2016年,8,4LOT16045572016年ACC心衰进展1

目录心衰药物治疗新进展心衰器械治疗新进展心衰监测治疗新进展PARADIGM-HF亚组分析第一页，共44页。Directrenininhibitionwithaliskirenalone,andincombinationwithenalapril,comparedwithenalapril,inheartfailure:心衰患者中，阿利吉仑单药或联合依那普利

vs.依那普利

AliskirenTrialtoMinimizeOutcomeSinPatientswithHEartfailuRE(ATMOSPHERE)JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p1-2第二页，共44页。ATMOSPHERE研究背景及假设ACE抑制剂可降低HF-rEF患者死亡率和住院率，无论症状严重程度(CONSENSUS,SOLVD)因咳嗽而不耐受ACE抑制剂患者，可用ARBs代替(CHARM-Alternative)在ACE抑制剂基础上加用ARBs，可进一步降低心血管死亡率(CHARM-Added)和因心衰住院(CHARM-Added,Val-HeFT)是否直接肾素抑制剂(阿利吉仑)能够增加ACE抑制剂的获益或是一个更好的ACE抑制剂替代？JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p1-2阿利吉仑联合依那普利优于依那普利单药阿利吉仑单药优于依那普利单药阿利吉仑单药不劣于依那普利单药非劣效假设

优效假设第三页，共44页。入组标准和研究设计入组标准≥18岁，NYHAII-IV级，LVEF≤0.35；BNP≥150pg/ml(NTpro-BNP≥600pg/ml)或如果心衰住院，12个月内，BNP≥100pg/ml(NTpro-BNP≥600pg/ml)；背景ACEi治疗相当于依那普利10mg/d；除非有禁忌症或不能耐受，接受β-受体阻滞剂中位随访36.6月4-12周随机分组双盲阶段洗脱期终止既往ACEi治疗依那普利5-10mgbid依那普利+阿利吉仑qd依那普利5-10mgbid*(n=2336)阿利吉仑300mgqd†(n=2340)依那普利5-10mgbid*+阿利吉仑300mgqd†(n=2340)*89%10mgbid†目标剂量(从150mgqd开始)主要终点：心血管死亡或心衰住院JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p4-5第四页，共44页。ATMOSPHERE研究：

主要终点比较无显著差异联合治疗vs依那普利危险比(95%CI)=0.934(0.846,1.030)P=0.1724阿利吉仑vs依那普利危险比(95%CI)=0.994(0.902,1.097)P=0.9118累积事件发生率(%)联合治疗阿利吉仑依那普利时间(天数)联合治疗阿利吉仑依那普利危险患者例数JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p10第五页，共44页。全因死亡率比较无显著差异联合治疗vs依那普利危险比(95%CI)=0.915(0.818,1.022)P=0.1164阿利吉仑vs依那普利危险比(95%CI)=1.042(0.935,1.162)P=0.4555联合治疗阿利吉仑依那普利累积事件发生率(%)联合治疗阿利吉仑依那普利时间(天数)危险患者例数JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p18第六页，共44页。联合治疗与依那普利单药治疗比较，主要终点在伴与不伴糖尿病患者无显著差异(优效假设)阿利吉仑+依那普利依那普利危险比(95%CI)P值无糖尿病患者(%)*574/1675(34.3%)592/1684(35.2%)0.96(0.85-1.07)0.46糖尿病患者(%)196/665(29.5%)216/652(33.1%)0.86(0.71-1.04)0.13阿利吉仑+依那普利vs.依那普利JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p12基于ALTITUDE研究(糖尿病和CKD/CVD患者，阿利吉仑加入ACEI和ARB治疗)和ASTRONAUT研究(心衰住院患者，阿利吉仑加入ACEI/ARB治疗)的结果，欧洲药物机构临床试验协调小组要求糖尿病患者停用试验药物根据监管要求对于终止试验药物的糖尿病（和部分其他疾病）的患者数据，从执行监管要求起删失，但仍然随访直至试验结束糖尿病患者疗效分析的中位随访时间为24.1个月，而无糖尿病患者的平均随访时间为46个月第七页，共44页。阿利吉仑单药与依那普利比较(非劣效假设)阿利吉仑(n=2340)依那普利(n=2336)危险比

