难治性淋巴瘤的诊疗策略

关于难治性淋巴瘤的诊疗策略第一页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/272

淋巴瘤治疗进入到“靶向治疗”的时代传统的细胞毒药物

常规化疗造血细胞移植靶向治疗抑制信号转导通路的关键酶单克隆抗体抑制肿瘤新生血管

淋巴瘤是一种可以部分治愈的肿瘤

第二页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/273

德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例）英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例）中国医学科学院肿瘤医院（1125例NHL，5年复发率53.2%）一、复发/难治性淋巴瘤各国复发/难治性淋巴瘤比例第三页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/274二、难治\复发淋巴瘤亟待解决的问题：难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊断标准。未能把预后因素引入分层治疗中去。挽救方案的不统一、不规范。尚无“精确”个体化治疗需要开发新药、探索造成难治的机理和新的治疗路径。第四页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2752007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会

提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩小不足50%或病情进展；2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发；3、CR后两次或两次以上复发者；4、造血干细胞移植后复发者；具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。

——《白血病.淋巴瘤》杂志2007年第5期第五页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2762010年《白血病·淋巴瘤》杂志社征求国内专家意见提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病

情稳定的患者2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发3、治疗后病理类型发生转化的患者

治疗原则：1、首先推荐进入临床试验研究2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案3、造血干细胞移植（自体或异基因）4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。第六页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/277三、复发和难治的可能原因临床因素

不良预后因素：年龄≥50岁、B症状、≥3个淋巴结区域受累、巨大肿块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（＞第6胸椎下缘水平胸腔横径的1/3）。

国际预后指数（IPI）高治疗方案不规范未能严格完整执行治疗方案药物质量未能保证没有现成治疗方案而采用尝试性治疗病理因素:误诊;诊断不准确;特殊类型疾病;新病种第七页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/278疾病本身因素

1）难以克服的耐药性①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高②凋亡基因与耐药难治:

Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达

③蛋白激酶:PKC活性增强

④抑癌基因抑制:野生型p53受抑制⑤细胞生活环境的变化

与pH值的关系_细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性；与温度的关系_加温能提高化疗药物的渗透和吸收；与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用；

2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新的淋巴瘤类型。3)免疫功能差我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。淋巴细胞计数绝对值<1*109/L是一个预后不良指标。第八页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/279四、风险评估和预后

(一)、HL风险评估和预后目前还没有形成国际统一的预后评估系统

第九页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2710NCCN指南HL不利因素（I-II期）1.纵膈肿块（X线胸片）：最大纵膈肿块/最大胸廓内径>1/32.大范围疾病：任何肿块>10cm3.红细胞沉降率>504.淋巴结病灶≥3个5.B症状6.出现任何1个结外病灶第十页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2711HL国际预后评分（IPS）

（每个因子1分）进展期疾病1.白蛋白<4g/dl2.血红蛋白<10.5g/dl3.男性4.年龄≥45岁5.分期IV期6.白细胞增高（白细胞计数≥

15*109/L）7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<8%和/或淋巴细胞计数<0.6*109/L）具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性HL第十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2712

2.复发患者的风险评估

复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险评估方法。

方案1:1.复发时间<12个月2.分期为III/IV期3.贫血Hb：女性<105g/L男性<120g/L

GHSG应用评价结果

422例

FF2F（Freedomfromsecondfailure）

0/1分45%

2分32%

3分18%GHSG:德国淋巴瘤研究组FF2F:无二次失败生存率第十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2713

方案2:

Brice报告的评价方法:

1)复发时间<12个月2)结外受侵

214例OS0分93%1分59%2分43%（P值<0.001）

其他:

欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患者的预后因素，认为IPS评分对5年OS有重要影响：

0分为55%,1-2分为32%,≥3为12%（p<0.001）影响OS的五个风险因素:

早期复发（＜6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。第十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2714PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估例数

疗效

PET(+)PET(-)

HL初治260例IIB-IV期HL患者2年PFS12.8%95%

ABVD化疗2周期DLBCL化疗后接受R-CHOP方案（47例）5年OS53%

85%

接受R-ACVBP方案(26例)HL患者ASCT前c105例4年EFS33%

77%

c.MoskowitzCHetal等淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查,在适当时机进行此项检查对预后风险具有很价值。第十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2715其他

经典型HL:

不良预后因素

RS细胞上表达MAL蛋白+RS细胞缺乏HLAⅡ类分子-肿瘤相关巨噬细胞增加+独立不良预后因素RS细胞上表达bcl-2+肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+RS细胞上表达CD20+这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价

DanielleCanioni,,etal.

