沈主任药品GMP（2010年修订）组长班(苏州)

药品GMP（2010年修订）相关情况介绍沈传勇历史回顾2011-0522011-053药品GMP修订与实施1988年3月，国家卫生部依据药品管理法，结合我国药品生产管理实践，正式颁布了我国首部《药品生产质量管理规范》从此，实施药品GMP管理，在我国艰难起步，对药品生产的管理有了统一理念。2011-0532011-044药品GMP修订与实施1988年版的药品GMP借鉴了WHO、FDA等先进的条款，也结合了我国当时药品生产企业的实际水平但由于改革开放之初，药品供需矛盾主要是满足人民用药需求，国家的政策是鼓励推广药品GMP，企业自愿实施药品GMP。2011-0542011-055药品GMP修订与实施1993年2月，国家卫生部在1988年版药品GMP的基础上，颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）1995年10月1日起，国家对推行药品GMP并且符合认证条件的药品生产企业和药品品种进行药品GMP认证对取得药品GMP认证证书的药品采取了优惠、优先政策2011-0552011-0561998年国家药品监督管理局成立1999年6月，国家药品监督管理局颁布《药品生产质量管理规范》（1998年修订）及其附录此次修订分为通则和附录两部分，其中附录的内容包括：总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等内容药品GMP修订与实施2011-0562011-057国家药品监督管理局总结了前期推行药品GMP的经验，根据改革发展的需要，对药品生产企业实施GMP采取了强制认证政策为保证顺利实施，实行了国家和省二级药品GMP认证制度，对高风险的注射剂和生物制品实行国家认证，对风险相对较低的其他产品实行省级认证药品GMP修订与实施2011-0572011-058药品GMP修订与实施1999年12月完成了对血液制品生产企业的药品GMP认证2000年12月完成了对粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品生产企业的药品GMP认证2002年12月完成了对小容量注射剂生产企业的药品GMP认证2011-0582011-059药品GMP修订与实施2004年6月30日，我国药品制剂和原料药均已在符合药品GMP条件下进行生产，未取得《药品GMP证书》的药品生产企业于2004年7月1日起被强制停产2005年12月完成了体外生物诊断试剂的药品GMP认证2006年12月完成医用气体的药品GMP认证2007年12月完成了中药饮片的药品GMP认证2011-05910药品GMP修订与实施98版药品GMP已颁布10多年，取得了显著的成效生产管理规范了设施设备现代化了生产水平提高了产业发展壮大了2011-0510药品GMP修订与实施近些年我国和国际药品生产领域发生了很大变化，有很多新的技术被介绍到制药行业之中为进一步促进我国药品生产质量的提高，药品监管水平与国际接轨，确保我国公众用药安全，修改和完善现行药品GMP已势在必行。2011-05112010年修订药品GMP2011-0512药品GMP的修订本次GMP修订的必要性我国药品生产安全现状随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外国际药品监管组织也需要我们提升药品GMP标准提升药品GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平，有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展2011-05132011-0513药品GMP的修订修订的前期准备工作2005年开展了国内外药品GMP对比调研工作，完成了国内外有影响力的调研报告 使修订工作有更充分的科学依据 更好地从国际药品GMP中获得有益的借鉴142011-051415药品GMP的修订药品GMP修订工作于2006年9月启动，修订的核心思想是确保药品的生产质量，强调执行药品GMP的基础是诚实守信，将“安全、有效、质量可控”的原则系统地融入到药品GMP中同时强化了药品GMP与药品注册和上市后监管的联系2011-051516药品GMP的修订本次药品GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。其中，基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ72011-051617药品GMP基本要求五个附录无菌药品、生物制品 、血液制品中药制剂、原料药98版药品GMP的另三个附录暂不修订中药饮片、放射性药品、医用气体修订重点药品GMP基本要求、无菌药品附录药品GMP的修订2011-051718药品GMP的修订药品GMP基本要求包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字2011-0518药品GMP的修订98药品GMP及相应的条款数量新修订药品GMP及相应的条款数量1、总则2条1、总则4条2、质量管理4节11条2、机构与人员5条3、机构与人员4节22条3、厂房与设施23条4、厂房与设施5节33条4、设备7条5、设备6节31条5、物料10条6、物料与产品7节36条6、卫生9条7、验证4条7、确认与验证12条8、文件5条8、文件管理6节34条2011-0519药品GMP的修订98版药品GMP及相应的条款数量新修订药品GMP及相应的条款数量9、生产管理8条9、生产管理4节33条10、质量管理3条10、质量控制与质量保证9节61条11、委托生产与委托检验4节15条11、产品销售与收回3条12、产品发运与召回3节13条12、投诉与不良反应报告3条13、自检2条13、自检2节4条14、附则4条11个术语14、附则4条42个术语2011-0520药品GMP的修订药品GMP基本要求适用于所有药品的生产详细描述了药品生产质量管理的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容修订强调人员和质量体系的建设明确提出了质量风险管理的概念2011-0521药品GMP的修订无菌药品附录 为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求悬浮粒子的静态、动态监测浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求增加了无菌操作的具体要求强化了无菌保证的措施2011-0522药品GMP的修订生物制品附录主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求2011-0523药品GMP的修订血液制品附录（新增）参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节