(95%CI)P值所有患者(%)791(33.8%)808(34.6%)0.99(0.90-1.10)0.0184*预先设定的非劣效性检验P≤0.0123(单侧)*未达到预先设定P值，无显著差异阿利吉仑vs.依那普利JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p14第八页，共44页。安全性阿吉利仑+依那普利(n=2340)阿吉利仑(n=2340)依那普利(n=2336)P值(1)P值

(2)

高血压n(%)

有症状有症状且SBP<90mmHg322(13.8%)87(3.7%)249(10.6%)31(1.3%)258(11.0%)55(2.4%)0.0050.0080.670.009肾损伤n(%)Cr≥2.5mg/dlCr≥3.0mg/dl95(4.1%)46(2.0%)63(2.7%)35(1.5%)62(2.7%)29(1.2%)0.0090.061.000.53高血钾n(%)K+>5.5mmol/lK+>6.0mmol/l401(17.1%)116(5.0%)255(10.9%)70(3.0%)291(12.5%)83(3.6%)<0.00010.020.100.29咳嗽n(%)290(12.4%)241(10.3%)284(12.2%)0.83<0.05=阿吉利仑+依那普利vs.依那普利;(2)=阿吉利仑vs.依那普利JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p20第九页，共44页。联合RAS抑制研究ACEI/ARB的循证剂量对照组联合药物优效心衰(EF下降)Val-HeFT1否ACEi◆+安慰剂缬沙坦160mgbid是CHARM-Added2否ACEi#+安慰剂坎地沙坦32mgqd是ASTRONAUT3否标准治疗*+安慰剂阿利吉仑300mgqd否ATMOSPHERE是依那普利10mgbid阿利吉仑300mgqd否心梗VALIANT4是卡托普利50mgtid缬沙坦80mgbid否其他试验ONTARGET5是雷米普利10mgqd替米沙坦80mgqd否ALTITUDE6否标准治疗*+安慰剂阿利吉仑300mgqd否VA-NEPHRON-D7是氯沙坦100mgqd赖诺普利40mgqd否◆赖诺普利(17.6mg)、喹那普利(21.2)、雷米普利(5.5mg)、依那普利(17.6mg)、卡托普利(81.0mg)#包括依那普利(17mg)、赖诺普利(18mg)、福辛普利(20mg)、雷米普利(11mg)、培哚普利(4mg)等*包括利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮阻断剂HenryKrumetal.EurJHeartFail.2004Dec;6(7):937-45JohnJ.V.McMurrayetal.AmHeartJ.2006May;151(5):985-91.MihaiG.etal.EurJHeartFail.2011Jan;13(1):100-64.WhiteHDetal.Circulation.2005Nov29;112(22):3391-95.ManciaGetal.Circulation.2011Oct18;124(16):1727-366.NEnglJMed.2012Dec6;367(23):2204-137.NEnglJMed.2013Nov14;369(20):1892-903.第十页，共44页。结论阿利吉仑+依那普利联合治疗循证剂量依那普利加用阿利吉仑导致更多的不良事件，且没有更多获益上述发现不同于既往“联用”ARB试验，可能是由于研究设计的不同(既往试验ACE抑制剂不要求循证剂量)可能原因是在心衰治疗中，RAS阻断剂有一个上限，超过该上限就没有进一步获益阿利吉仑单药阿利吉仑单药未证实不劣于依那普利JJVMcMurray,etal.

