第1+3章绪论+药效学1(总论1)

第一篇药理学总论

第一章绪言第二章药物效应动力学第三章药物代谢动力学第四章影响药物效应的因素总论第一页，共69页。总论1-绪言学习目的和要求Ⅰ.掌握:药物、药理学及药效学中的相关概念。Ⅱ.熟悉:药理学的主要研究内容，药物作用的基本规律。Ⅲ.了解：新药研究的基本内容及基本步骤

第二页，共69页。第一章绪言药物与药理学的概念药理学学习目的与方法药理学发展简史总论1-绪言第三页，共69页。一、药物与药理学的概念（一）药物(drug)：

※《药理学》中药物的定义：是能改变或查明机体的生理功能或病理状态，并可用于预防、诊断和治疗疾病以及计划生育的化学物质。

※《药品管理法》中药物（品）的定义：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或功能主治、用法、用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。药物与食物、毒物之间无严格界线。第四页，共69页。食物-药物-毒物“食药同源”举例：大蒜、海带、苦瓜、生姜等第五页，共69页。◎新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品.

[《药品注册管理办法》（局令第28号）局长：邵明立.2007.7.10]）

◎处方药（PrescriptionDrug，Rx

）：处方药必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用◎非处方药（OverTheCounter，OTC）：不需要凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断、购买和使用。[处方药与非处方药分类管理办法（试行）(局令第10号)1999.6.18）]◎中药：是指在我国传统中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂

[《药品注册管理办法》（局令第28号）局长：邵明立.2007.7.10）]

◎西药：是指在现代医药理论指导下使用的药用物质及其制剂

（二）新药及其他药物概念第六页，共69页。（三）药理学(pharmacology)

是研究药物与机体(含病原体)相互作用的规律及机制的学科。

是桥梁学科：沟通医学与药学基础医学与临床医学分支与交叉学科：生化药理学、细胞药理学分析药理学、精神药理学免疫药理学、临床药理学中药药理学、、、、、、第七页，共69页。吸收、分布、代谢、排泄药物代谢动力学（药动学）（Pharmacokinetics）药物效应动力学（药效学）（Pharmacodynamics）作用、作用机制药物与机体之间的相互作用第八页，共69页。（1）药物效应动力学（药效学，pharmacodynamics）研究药物对机体的作用规律和机制。（2）药物代谢动力学（药动学，pharmacokinetics

）研究机体对药物的处置过程及血药浓度随时间的变化规律。二、药理学的研究内容总论1-绪言第九页，共69页。三、药理学的学习目的与方法1.为临床合理用药奠定基础2.为今后学习新药奠定基础（一）学习目的总论1-绪言第十页，共69页。1.广泛联系基础医学知识：解剖学、生理学、生物化学、微生物学、寄生虫学、病理学等(为药理学的基础)。2.重点掌握各类药物(尤其是代表药)的作用、作用机理、用途、体内过程特点、不良反应。3.注意纵向与横向联系。4.重视药理实验：以学习药理学实验方法。（二）学习方法总论1-绪言第十一页，共69页。（一）新药的概念：我国《药品管理法》规定：新药指未曾在中国境内上市销售的药品。（包括已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂）。四、新药研究与开发第十二页，共69页。新药开发研究步骤与程序临床前研究(GLP)

临床研究(GCP)

申报注册药理学研究药剂学研究先导化合物药化研究新药第十三页，共69页。（二）新药开发研究的基本过程1.临床前研究：（1）药理学研究：用实验动物研究药物的药效学、药动学、毒理学。（2）药剂学研究：研究药物制备工艺及路线、理化性质及质量控制标准。2.临床研究：Ⅰ～Ⅳ期第十四页，共69页。Ⅰ期:健康自愿者，无对照开放试验。20-30例，研究人体药物耐受性与药代动力学