PrognosticSignificanceofNewImmunohistochemicalMarkersinRefractoryClassicalHodgkinLymphoma:AStudyof59Cases..July2009.4(7)e6341独立良好预后因素第十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2716（二）非霍奇金淋巴瘤的风险评估预后

国际预后指数(IPI)所有患者：●年龄＞60岁●血清LDH＞1×正常值●一般状态评分2~4●III或IV期●结外受累部位＞1个经年龄校正的国际预后指数患者≤60岁：●III或IV期●血清LDH＞1×正常值●一般状态评分2~4

国际指数，所有患者：●低危0或1●低/中危2●中/高危3●高危4或5国际指数，患者≤60岁●低危0●低/中危1●中/高危2●高危3第十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2717CLL的不良预后因素

免疫球蛋白可变区基因突变以及流式细胞术检测的指标

预后不良DNA测序IGHV突变≤2%流式细胞仪检测CD38≥30%ZAP70≥20%间期细胞遗传学（FISH）

del(11q)，del(17p)第十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2718FLIPI标准年龄≥60岁AnnArbor分期III~IV期血红蛋白水平＜120g/L血清LDH水平＞正常上限（ULN）受累淋巴结区数目≥5个根据FLIPI表的危险分组危险因素数量低危0~1中危2高危≥3第十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2719PTCL-U（PIT）预后指数

危险因子：

●年龄＞60岁●血清LDH＞1×正常值●一般状态评分2~4●骨髓受侵预后风险：●1组0●2组1●3组2●4组3或4第十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2720结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型预后指数所有病人●血清LDH＞1×正常值●B症状●III期●淋巴结,N1-N3，无脏器浸润危险因子数量低危0低中危1中高危2高危3或4第二十页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2721预后标记物预后结果机制Ki-67Bcl-2CD-5MUM1P53突变cyclinD2/D3SurvivinPKC-β低ICAM-1sICAM-1EndostatinsVEGFsIL_6sIL-10MHCII丧失NF-KB不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良增殖活性抗调亡B细胞分化转录因子细胞周期调控细胞周期调控抗调亡B细胞信号淋巴细胞淋巴细胞运输血管发生血管发生免疫应答调控免疫应答调控免疫监督信号转导三.与淋巴瘤难治相关的分子标志物第二十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2722NHL其它不良预后因素16p获得、miR-135a低表达、野生型UGT1A1TA6/TA6基因型IL-10-592AA基因型、IL-6-174GG基因型、胞浆DNA水平增高、EBV阳性、肿瘤组织中免疫组化检查FOXP3+细胞＜25个/HPF、FOXP3/GrB≤1第二十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27231．复发/难治HL

复发/难治HL的预后因子没有应用到按危险分层的治疗中。一些研究机构建议对于有4个不良预后因素(IPS≥4分)、进展期cHL，应用递增BEACOPP方案，可能是比ABVD和StanfordV方案更合适的选择。三、难治性淋巴瘤的治疗进展第二十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2724第二十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期四第二十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2726

1.1放疗后的难治/复发HL

按进展期HL治疗NCCN指南推荐用：ABVD、StanfordV、剂量递增的BEACOPP方案1.2化疗CR后复发的难治性HL

1年后复发者，继续用原方案

<1年复发者如果初始治疗：化疗±放疗

IA-IIA,先前未放疗并局部复发

放疗或解救化疗±放疗

或HDT/ASCR±放疗其他HDT/ASCR±放疗

解救化疗±放疗，

第二十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27272012年NCCN指南HL二线化疗ICEC-MOPPChIVPPDHAPESHAPGVDIGEVMini-BEAMMINEVIM-DGCD

第二十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2728二线方案治疗复发/难治HL

方案

疗效

CRPRORRICE165例27%41%68%DHAP2102例18%30%48%Mini-BEAM3

34例49%33%82%IGEV491例53.8%27.5%81.3%

GVD591例19%58%77%

GCD51例31%

36%67%

解救化疗后建议行ASCT

4.SantoroA，Haematologic2007，92（1）：35-415.BartlettN，AnnalsofOncology

18(6):1071-1079第二十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27291.3解救放疗

IA-IIA的复发HL:

1)首程治疗未用放疗者；

2)无全身B症状;

3)或仅有单个孤立淋巴结区病变及照射野外复发

复发后可以考虑放疗。

报道放疗后:

CR75%，CR+PR+S=82%，10年EFS为32%。第二十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27301.4抗CD20+的单克隆抗体