PresentatACC2016.p21第十一页，共44页。ACE抑制剂是不可超越的吗？对照组治疗组优效非劣效心衰(EF下降)ETITE-2卡托普利50mgtid氯沙坦否否ATMOSPHERE依那普利10mgbid阿吉利仑否否PARADIGM-HF1依那普利10mgbidSacubitril/缬沙坦是—心梗OPTIMAL卡托普利50mgtid氯沙坦否否VALIANT2卡托普利50mgtid缬沙坦否是其他试验ONTARGET3雷米普利10mgqd替米沙坦否是1.ScottD.Solomonetal.CircHeartFail.2016Mar;9(3)_e0027442.MarcA.Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:1893-906.3.ManciaGetal.Circulation.2011Oct18;124(16):1727-36第十二页，共44页。讨论和思考RAS阻滞剂在心衰患者中，RAS阻滞剂有一个极限，超过这个极限可能无法获益更多；对于大多数患者，上述极限可能与依那普利10mgbid相当Sacubitril/缬沙坦(LCZ696)PARADIGM-HF研究中以循证剂量的ACEi--依那普利10mgbid为对照；在PARADIGM-HF研究中，Sacubitril/缬沙坦的获益大于依那普利无法用更多RAS阻断来解释第十三页，共44页。目录心衰药物治疗新进展心衰器械治疗新进展心衰监测治疗新进展PARADIGM-HF亚组分析第十四页，共44页。INOVATE-HF研究：研究设计和主要终点设计：

-前瞻性，随机，多国家，对照试验

-开放标签（植入设备vs.标准药物治疗)

-意向治疗，随机分组主要终点：-疗效：至首次“计划外心衰住院或全因死亡”的时间

-安全：90天系统相关并发症；非劣效比较首次全因死亡时间或1年内全因并发症（除外主要安全终点事件）TheEffectofVagusNerveStimulationinHeartFailure:PrimaryResultsoftheINcreaseOfVAgalTonEinchronicHeartFailure(INOVATE-HF)Trial迷走神经刺激对心衰患者的影响MichaelRGold,etal.

PresentatACC2016.p1,6第十五页，共44页。CardioFit®

组成cardiofit刺激导致：多极槽电极、同轴、硅体4种直径的内气囊以适应迷走神经的变化：设计：主要是单向/传出神经刺激对心脏反应有重要作用的B纤维刺激最小电流泄漏以减少副作用迷走神经中性阳极阴极中性传出MichaelRGold,etal.

PresentatACC2016.p4第十六页，共44页。入组标准和研究流程对照组植入组分组后45天基线分组后随访植入VNS术口检查装置激活和治疗优化随机分组3:2(植入:对照)诊室随访植入后10+5天植入后4±1周，4周内6次随访分组后6±1周，2次诊室随访(6&10周)和2次电话随访(7&9周)在18个月内，每三月随访一次随后每6个月随访一次，直到研究结束植入后3月随访分组3月后随访MichaelRGold,etal.

PresentatACC2016.p7,8入组标准：稳定的，并接受稳定优化药物治疗(ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、CRT或其他装置治疗)的NYHAⅢ级患者；LVEF≤40%且LVEDD在50-80mm之间；窦性心律(除非是起搏节律)；可纳入CRT植入后至少持续12个月NYHAIII级的患者研究流程第十七页，共44页。主要终点：植入组较对照组无事件生存时间延长，但无显著差异植入组对照组年数存在风险人数植入组对照组MichaelRGold,etal.

PresentatACC2016第十八页，共44页。VNS在改善NYHA分级、运动能力(6MHW)

和QOL测试(KCCQ)中有积极趋势P=0.01基线到12月后随访的变化6MHW(m)KCCQ得分LVESVi(mL/cm2)P<0.01P=0.04P=0.38MichaelRGold,etal.

PresentatACC2016.p15,16NYHA分级变化各项指标变化值第十九页，共44页。主要及次要安全终点结果

对照组(#pts)植入组(#pts)危险比(95%CI)P值90天后并发症或全因死亡206(98,36.2%)416(175,40.1%)1.07(0.84-1.38)0.57植入组患者数

术后90天内手术相关并发症患者90天后存在风险患者90天后无手术相关并发症患者比例(95%CI)3923734190.6%(87.7%-93.5%)主要安全终点次要安全终点植入组对照组生存率系统相关并发症发生时间HR(95%CI)=1.07(0.84,1.38)P=0.57危险人数植入组对照组年数MichaelRGold,etal.

