案例分析王汝静-国家药品不良反应监测中心

药品风险管理计划－案例分析

王汝静,MD,FACC,FRCP

药品安全部门总监

罗氏药品开发中国中心2议程由制药公司准备药品风险管理计划(RMP)什么是RMP？怎样、何时及谁准备RMP？

制药公司和政府法规部门合作发展RMP项目(包括全球和当地的RMP)。制药公司应清晰明了地将药品监测中发现的问题及时与政府法规部门和医疗机构进行沟通，从而有效地实施RMP。3药品风险的来源已知风险无法避免的可避免的药品缺陷仿冒制品可预防的AEs损伤或死亡其他的不确定因素潜在的、未知的风险缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。用药错误JamesNickas,Pharm.DGenentech不同的问题，应给予相应的解决方法。4制定RMP的理论依据所有药品都有副作用，因此上市后应按照产品说明书安全地使用。药品的风险/收益首先在上市前的临床研究中可以对其进行风险测定；其次，在上市后RMP可以在更大的市场范围内确定药品的安全性。

RMP能确保对上市后药品持续的安全监测和实施RMA（药品风险最小化行动计划），从而保护患者的生命安全。5

RMP是什么?RMP是一份文件，由两个部分组成：第一部分：

安全详述。罗列了已知的、潜在的危险因素和缺失信息。进一步评估药品安全的药物安全监测。第二部分：RMA的总结，监测RMA成功的方法。根据新的安全信息，计划更新的RMP。6安全详述是一份对药品现有的所有安全信息的综述，它包括了临床前期、临床研究期和上市后的药品安全数据(可以来自自发报告、文献检索、IV期临床研究和药品流行病学研究)。它从性质和数量两个方面对已知的危险因素进行了描述。

它概述了药品由于其药理特性而潜在的、可能的危险因素，药品潜在的安全讯号及已知的同类药品的安全问题。它罗列了药品目前尚缺的在某些特定人群的用药信息(包括年龄,性别,孕期,哺乳期,人种)、合并其他疾病信息(合并肝肾功能不全)及合并用药信息。7药物安全性监测

对安全信号检测和评估的常规审评方法审阅单个和汇总的自发性AE报告(但这些报告常常不完整，而且无法核实)对自发性报告的频率进行探索性分析(粗略估计实际发生率)以及对报告比例失调进行分析。

其它安全监测方法

加强随访，调查问卷标准化，进行药物安全/药物流行病学研究。

8药物安全性监测实例

Cerivastatin（西立伐他汀）撤市

有许多服用cerivastatin之后死亡的自发性不良事件报告，公司无法确定这些事件与药物的关系。FDA审阅了cerivastatin的汇总报告，确认有34例致死性横纹肌溶解症与药物相关。在参考处方数据和审阅了其它他汀类药物的相似报告的基础上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他已上市的他汀类产品发生率为<1个/百万病人(simvastatin为0.1个/百万病人，atorvastatin为0.04个/百万病人)

和FDA商讨之后，拜尔于2001年在全球主动将cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM2002:346:539-409风险最小化行动计划(RMA)常规的RMA：通过药品说明书、包装和患者须知等提醒安全用药。其他RMA：对处方医生和患者进行教育学习。对药品特别包装和限量。必须有处方医师证书及患者同意书的指导性用药。仅限于医院、专家处方，并必须有化验结果。应持续监查RMA，如有必要可以修订RMA。处方/AE资料，调查，

药物流行病学研究10RMP的更新在药品新上市的2－3年内，通常依据药物安全性更新报告（PSUR）每6个月更新RMP，以后每年更新一次，再以后每6年更新一次。如有新的重要的安全信息出现，必须特别更新RMP。当药品安全问题得到圆满解决后，应终止RMP。在临床研究（包括药物流行病学研究）和自发报告中发现安全问题时，为保护患者应及时采取危机处理措施，并特别更新RMP。11如何准备一份RMP?全球指南