(美罗华，利妥昔单抗，R)治疗复发的结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤（NLPHL），起到明显的作用。应用利妥昔单抗每周一次375mg/m2，治疗4周后，

ORRCR

中位随访12月

10例难治的NLPHL，86%

57%

持续缓解15例复发/难治的I-II其患期NLPHL10057%中位疾病进展时间为33月

GHSGII期临床研究第三十页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2731

1.6新开发的靶向治疗

1.6.1细胞表面受体和抗原的靶向治疗

HRS细胞表面CD30抗原，是单克隆抗体的治疗靶点。Xmab2513抗体，SGN-35抗体都可与CD30结合。

II期临床试验

CRPR

Xmab2513抗体（N=17）5.9%

SGN-35*

(N=102）34%40%*BertrandCoiffier，etal.2011ASH第三十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27321.6.2IL-13及其受体的靶向治疗

在70%以上的经典HL淋巴细胞表面发现IL-13和IL-13Rα-1表达。大约10%新诊断的HL和16%复发HL的血清中检测到IL-13。1.6.3针对细胞内生存途径的小分子物质的靶点治疗

HRS细胞异常表达多种促生存蛋白，诸如NF-kB、Jak/STATs、Akt/mToR、Notch-1和ERK。这些可被作为小分子物质治疗的靶点。第三十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27331.6.4

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂药物病例

剂量

疗效

MGCD0103复发/难治

CR/PRII期临床研究HL20例110mg剂量

7例（35%）

80mg剂量

6例（30%）Panobinostat复发

PRI期临床试验HL13例

5例SWOGVorinostat

复发口服200mg

PRII期临床研究HL25例bid*14d，21天为1周期

4%第三十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2734蛋白酶体抑制剂—硼替佐咪抑制HL的NF-κB的活性：

硼替佐咪疗效

Ⅰ期临床研究Ⅱ期临床研究

方案

OR

PR

ORRORR

硼替佐咪联合ICE方案*6/12

3/12

75%硼替佐咪联合吉西他滨**

22%*每个ICE化疗周期中硼替佐咪以1,1.3,1.5mg/m2的剂量，于1，4天给予**硼替佐咪1mg/m2，于1、4、8和11天给予；吉西他滨800mg/m2，于1、8天；21天为一周期

第三十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27351.7HDC/ASCT

ASCT是复发性及难治HL的治疗选择。

GHSG/EBMT研究161例复发性HL患者OS

3年FFTF（无治疗失败生存率）dexa-BEAM34%ASCT

55%p=0.02第三十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2736动员方案的比较第三十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2737WHO从形态学和免疫表型把

其分为一个独立的疾病临床血液学和肿瘤学家认为：是一组异质性疾病群30%-40%为复发难治，高效低毒的方案至关重要（一）复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤二复发/难治性NHL的治疗第三十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27381.DLBCL的不良预后因素：骨髓侵犯、睾丸和副鼻窦侵犯高IPI评分Bcl-2过表达CD5+淋巴细胞绝对计数(ALC-R)≤1*109/LBlood2002;99:1136-43ClinLymphomaMyeloma2006;6:455-7ExpertOpin.Pharmacother.2009;10(6):983-995

第三十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2739

蛋白组学的研究

我院应用SELDI技术系统检测了142例恶性肿瘤患者，找到了一组患者病情恶化时的异常蛋白质组，位于M/Z为11100~12000Da之间（LGT），与肿瘤患者死亡关系密切，是一个良好的预警蛋白质组的指纹标志。

我们研究62例DLBCL患者,发现LGT与其预后相关。第三十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2740LGT蛋白8000900010000110001200080009000100001100012000LGT+

LGT+LGT+

LGT-

LGT-

02040800090001000011000120008067.5+H11670.2+H02040800090001000011000120008066.3+H11654.0+H02040800090001000011000120008067.2+H11669.7+H02040800090001000011000120008067.3+H11669.2+H02040800090001000011000120008060.1+H11672.4+H第四十页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2741临床特征病例数男：女40:22年龄5~72岁中位年龄63岁分期I期8例II期24例III期15例Ⅳ期15例IPI低中危组48例高中危组14例难治组*28例有效组34例LGT蛋白组+20例LGT蛋白组-42例SELDI检测62例DLBCL患者LGT蛋白表达*西宁会议难治性NHL诊断标准第四十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2742DLBCLIPI分组与LGT比例图50%50%75.5%24.5%100%100%LGT+LGT+LGT-LGT-第四十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2743IPI低中危组中LGT+与LGT-Kaplan-Meier生存分析TIME(month)1低危、低中危组LGT蛋白+2低危、低中危组LGT蛋白—log-rank检验，P=0.0034LGT蛋白+中位生存期12月，其中5人在短期死亡（1~11个月）