Ⅱ期:患者，随机双盲法对照，≥100对，评价新药的有效性和安全性,并选定最佳临床应用方案Ⅲ期:患者，随机双盲法对照，≥300例，扩大范围的临床试验，目的是对新药的有效性、安全性在较大范围内进行考察。Ⅳ期(上市后药物检测):患者，目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，发现应用后可能出现的不良反应或发现新的治疗用途，重点是进行新药的不良反应监测。第十五页，共69页。合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验Ⅲ期临床试验临床前安全有效性药物制剂先导化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市新药开发过程Ⅳ期临床试验药理研究药化研究20～30例健康自愿者不少于100对患者扩大的临床试验，不少于300例患者上市后药物检测第十六页，共69页。五、药理学发展简史（自学）总论1-绪言（一）药物治疗学阶段《神农本草经》（约公元1世纪）《本草纲目》（明朝，1596，李时珍）（二）现代药理学的问世（三）现代药理学的发展阶段（1）实验药理学（2）现代药理学第十七页，共69页。第一个阶段：药物治疗学阶段

-----1500BC，埃及《埃伯斯医药籍（Eberspapyrus）》-----1500BC，印度草医学-----我国2700BC，草药方剂治病

汉代(206BC~220)正式编撰《神农本草经》唐朝的《新修本草》（659AD）明末1578年完成《本草纲目》

《本草纲目》是我国传统医学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方11000余条，在国际上有七种文字译本流传。

《新修本草》是我国第一部由政府颁布的药典，比欧洲最早的《佛罗伦萨药典》(1498年出版)早839年,比2535年颁发的世界医学史上有名的《纽伦堡药典》早876年,比俄国第一部国家药典(1778年颁行)早1119年,故有世界第一部药典之称。第十八页，共69页。第二个阶段：现代药理学的问世16世纪初，Paracelsus,瑞士医生，认为药物由其有效活性成份发挥作用的，应用酊剂提取物（鸦片酊）2.JohannJakobWepfer(1620-1695)首次用动物实验研究药物的药理、毒理作用。被誉为“药理学之父”。

3.1806年德国药剂师FredrickSerturner(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学。第十九页，共69页。第二十页，共69页。法国ClaudeBernard(1813-1878)证实箭毒（arrowpoison，curare）作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究。德国RudolfBuchheim(1820-1879)：药物作用为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱。建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授。OswaldSchmiedeberg(1838-1921)德国药理学家，现代药理学创始人，开始研究药物的作用部位（器官药理学），提出一系列药理学概念：构效关系，药物受体，选择性毒性。第二十一页，共69页。第三个阶段现代药理学的发展实验药理学阶段系统药理学（整体水平的研究）器官药理学（组织、器官水平的研究）受体学说的提出（蛋白大分子的研究）现代药理学阶段理论上：第二信使概念的提出（生物小分子），实现了受体药理学到分子药理学的飞跃。实验新技术的出现和应用

分析化学：HPLC;气质；液质；核磁；红外；毛细管电泳定性----定量组合化学，机械手------促进构效关系研究生物化学和分子生物学：DNA克隆，核酸杂交，PCR，蛋白质的分离纯化、鉴定。促进对药物作用机制和生物信息学的研究。

运用分子生物学技术，在分子水平阐明药物的作用机制和靶点，如药物与受体、药物与酶、药物与细胞膜的结构和功能、药物与细胞因子和药物与基因调控。第二十二页，共69页。第二章药物效应动力学—药效学第一节药物作用与效应第二节药物作用的基本规律第三节药物作用的机制总论1-药效学1第二十三页，共69页。第一节药物作用与效应