PresentatACC2016.p11,12第二十页，共44页。总结VNS安全性良好，长期使用耐受性良好然而，这种治疗并不能减少NYHAIII级且射血分数降低的患者心衰事件或全因死亡率VNS在改善NYHA分级、运动能力(6MWT)和QOL测试(KCCQ)中有积极趋势超声心动图心脏重构指标组间无显著差异MichaelRGold,etal.

PresentatACC2016.p19第二十一页，共44页。目录心衰药物治疗新进展心衰器械治疗新进展心衰疾病监测新进展PARADIGM-HF亚组分析第二十二页，共44页。IMPEDANCE-HF研究：研究目的、设计和入选标准Non-invasiveLungIMPEDANCE-GuidedPreemptiveTreatmentinChronicHeartFailurePatients:aRandomizedControlledTrial(IMPEDANCE-HFtrial)非侵入性肺阻抗指导的慢性心力衰竭患者的治疗MKleinerShochat,etal.

PresentatACC2016.p1-2,5研究目的：验证假设——肺阻抗指导的治疗可降低因急性心衰住院入选标准：慢性心衰患者，左室射血分数(LVEF)≤35%；NYHAII-IV级随机分组前1年心衰住院1.2/患者·年导入期(3月)指南推荐药物调整至最大耐受剂量未来监测组未来对照组监测组(N=128)根据临床评估和肺阻抗指导治疗平均随访48月对照组(N=128)根据临床评估指导治疗平均随访39月随机分组1y2y3y4y5y7y6y8y心衰住院1.1/患者·年主要疗效终点:1.12个月内急性心衰住院

2.全部随访期间急性心衰住院次要疗效终点：1.随访期间全因死亡，心脏住院

2.随访期间全因死亡，心原性及心衰死亡

两组平均年龄为67岁，两组均经基线特征、基线服药情况及体格检查参数校正第二十三页，共44页。肺液累积过程MKleinerShochat,etal.

PresentatACC2016.p3理想的抢先治疗点目前强化治疗时间点心衰三阶段:稳定期–肺部无过多液体蓄积患者状况急剧恶化&紧急住院肺部液体蓄积–无临床症状肺液功能第二十四页，共44页。药物调整策略(ΔLIR)=[(当前肺阻抗/基线肺阻抗)-1]0%-10%-15%-20%-25%-30%-35%-40%-45%-50%-55%-24%∆LIR心衰住院患者状态很稳定.

无或轻度充血

NYHAI–II级.无需额外治疗.-18%-5%基线肺阻抗(BLI)开始心衰住院充血增加心衰住院的风险增加目标治疗窗口患者阻抗增加，但无主诉MKleinerShochat,etal.

PresentatACC2016.p7第二十五页，共44页。监测组较对照组住院率降低全因住院降低39%心脏原因住院降低52%P<0.0001心衰住院降低56%随访期间随访期间随访期间P<0.0001P<0.0001对照组监测组MKleinerShochat,etal.

PresentatACC2016.p9第二十六页，共44页。监测组较对照组死亡率降低全因死亡降低43%心原性死亡降低55%P<0.0001心衰死亡降低62%随访期间随访期间随访期间P<0.0001P<0.0001对照组监测组MKleinerShochat,etal.

PresentatACC2016.p10第二十七页，共44页。两组药物治疗调整率有显著差异随访期间的药物调整药物监测组对照组P值监测组/对照组药物治疗调整率全部3166(6.2)†1244(3.0)†<0.052.1倍利尿剂1530(48%)‡515(42%)‡<0.05利尿剂1530(3.0)†515(1.3)†<0.052.3倍β-阻滞剂792(25%)‡303(24%)‡<0.05β-阻滞剂792(1.6)†303(0.7)†<0.052.3倍ACEI/ARB410(13%)‡142(11%)‡<0.05ACEI/ARB410(0.8)†142(0.3)†<0.052.7倍硝酸盐166(5%)‡78(6%)‡<0.05硝酸盐166(0.3)†78(0.2)†<0.051.5倍MRA154(5%)‡144(12%)‡<0.05MRA154(0.3)†144(0.4)†<0.050.9倍地高辛114(4%)‡62(5%)‡<0.05地高辛114(0.2)†62(0.15)†<0.051.5倍MKleinerShochat,etal.