2011-0524药品GMP的修订中药制剂附录进一步提高中药制剂的生产质量管理水平强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求对提取中的回收溶媒的控制提出了要求对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特殊的规定2011-0525药品GMP的修订原料药附录主要依据ICHQ7修订Q7已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行我国是原料药出口的大国强化了软件要求增加了对经典发酵工艺的控制要求明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求2011-0526新修订药品GMP的主要特点重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了质量管理体系、质量风险管理以及文件管理强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作2011-0527新修订药品GMP的实施2011-05282929药品GMP认证检查的组织要求推进新修订药品GMP的实施，组织方式上还将继续采用两级认证检查的模式国家局负责注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品等药品GMP认证工作；负责药品境外检查认证和国家或地区间药品GMP检查认证的协调等工作省级药监部门负责辖区内除注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品以外的药品GMP认证工作以及国家局授权开展的检查认证工作

2011-05293030药品GMP认证检查组织要求从事药品GMP检查认证的机构应建立和完善药品检查质量管理体系(QMS)，以确保检查认证工作的质量。2011-053131药品GMP的申请材料要求新修订药品GMP认证申请资料要求，

已随《关于贯彻实施<药品生产质量管理规范（2010年修订）>的通知》（国食药监安[2011]101号）下发。3月1日起，药品生产企业须按照此要求准备申请资料。2011-05322011-0532药品GMP的申请材料要求已开展工作

中心在研究PIC/S和WHO等国际检查机构关于药品GMP申报文件（SMF文件）的基础上，起草了药品GMP的申请材料要求。为今后药品GMP认证检查的电子申报工作做好准备。2011-05332011-0533药品GMP的申请材料要求申请资料要求的特点：综合描述性的文件（20-30页的文件）（综述）明确提供关键信息，检查组进行现场核实如：不再上报具体验证批生产记录等文件，具体的信息现场重点核实逐渐转为电子申报减少不必要的文档处理（档案管理只围绕与检查紧密相关的部分）方便检查员提前了解企业的情况，做好检查准备工作2011-053434药品GMP的申请材料要求药品生产企业填报要求：

企业的总体情况；企业的质量管理体系；人员；厂房、设施和设备；文件；生产；质量控制；发运、投诉和召回；自检等9个方面的内容2011-053535药品GMP的申请材料要求新修订药品GMP认证申请资料要求的要点：申请认证检查的基本情况本次药品GMP认证申请的范围上次药品GMP认证以来的主要变更情况

着重描述清楚2011-053636药品GMP的申请材料要求新修订药品GMP认证申请资料要求的要点：质量管理体系的情况（五方面详述）企业质量管理体系的描述成品放行程序供应商管理及委托生产、委托检验的情况企业的质量风险管理措施年度产品质量回顾分析2011-053737药品GMP的申请材料要求新修订药品GMP认证申请资料要求的要点：人员组织机构图关键人员的资历员工基本情况概述及数量分布2011-053838药品GMP的申请材料要求新修订药品GMP认证申请资料要求的要点：厂房、设施和设备增加了详细描述空调净化系统、水、公用系统的工作原理、设计标准和运行情况的要求生产着重工艺验证情况2011-053939药品GMP的认证检查认证检查的方式方法主要在检查方案制定、检查方法、检查记录、检查结果判定、检查报告撰写等方面进行调整；检查方案制定，要体现企业接受检查历史，也要反映生产品种等信息，重点要求检查组根据申报材料的信息展开检查；