一、概念二、药物的基本作用三、药物作用方式总论1-药效学第二十四页，共69页。一、概念（一）药物作用（drugaction)：是药物与机体间的初始作用，是分子反应机制。（二）药理效应(pharmacologicaleffect)：是药物作用的结果，是机体对药物发生反应的表现。一般情况下两者不必细分（因两者有密切的联系），可以通称为药物的药理作用（药物作用）——即药物对机体的影响或机体对药物的反应。总论1-药效学药物作用与药理效应之间关系？第二十五页，共69页。靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化兴奋（结果）excitation抑制（结果）inhibition药物作用与药理效应关系图一般情况下，药物作用和药理效应两个词互相通用药理效应药物作用（原因）第二十六页，共69页。血管收缩心率加快血压升高NA-R药物作用药理效应（受体激动药）举例第二十七页，共69页。二、药物的基本作用-调节作用说明：1、兴奋作用或抑制作用的比较标准是机体原有的机能状态。2、药物不能使机体产生新的功能。3、兴奋与抑制在一定的条件下可相互转化。4、同一个药物对不同的器官可以产生不同的调节作用。总论1-药效学兴奋(Excitation)：功能增强-兴奋药抑制(Inhibition)：功能降低-抑制药器官水平整体水平复杂多样∑器官水平=整体水平第二十八页，共69页。三、药物作用方式作用方式说明局部作用吸收入血前，在用药部位产生的作用全身作用吸收入血后，对机体各部位产生的作用直接作用原发作用，对所分布的部位产生的作用间接作用继发作用，对非与之接触的部位产生的作用第二十九页，共69页。局部作用和全身作用药物给药部位机体组织器官局部作用全身作用局部麻醉药（地卡因）解热镇痛药（阿司匹林）分类和举例第三十页，共69页。第二节药物作用的基本规律

一、选择性二、两重性三、量效性四、时效性五、构效性第三十一页，共69页。（一）概念：药物在适当剂量下只对机体少数组织、器官产生明显的作用，而对其他组织、器官影响很小或基本无作用。（二）原因：

1.药物在不同器官分布量不同2.机体不同器官对药物的敏感性不同3.机体不同器官的生化机能不同4.不同机体或器官组织结构不同一、选择性(selectivity)第三十二页，共69页。（三）特点：

1.具有相对性：药物作用的选择性常随剂量的加大而下降。2.药物作用的选择性与特异性并不一定平行。如：阿托品可特异性地阻断M受体，但其对组织器官的选择性则较低。（四）意义：

1.是药物分类的依据；2.是临床选择用药的依据；3.是评价药物的依据：选择性高，针对性强，适应症少，但副作用也少；反之亦反。第三十三页，共69页。阿托品M受体阻断药阿托品药物的对不同组织的选择性

●心脏

●眼

●腺体

●平滑肌

●血管

●中枢神经BlockM-R特异性选择性意义：1)是药物分类的依据2)是临床选择用药的依据3)是评价药物的依据口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛皮肤潮红扩张小血管

烦躁不安中枢兴奋第三十四页，共69页。治疗作用与不良反应的判断标准：是否符合用药目的二、两重性(致病、治病)药物作用预防作用预防疾病发生的药物作用●副反应●毒性反应●后遗效应●继发反应●停药反应●变态反应●特异质反应●依赖性●耐受性●耐药性●对因治疗●对症治疗●补充(替代)治疗治疗作用不符用药目的、对机体不利防治作用不良反应防治第三十五页，共69页。（一）防治作用：符合用药目的，对防治疾病有利的药物作用。

分类特点用药目的举例对因治疗治本消除原发致病因子化疗药品对症治疗治标改善症状解热镇痛药补充治疗替代疗法补充营养和代谢不足激素类药补铁性补血剂原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。第三十六页，共69页。（二）不良反应

凡是不符合用药目的，并给病人带来痛苦或不适的药物作用。1.与药物药理作用有关的不良反应（药物）2.与机体遗传有关的不良反应（病人）3.与连续用药有关的不良反应（医生或病人）第三十七页，共69页。震惊世界的化学药物中毒