第四十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27444有效组LGT-2难治组LGT-1难治组LGT+50.0%3有效组LGT+15.8%难治组与有效组LGT+表达有明显差异（x2=10.4，P=0.001）50.0%84.2%第四十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2745

LGT蛋白阳性与阴性的DLBCL生存期比较

（LGT蛋白组+/-：20例/42例）

TIME(month))P<0.011表示LGT+,中位生存时间11月2表示LGT—LGT可能是DLBCL预后不良的血清蛋白学标志第四十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27462.预后因子如何引入到按危险分层的治疗中

2012NCCN指南DLBCL指南

在特定情况下（睾丸、鼻窦、硬膜外、大细胞淋巴瘤侵犯骨髓，HIV淋巴瘤或结外病变≥2个）有中枢侵犯的危险，可以考虑加用鞘内预防性化疗。第四十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27470.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability024487296120Monthsp=0.00484.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Probability024487296120Months76.7%89.5%p=0.00294.8%88.1%p=0.0170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability0244872968120Months预后欠佳:IPI=1或伴大包块预后良好:IPI=0且无大包块EFSPFSOS2010年ASH会议MINT研究：预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6疗程的美罗华不够第四十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2748（二）复发/难治性DLBCL的治疗：复发/难治性DLBCL的治疗第四十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2749复发/难治性DLBCL在成功挽救性治疗的基础上,加干细胞移植支持下的超大剂量化疗,可再次缓解甚至治愈.如何探索一个高效低毒的挽救性方案

?第四十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2750

适宜大剂量化疗者二线化疗：DHAP±R：ESHAP±R；ICE±RMINE±RGDP±R;GemOx±R;2012NCCN指南复发/难治性DLBCL的治疗第五十页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2751利妥昔单抗联合二线挽救化疗方案疗效是否更佳？作者

方案

病例

疗效

ORR

3Y生存期

DFS

EFS

阿尔及利亚AribiM

a

ESHAP

复发/难治

55%

11.8%

10.9%

11.1%

DLBCL

ORRCRPR美国HartingRb

R+ESHAP

13例复发/难治

77%7/133/13

B-NHL

ORRPFSHOVON225例

c

R+DHAP

复发/难治

75%

54%

DLBCL112例

DHAP

113例

52%

31%

a.CancerResTher.2010,6(1):41-6.b.ClinLymphomaMyeloma.2007,7(6):406-12.c.LeukLymphoma.200647(12):2558-66.R联合二线挽救化疗方案疗效优于单用二线方案第五十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2752利妥昔单抗(rituximab,美罗华)联合化疗治疗

复发和难治性DLBCL疗效观察

广州R联合CHOPEPOCHDHAP复发难治B细胞68.8%40.6%

GEMOXICEGDP等淋巴瘤32例作者方案病例疗效

ORCR

我院R联合MOAPDICE复发难治的DLBCL70.78%

46.56%NPBCNU+VP16等38例第五十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2753哪个是高效低毒的挽救方案？

ORR

CR

PR作者方案病例疗效HOVON225例cR+DHAP

112例复发/难治75%

54%

DLBCL美国HartingRb

R+ESHAP

13例复发/难治77%

7/13

3/13

B-NHL美国bJ.Vose

R-ICE:

28例71%

7例13例复发/难治B-NHL

ORR3Y生存率

DFS

EFScAribiM

GDP:

96例63%20.5%

20.5%

19.7%

复发/难治DLBCL

ORR

CR

PR

OS

PFS美国Cabanillas

R-GemOx

37例81%40.5%40.5%33%

29%复发难治DLBCLCancerResTher.2010,6(1):41-6.ClinLymphomaMyeloma.2007,7(6):406-12.LeukLymphoma.200847(12

R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他宾+奥沙利铂）:R375mg/m2,d1,G1000mg/m2,d2,O100mg/m2,d2第五十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2754

大剂量托西莫单抗与AHSCT#联合治疗复发DLBCL2481%70%AHSCT后复发DLBCL*18

58%27%36%22%进行了第二次自体移植1.自体造血干细胞移植（AHSCT）2年OS3年OS5年OSPFSDR（死亡率）例数疗效造血干细胞移植治疗难治DLBCL的地位*JohnKuruvilla.HowItreatrelapsedandrefractoryHodgkinlymphoma#美国西雅图的高帕尔(Gopal)第五十四页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2755AHSCT联合靶向治疗