PresentatACC2016.p12第二十八页，共44页。结论非侵入性肺阻抗技术对肺部液体蓄积非常敏感，可以检测到早期肺充血肺阻抗引导的治疗是改善心衰患者住院率和生存率的可靠工具MKleinerShochat,etal.

PresentatACC2016.p14第二十九页，共44页。目录心衰药物治疗新进展心衰器械治疗新进展心衰监测治疗新进展PARADIGM-HF亚组分析第三十页，共44页。PARADIGM-HF：不同背景治疗，sacubitril/缬沙坦较依那普利的获益均呈现一致性第三十一页，共44页。研究方法OkumuraN,etal.Posterpresentedat2016

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Meeting.Chicago.2016背景目的研究方法观察指标与依那普利循证剂量头对头比较的PARADIGM-HF研究表明，Sacubitril/缬沙坦(LCZ696)进一步降低心血管(CV)死亡或因心力衰竭(HF)住院风险评估在使用不同背景治疗的射血分数降低的心衰(HF-REF)患者中，此治疗是否获益PARADIGM-HF：8399例患者，NYHA心功能II-IV级HF，左室射血分数(LVEF)≤40%，血浆B型利钠肽(BNP)≥150pg/mL(或N末端利钠肽(NTproBNP)≥600pg/mL)；按1:1随机分为LCZ696200mgbid或依那普利10mgbid组亚组分析：按基线治疗方案或既往冠脉血运重建进行亚组分析(＞1000例患者)，评估CV死亡或因HF住院复合终点的危险比和95%CI，组间P值；此外，基线93%患者使用β受体阻滞剂治疗，按使用≥50%或＜50%目标剂量*β受体阻滞剂治疗进行亚组分析主要终点：CV死亡或因HF住院2012ESC心衰指南推荐β受体阻滞剂目标剂量：卡维地洛50mg/d,比索洛尔10mg/d，琥珀酸美托洛尔200mg/d，酒石酸美托洛尔100mg/d，奈必洛尔10mg/d第三十二页，共44页。亚组分析结果：无论基线采用哪种治疗方案，

LCZ696与依那普利相比的获益结果呈现一致性OkumuraN,etal.Posterpresentedat2016

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Meeting.Chicago.2016样本量主要终点相互作用CV死亡相互作用HR*95%CIP值HR95%CIP值利尿剂-16610.830.65-1.040.9150.890.67-1.170.513+67380.800.72-0.870.790.70-0.89地高辛-58650.810.73-0.910.6230.820.72-0.950.537+25340.780.67-0.900.760.63-0.92MRA-37280.740.65-0.840.1040.750.63-0.890.319+46710.850.76-0.960.840.73-0.98ICD/CRT-D-71560.790.72-0.870.5610.800.71-0.900.912+12430.840.67-1.040.760.55-1.05既往冠状动脉血运重建-57590.830.74-0.920.2560.800.70-0.910.925+26400.740.63-0.860.810.65-1.00所有药物治疗亚组中，LCZ696与依那普利相比的获益结果呈现一致性无论基线是否进行ICD/CRT-D或冠脉血运重建，LCZ696与依那普利相比的获益结果呈现一致性*HR：LCZ696

vs依那普利第三十三页，共44页。亚组分析结果：

基线β受体阻滞剂治疗患者中，

LCZ696获益优于依那普利OkumuraN,etal.Posterpresentedat2016

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Meeting.Chicago.2016样本量主要终点相互作用CV死亡相互作用HR95%CIP值HR95%CIP值β受体阻滞剂-5880.610.45-0.830.0620.470.32-0.690.005+78110.820.75-0.900.840.75-0.95β受体阻滞剂目标剂量<50%41670.820.75-0.940.9080.780.62-0.980.257≥50%36440.820.72-0.920.950.72-1.26接受β受体阻滞剂≥50%或＜50%目标剂量患者中，LCZ696获益均优于依那普利第三十四页，共44页。亚组分析结果：心血管死亡OkumuraN,etal.Posterpresentedat2016