“反应停(thalidomide)事件”海豹肢畸形反应停致畸胎：反应停于1953年作为抗生素合成，1957年作为被作为镇静催眠药上市，治疗妊娠反应，“孕妇的理想选择”。1960年，美国梅里尔公司向FDA提出上市销售的申请。FDA发现，它对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？推荐使用不久，即有海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足

。1961年撤回。"海豹肢畸形儿"，成为20世纪最大的药物灾难。第三十八页，共69页。不良反应种类副作用（sideeffect）毒性反应（toxicreaction）后遗效应(aftereffect)继发反应（secondaryreaction）变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncrasy)耐受性(tolerance)与耐药性（resistance)药物依赖性(drugdependence)停药反应(withdrawalreaction)与反跳机制相关之ADR与连续用药有关之ADR与遗传有关的ADR趣味记忆口诀服（副）毒药后即（继）停，耐变质。第三十九页，共69页。

1.与药物药理作用有关的不良反应：(1)副反应(sidereaction)：

概念：在治疗剂量下出现的不符合用药目的的其它药物作用。

原因：药物作用选择性低

特点：①在治疗量下与防治作用同时出现，一般不太严重，可以预知，可以预防，但难以避免。②可随用药目的的转变，与防治作用相互转化。第四十页，共69页。(2)毒性反应(toxicreaction)：概念：因体内药量过多或机体对该药高度敏感而引起的对机体危害较大的药物不良反应。

原因：用量过大（或静注速度太快）；用药时间过长；机体对该药高度敏感

特点：危害性大，可以预知，应该避免。类别：①急性毒性：多损害神经系统、呼吸系统、循环系统。②慢性毒性：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等；也包括“三致”作用。故靠增加剂量来增加疗效是有限的也是危险的。第四十一页，共69页。概念：由药物的治疗作用引起的不良后果，故也称治疗矛盾。原因：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。特点：可预知、可防治。（3）继发反应(secondaryreaction）：第四十二页，共69页。(4)后遗效应(residualeffect)：概念：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。原因：药理效应的消除慢于体内药物的消除。特点：可预知、可防治。例子：久用糖皮质激素所致的肾上腺皮质功能低下;苯巴比妥用于催眠后出现的宿醉现象。第四十三页，共69页。2.与机体遗传有关的不良反应(1)变态反应(allergicreaction)：

概念：由药物引起的病理性免疫反应。

原因：药物(或其代谢物或其所含杂质)作为抗原或半抗原刺激机体免疫系统，引起病理性免疫反应。特点：只发生于过敏体质者，难于预测，表现形式多样化，反应性质与严重程度因人而异，一般具有终身性，同类药间常有交叉过敏反应。第四十四页，共69页。(2)特异质反应(idiosyncrasy)：概念：因遗传异常引起的机体对药物的特殊反应。原因：遗传异常特点：只发生于遗传异常的个体(特异体质个体)，一般具有终身性。第四十五页，共69页。3.与连续用药有关的不良反应(1)耐受性(tolerance)与耐药性(resistance)：概念：耐受性——是指机体对药物的不敏感性；

耐药性——是专指病原体或肿瘤细胞对化疗药物的不敏感性。第四十六页，共69页。原因：①先天性：由遗传因素决定。②后天获得性：因长期用药所致。或因机体产生了适应性；或因机体产生了破坏药物的酶；或因机体对药物的代谢能力增强；或因药物作用的靶位结构发生了变异等。特点：有的增加剂量可达原效，有的则不能；有的成为终身耐药，有的则为暂时耐药(停药后可恢复敏感性)。第四十七页，共69页。（2）药物依赖性(drugdependence)：

是指因药物与机体相互作用而造成机体产生的特殊精神状态和身体状态。一旦形成常迫使病人连续或定期使用该药。药物依赖性可分为：身体依赖性精神依赖性第四十八页，共69页。①身体依赖性(生理依赖性，physicaldependence)：是机体对药物的一种适应状态，必须有足量的药物才能使机体机能处于正常状态。一旦突然停药就可出现戒断症状(戒断综合征)。②

