留的溶剂。如包衣工序中常用到的乙醇。当前61页，总共75页。62残留溶剂研究原则第一类溶剂：避免使用，应进行替代研究，必须进行残留量研究第二类溶剂：限制使用，对使用的全部二类溶剂进行残留量研究；第三类溶剂：低毒性溶剂，限度为0.5%，可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究；第四类溶剂：尚无足够毒理学资料，根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。当前62页，总共75页。残留溶剂质量标准的制订第一类溶剂：必须订入质量标准，且限度符合规定；第二类溶剂：临床研究时需订入，注册标准需根据多批中试和工业化生产规模样品的检测结果修订。第三类溶剂：原则同第二类溶剂当前63页，总共75页。64残留溶剂研究中的常见问题

检查项目不全方法学验证不全面对照品配制浓度非限度浓度线性验证范围不合理当前64页，总共75页。质量研究-溶出度/释放度溶出度/释放度研究的意义

处方工艺筛选的重要指标关键工艺步骤和工艺参数范围的确定批间一致性考察不同规模下产品质量特性比较上市产品质量控制的重要指标建立的溶出度测定方法应具备一定的区分能力。当前65页，总共75页。溶出度/释放度对比分析

高溶解性药物（按BCS分类标准），一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可；

低溶解性药物，应进行不同pH介质中差异因子f1或相似因子f2的比较。溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2～6.8的水性介质。特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过pH8.0；pH=1.2的盐酸溶液；pH=4.0醋酸盐缓冲液；pH=6.8磷酸盐缓冲液；水。缓释制剂等也应采用三种不同介质进行释放度的比较研究。要求转让前后产品的溶出/释放曲线应一致。当前66页，总共75页。溶出度/释放度研究1.介质：不提倡使用有机溶剂，可用标准化的或高纯度的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（SDS）（≤0.5％），但须证明其选择和用量的合理性，即应考察对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。2.温度：37±0.5℃；透皮贴剂32℃。3.转速：转篮法：50-100rpm；桨法一般为50-75rpm，不推荐≥100rpm；小杯法—不提倡采用。4.取样时间与限度：单点：一般30min或45m