2011-054040药品GMP的认证检查认证检查的方式方法检查时间：原则上3-5天，根据企业申请的情况和现场检查情况来调整，必要时可予以延长；检查方法：采用基于风险、基于系统的方法来对企业开展药品GMP检查，即通过对企业的质量管理体系、人员、厂房设施与设备、物料、生产、包装、检验等环节的检查来发现企业在执行药品GMP方面存在的不足2011-054141药品GMP的认证检查认证检查的方式方法规范的进行现场检查记录；缺陷评定时，要求检查组采用风险评估的方法对检查中发现缺陷进行分类，根据企业的实际情况结合判定原则进行综合评定；在检查报告方面，要求检查组在描述缺陷时细化现场发现的具体问题，综合全面地反映被检查企业的实际情况。2011-054242药品GMP认证检查结果判定

背景药品GMP认证检查涉及多学科知识，专业性强，技术性高，是一项理论与实践结合很强的工作。在全面开展药品GMP认证检查初期，为减小药品GMP检查员之间在对药品GMP认识和理解上的差异，在短时间内培训出合格的药品GMP检查员。国家局颁布了《药品GMP认证检查评定标准》，以达到“统一标准，规范认证检查，保证认证工作质量”的目的。2011-054343药品GMP认证检查结果判定

背景药品GMP认证检查评定标准，采用缺陷分类计算的方法根据药品GMP编制检查项目，并将检查项目分为关键项目和一般项目关键项目不符合要求的称为严重缺陷，一般项目不符合要求的称为一般缺陷2011-054444药品GMP认证检查结果判定

背景：缺陷分类计算式检查评定标准的不足及其执行中的问题也逐渐暴露出来。主要体现在以下几个方面：关键项目和一般项目的划分没有充分考虑不同剂型、品种之间的差异性，不能区分对同一项目企业违反药品GMP程度的大小，缺乏风险评估的理念。2011-054545药品GMP认证检查结果判定

背景：

检查综合评定时没有从整体上判断企业实际执行药品GMP的能力水平。没有提出将检查中发现几项相互关联的一般缺陷合并升级为严重缺陷的要求，无意中鼓励了被检查企业“应付过关”的思想。也导致部分药品GMP检查员机械理解，生搬硬套，只注重检查评定标准而忽视对药品GMP灵魂的把握。2011-054646药品GMP认证检查结果判定

背景：检查结果评定时只有通过与不通过两种情况，没有给予企业对缺陷进行认真整改后，通过认证检查的机会。致使现场检查压力大，甚至出现部分检查员在描述缺陷时避重就轻，千方百计回避关键项目的严重缺陷。2011-054747药品GMP认证检查结果判定

国际趋势国外药品监管机构或国际组织对于药品GMP检查缺陷通常都采用基于风险的方法进行分类，例如PIC/S、WHO、加拿大等。大致规定将检查中发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和其它缺陷三类。其评价标准基本上都根据给使用者带来的风险或者潜在风险来进行。2011-054848药品GMP认证检查结果判定

国际趋势美国FDA为提高检查的有效性，从2002年起采用基于系统的检查方法来对制药企业进行药品GMP检查，即通过对企业质量、厂房设施与设备、物料、生产、包装与贴签、实验室控制这六大系统进行检查。如果任何一个系统失控，则企业也失控，应判为严重缺陷。2011-054949药品GMP认证检查结果判定

此次制定药品GMP认证检查结果判定原则时，不再制订与其相对应的检查项目。以风险评估判定原则为基础，基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体变化如下：2011-05502011-0550药品GMP认证检查结果判定

1、不再制订具体的检查项目，认证检查时主要围绕药品GMP的内容来进行。2、采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。3、