精神依赖性(心理依赖性，psychicdependence)：是药物对中枢神经系统产生的特殊精神效应，使用药者对所用药物产生难以克制的“觅药行为”，但停药后不产生戒断症状。第四十九页，共69页。原因：不详，可能与药物参与机体的正常代谢有关。特点：一旦形成很难消除。具有依赖性的药物主要有三类：①麻醉药品：阿片类、可卡因类、大麻等。②精神药品：镇静催眠药、抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂等。③其它：烟、酒及挥发性有机溶剂等。第五十页，共69页。（3）撤药反应（withdrawreaction）：概念：指长期用药后突然停药，机体出现原疾病没有的症状或体征。

原因：机体的自身调节功能受药物影响后，尚未恢复正常。

特点：1）减慢减量或停药的速度可避免发生2）一旦发生需增加剂量重新治疗至病情稳定后再缓慢减量停药。第五十一页，共69页。药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用第五十二页，共69页。三、量-效性(量-效关系，dose-effectrelationship)

量-效关系是指药物效应与剂量在一定范围内成比例。因药物效应强度与血药浓度有关而血药浓度又与药物剂量有关，故量-效关系常用浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)来表示。既量-效曲线的横坐标为血药浓度，纵坐标为药物效应。根据纵坐标上效应指标的不同，量-效曲线可分为两种：第五十三页，共69页。（一）两种量-效曲线：

1.量反应量-效关系曲线pD210050EmaxCE(%)E(%)logC50100C→logC第五十四页，共69页。

效应指标为量反应指标：既效应强度呈连续变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。曲线上的特定位点：(1)最小有效量(阈剂量)或最低有效浓度(阈浓度)(2)最大效应(Emax)：也称为效能。(3)半最大效应浓度(EC50)：引起50%最大效应的药物浓度。效应指标的特点：第五十五页，共69页。2.质反应量-效曲线ED95100755025E(%)累加量效曲线频数分布曲线lgDED50或LD50LD5第五十六页，共69页。

效应指标为质反应指标：既为全或无的指标，不呈连续性变化。只能用发生阳性反应的百分率表示。曲线上的特定位点：1)半数有效量(ED50)：引起50%个体出现某疗效时的剂量。为反应药物疗效的指标。2)半数致死量(LD50)：引起50%个体发生死亡时的剂量。为反应药物毒性的指标。效应指标的特点：第五十七页，共69页。（二）重要剂量概念：ED(C)MECMTCMLC最小有效量最小中毒量最小致死量极量常用量治疗量安全范围安全范围第五十八页，共69页。最小有效量（阈剂量）致死量最小致死量最小中毒量无效量最大治疗量（极量）常用量（治疗量）剂量药理效应中毒作用无作用中毒量致死作用有效作用剂量与药理作用的关系第五十九页，共69页。（1）药效评价参数:

效价(potency)：产生相同效应的药物所需的相对剂量。

效能(efficacy)：药物所能产生的最大效应。半数有效量(medianeffectivedose，ED50)：引起50%的个体产生某效应时的剂量。（三）利用量-效曲线评价药物：反映内在活性反映亲和力效价高的药物效能是否一定强？效能强的药物效价一定高吗？第六十页，共69页。呋噻米环戊甲噻嗪每日排钠量(mmol)10050150200lgD0.10.31310301003001000氢氯噻嗪氯噻嗪单次剂量(mg)常用利尿药的效能、效价比较第六十一页，共69页。（2）毒性评价参数：LD50(medianlethaldose)（3）安全性评价参数:治疗指数(theraputicindex,T.I)=LD50/ED50(半数致死量与半数有效量的比值)安全范围(marginofsafety)=ED95到LD5之间的剂量范围或最小有效量到最小中毒量之间的剂量范围。安全指数(safetyindex,S