自体移植与单克隆抗体联合应用：

ASH年会公布,与单用AHSCT相比,AHSCT联合抗CD20单抗治疗组,生存率显著较高(P=0.0017)。美国M.D.安德森癌症中心学者报告对敏感复发的B细胞淋巴瘤患者,在动员前后和移植后分别给予多次利妥昔单抗治疗,OS和DFS均优于历史资料(P分别为0.004和0.002)。

第五十五页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2756

2、异基因造血干细胞移植用于多次复发、自体移植后复发和常规化疗耐药患者的治疗,属于异基因移植研究热点。

欧洲骨髓移植登记中心(EBMTR)报告,异基因移植OS与自体移植无明显差异,且移植相关死亡率较高,建议：目前仅用于治疗复发NHL、年龄小于50岁、有组织相容性白细胞抗原(HLA)相合同胞供体的患者

第五十六页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27572012NCCN指南复发/难治性DLBCL的治疗

（二）不适合大剂量化疗患者的治疗策略临床试验;利妥昔单抗；CEPP±R－口服和静脉注射；CEOP±R；DA-EPOCH±R；GDP±R;GemOx±R;来那度胺±R第五十七页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2758不适合大剂量化疗患者的治疗策略

1.2000年Hanahan等首次提出

“

节拍化疗”

的概念:持续、低剂量给药化疗（continuouslow-dosechemotherapy，LDM）该治疗与传统高剂量冲击化疗（maximumtolerateddose，MTD）相比，具有：a.肿瘤细胞毒效应；b.促进内皮细胞凋亡；c.杀灭循环血内皮细胞；d.抑制新生血管；e.副作用轻等特点。第五十八页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2759

节拍治疗

方案疗效

CRPROR稳定进展aColemanM等*

CEPP36%33%69%山西省肿瘤医院CEPP33%33%66%国人**PEPC7.4%29.6%37%37.%25.9%

*ColemanM，etal,Cancer,2008,112（10）：2228–2232..

醋酸泼尼松20/日，环磷酰胺50mg/日，午饭后；依托泊苷50mg/日，晚饭后；甲基苄肼50mg/日，睡前。

**王谊,等.中国肿瘤临床与康复.2010.17(52-56).口服强的松30mg，中餐后口服环磷酰胺50mg，晚餐前口服依托泊苷胶囊50mg，睡前口服沙利度胺50mg，每例患者观察至少2个月以上。

a.ColemanM,etal.Cancer,2008,112（10）：2228–2232..第五十九页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27602.硼替佐米联合化疗方案治疗复发/难治DLBCL

美国KieronDunleavy等2009年6月多中心研究报道，49例复发或难治DLBCL患者DLBCL分子亚型鉴定硼替佐米单用(1.3mg/m2

d1、4、8、11，21d）硼替佐米联合化疗（硼替佐米d1,4.DA-EPOCH21天1周期)第六十页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2761硼替佐米联合化疗方案治疗复发/难治DLBCL

ABC亚型MidianOS:10.8vs3.4months;P=0.0026R-CHOP治疗组DA-EPOCH-B治疗组第六十一页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/27623.抗血管增生治疗——雷那度胺

雷那度胺是沙利度胺的衍生物，可以成为单克隆抗体之外的治疗淋巴瘤的一种新药。据报道，雷那度胺治疗干细胞移植后及R-CHOP治疗后复发的复发/耐药弥漫大B细胞淋巴瘤,总有效31%.硼替佐米与利妥昔单抗、沙利度胺有协同作用；第六十二页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2763方案病例CRPRRR欧洲Zevalin复发难治DLBCL104例44%日本Kensei111In-ZevalinTM(90Y-ZevalinTM)复发难治B-NHL10例FL9MCL15/102/10广州131I-美罗华复发难治DLBCL18例4/189/184.放射免疫治疗难治性NHL

放射性同位素标记的单克隆抗体：

90Y－ibritumomabtiuxetan(Zevalin)

131I-anti-B1抗体（Bexxar）

KenseiTobinai.AntibodyTherapyforMaligantLymphoma.2007TheJapaneseSocietyofInternalMedicine第六十三页，共七十六页，编辑于2023年，星期四2023/3/2764

1.MiRNAs是极为重要的一种基因调控物质，调控大约30%的人类基因的转录，控制着细胞的分化、增殖和程序性细胞死亡等多种重要生理过程。与多种疾病，特别是肿瘤的发生发展有密切关系。

揭