癌症发生与研究历史漫谈

基因、细胞及癌的性质癌症的出现意味着人体生物机制的毁灭，非入侵者，属自身细胞中的叛变者人体是个组织精妙的结构，每个细胞都知道自己的使命，都有一套程序肿瘤细胞是特立独行者，与正常细胞大相径庭胚胎发育与细胞分化，肿瘤细胞是分化异常细胞内的蓝图——基因组——细胞分化的控制机制第一页，共20页。真核基因组DNA，四个字母的一本书真核基因组结构庞大，3×109bp，信息复杂

基因：DNA上的一段区域，单顺反子基因不连续性断裂基因（interruptedgene）、内含子(intron)、外显子(exon)非编码区较多多于编码序列(9:1)含有大量重复序列第二页，共20页。第三页，共20页。断裂基因基因的编码序列在DNA分子上是不连续的，为非编码序列所隔开，其中编码的序列称为外显子，非编码序列称内含子。外显子(Exon)

：真核细胞基因DNA中的编码序列，这些序列被转录成RNA并进而翻译为蛋白质。内含子(Intron)

：真核细胞基因DNA中的间插序列，这些序列被转录成RNA，但随即被剪除而不翻译。第四页，共20页。第五页，共20页。癌症起源的线索：流行病学的启示癌症流行病学：癌症发病率直至19世纪早期的癌症发病率：相对罕见的病癌症不是上帝的旨意：癌症的发生与患者的特殊经历或者生活方式有关。地域与生活方式相联系癌症不是随机自发的，是被激活的，与传染病类似怎么证明癌症是被激活的?动物重现：日本的兔子耳朵入侵者是致癌物质而不是癌细胞，X线致癌也如此化学物质和X线如何致癌：基因突变的概念1950年，致突变的致癌，致癌物实际就是诱变物家庭小作坊，验证这些物质埃姆斯的突变研究，致突变能力和致癌能力，例外：石棉和酒精第六页，共20页。找到突变基因：原癌基因癌症发生出现两个学派：化学物质和病毒介绍一下病毒说：行为别开生面的劳斯肉瘤病毒等癌症的地理分布和传染病不一样：看病毒派如何自圆其说，“广泛分布偶然作恶”理论病毒分子生物学研究：病毒携带的基因引起了癌症两派的鸿沟及共同点，癌基因概念的提出，oncos拟合两派鸿沟的理论：癌基因对于癌症的发生的确至关重要，但引起癌症的癌基因并非由侵入细胞的病毒带来，化学致癌物起了作用，一旦发生基因突变，细胞基因就变成了强有力的癌基因，就像传染性肿瘤病毒带入细胞的癌基因一样。第七页，共20页。新任务：找到突变的癌基因病毒学派找到了癌基因劳斯肉瘤病毒RSV的故事：src基因的发现Src哪里来的？RSV的亲戚们都没有基因偷窃现象的证实：1975src基因的两副面孔：本来是好人，被拐卖后变成失足青年逆转录病毒：和RSV一样的经历原癌基因：病毒癌基因的常规形式化学物质诱变原癌基因，病毒携带癌基因，终于走到一条路上了第八页，共20页。在人类发现癌基因寻找人类癌基因：一无所获，人类都没有src基因移植技术：癌细胞的DNA让正常细胞癌变细胞癌基因和病毒癌基因都起源于细胞的前正常基因——原癌基因新问题：受化学物质或辐射引起突变的原癌基因，和被逆转录酶病毒挟持激活的原癌基因之间的联系是怎样的呢？比较细胞癌基因和病毒癌基因：ras的发现非病毒物质如何改造原癌基因？基因点突变：GCCGGCGGTGCCGTCGGTdeardead第九页，共20页。

一个有30年烟龄的老人生了肿瘤，时年55岁。与其他所有烟民一样，他的两肺中充满了强力诱变致癌物，有一些被肝脏中和了，还有一些经由肾脏进入尿液。尿液里的部分强力致癌物袭击膀胱内壁细胞，而后进入细胞并随机攻击细胞DNA。在某个细胞内部，由于一个碱基从G变成了T，一个ras原癌基因受到损害。发生碱基替换的ras基因现在变成了一个活性癌基因，开始驱使这个细胞生长。经过几年也许几十年的时光，这个细胞的后裔都将携有突变的ras癌基因，成长为致命的肿瘤块。开始讲故事第十页，共20页。癌基因活化的方式基因扩增，EGFRMyc基因突变：点突变基因重排：何杰金氏淋巴瘤Myc与抗体基因重排第十一页，共20页。肿瘤的多步发育事情棒极了吗？流行病学不支持这样的结论:各年龄段发病率差异太大癌基因一蹴而就说和多步骤学说接受突变癌基因的细胞本身有问题？“不死的”细胞，突变基因只是最后一根稻草怀疑被证实：癌基因被注入了真正正常的细胞——几天前还生长在大鼠胚胎之中的大鼠细胞，没有癌变癌症多步起源说造就一个癌细胞的每一步都是一次罕见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基因。只有当累积了两个或更多的这种突变时，细胞生长才会完全失控。解释流行病学现象：老年人是青少年的几百倍第十二页，共20页。非诱变剂的致癌物种进化论和癌症发生的相似性细胞突变概率和肿瘤发生率的严重不一致：一个细胞发生一次突变影响一个生长控制基因，繁殖大量后代才可能再次被突变砸中化学物理诱变剂的加速作用非诱变致癌物的致癌作用：酒精的致癌作用，HBV的致癌作用，雌激素与乳腺癌的关系等非诱变致癌物促进细胞增殖第十三页，共20页。抑癌基因的发现癌基因突变理论存在的问题：癌症的发育是连续激活一组癌基因的说法越来越站不住脚要么不需要多达2~6个癌基因突变，要么有一些不是癌基因细胞杂交实验证明正常细胞的基因是显性基因，具有控制细胞生长的基因发现肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的双保险家族性和散发性视网膜母细胞瘤：二次打击学说已发现10多个抑癌基因第十四页，共20页。DNA的修复能力与癌症发生DNA复制过程DNA修复能力DNA修复能力缺陷DNA修复能力的两面性ATM基因的作用第十五页，共20页。免疫监视作用哪儿去了？什么是免疫监视作用？免疫监视作用扮演重要角色癌细胞很聪明，黑社会组织很严密“警察”蜕变成了黑社会的保护伞还有办法重建司法机构吗？肿瘤的免疫治疗：细胞因子，DC瘤苗，杀伤细胞第十六页，共20页。胚胎发育与肿瘤发生肿瘤基因表达的返祖现象：CEA、AFP等癌症基因组学新发现：基因记忆癌症干细胞理论癌症干细胞看起来更像“好人”诱导多能干细胞：四个关键基因及microRNA诱导iPS第十七页，共20