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Meeting.Chicago.201618036054072090010801260累积概率随机分组后天数依那普利LCZ69618036054072090010801260累积概率随机分组后天数依那普利LCZ69618036054072090010801260累积概率随机分组后天数依那普利LCZ69618036054072090010801260累积概率随机分组后天数依那普利LCZ696存在风险患者数LCZ69618531799173714831143811508136依那普利17911739166714061042750445139存在风险患者数LCZ69620461980188815751159792435127依那普利21212029193216211217861482122存在风险患者数LCZ69622712197211217101179761403108依那普利24002300219117601230818409116存在风险患者数LCZ69619161859177915721299955602172依那普利18121751166914711180908585163β受体阻滞剂(≥50%)β受体阻滞剂(＜50%)MRA(+)MRA(-)第三十五页，共44页。小结OkumuraN,etal.Posterpresentedat2016

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Meeting.Chicago.2016无论基线采用哪种药物治疗或除颤设备(ICD或CRT-D)治疗，LCZ696均较依那普利降低约20%的主要终点风险(CV死亡或因HF住院)风险所有基线治疗相似的亚组中，CV死亡风险降低比例相似对于同时接受其他治疗方式的HF-REF患者，LCZ696较依那普利的获益呈现一致性第三十六页，共44页。Sacubitril/缬沙坦治疗临床稳定的射血分数降低的心力衰竭患者的获益第三十七页，共44页。研究目的和方法SolomonSD,etal.Posterpresentedat2016

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Meeting.Chicago.2016背景目的研究方法观察指标PARADIGM-HF研究表明，相比依那普利，Sacubitril/缬沙坦(LCZ696)可降低心功能II-IV级的射血分数降低的心衰患者的死亡及因心衰(HF)住院风险在所有预设的亚组中，LCZ696治疗获益一致，且与左心室功能障碍严重程度无关然而，由ACEI或ARB转换为LCZ696的适宜患者的选择是仍有争论部分专家建议只有症状加重或住院患者可由ACEI或ARB转换治疗PARADIGM-HF研究纳入NYHA心功能II-IV级的、射血分数降低(LVEF≤40%)的心衰患者、接受包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、MRA等最佳药物治疗，且利钠肽水平升高患者患者基于最后一次因HF住院时间分组：筛选前3个月；筛选前3~6个月；筛选前6~12个月；筛选前1年以上；从未因HF住院根据上一次HF住院时间不同分组评估主要结局风险评估LCZ696的获益是否与疾病的稳定性相关第三十八页，共44页。亚组分析结果：不良事件SolomonSD,etal.Posterpresentedat2016

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Meeting.Chicago.2016症状性低血压血清肌酐升高＞2.5mg/dl血清钾升高＞6.0mmol/l＜3个月依那普利61(7.9%)28(3.65%)52(6.7%)LCZ69696(11.5%)23(2.8%)38(4.5%)3-6个月依那普利43(8.2%)32(6.1%)39(7.4%)LCZ69677(15.9%)15(3.1%)18(3.7%)6~12个月依那普利45(10.0%)11(2.5%)24(5.4%)LCZ69659(13.5%)12(2.7%)21(4.8%)＞12个月依那普利96(10.6%)47(5.2%)45(5.0%)LCZ696145(17.2%)40(4.8%)30(3.6%)未因HF住院依那普利142(9.2%)67(4.3%)75(4.9%)LCZ696210(13.3%)49(3.1%)74(4.7%)P值P=0.72P=0.70P=0.08第三十九页，