被国际上广泛接受的ICHE2E美国指南

FDA公布了3份指导性文件：上市前药物的风险评估、特别的RMA行动计划、批准上市后的药物安全监测和药物流行病学欧洲指南

欧盟要求药品申报必须提供RMP，并已公布了EU-RMP的模板。12何时准备/递交RMP?不同的制药公司在药品开发早期，准备RMP的时机不同，但各国法规部门在药品申报阶段都要求递交RMP。一般而言，RMP应在药品首次用于人体之前就着手准备，并且在药品的整个生命周期内，依据不同来源不同时间的需求不断地更新。

13RMP是一个团队合作的项目14谁准备RMP?制定和实施RMP需要制药公司多部门的共同努力：药品开发部门的临床前研究团队、临床研究团队、药品安全部门和流行病学专家。药品注册部和法规部市场销售人员，实施RMA的团队。当涉及药品风险/收益发生重大改变时，公共关系及对外交流部门人员也应加入。15制药公司与政府法规部门的通力合作制药公司应充分掌握产品知识(公司拥有一个由科学家和医师组成的全功能性的团队)。因为政府法规部门可以审评每个公司的全部安全数据（包括未公开和机密的信息），所以法规部门可以对RMP提供一个关键性的审查。为了保护患者的生命安全，政府法规部门和制药公司应密切合作。16全球和当地的RMP

一份全球的RMP是代表制药公司总的政策的，但它不可能在不同医疗体制的国家里都适用。一般而言，各国法规部门审阅和批准的都是适应当地要求调整后的RMP。因此，一份当地的RMP应包括全球RMP的要素和当地的法规要求。17

归根结底，只有当RMA行动计划真正关注到处方医师和患者，RMP才不会是一纸空文。18RMP的实施实施RMA并持续审评其有效性是RMP的一个基本组成部分。

通过危险率降低来直接评估RMA的有效性，当然是最好的。但是由于ADR的发生率极低，我们通常只能做间接评估。RMP的实施需要一个制药公司内部所有部门真正的通力协作，由此还可以判断出谁是最佳制药公司。

19RMP实例：Thalidomide沙利度胺(1)S.T.E.P.S:是针对Thalidomide的一系列安全性措施。在Thalidomide所有药品标签上注明患者教育和安全处方要求，即“所有处方医生、药师和已登记患者，在处方服用Thalomid时必须严格遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有项目”。公司从FDA、医疗机构和患者处得到信息反馈后，制定了一个限制性处方的计划来防止孕期服用，因为已知孕期服用Thalidomide会导致出生缺陷（海豹肢症）。20S.T.E.P.S.(2)处方医师和注册药剂师都收到教育资料。所有患者都能从宣教材料和处方医师处得到安全信息的咨询，并在服药前签下知情同意书，同时不能将药品分与他人服用。所有女性患者在处方前必须做妊娠测试，此后定期复查(男女都应避孕)。进行患者调查，发现有任何胎儿致畸可能，应告知FDA。药品包装上的警示清楚鲜明。处方量仅限28天，无自动续方。21让我们携手合作，保护患者生命安全！ThankYou&anyQuestions?附录资料：不需要的可以自行删除常见即发输血不良反应1.发热反应

2.过敏反应

3.溶血反应一输血不良反应的定义输血不良反应是指在输血过程中或输血后，受血者发生了原来疾病不能解释的、新的临床症状和体征。输血不良反应中最常见的是输血免疫反应。二输血不良反应的分类1、按发生的时间分为:

即发型输血反应迟发型输血反应2、按免疫学分为：免疫性输血反应非免疫性输血反应各种血液成分的输血不良反应及类型

1.不同品种发生不良反应率：白细胞6.49%；浓缩红细胞1.06%；洗涤红细胞0.47%；血小板0.4%2.不良反应率：发热反应52.1%（发生率2.9%

）；过敏反应42.6%；溶血反应4.5%四常见输血不良反应1.发热反应2.过敏反应3.溶血反应4.输血相关的急性肺损伤5.输血后紫癜6.血小板输注无效7.循环负荷过重8.肺微血管栓塞9.输血相关性移植物抗宿主病10.细菌污染性输血反应1.发热反应

发热反应：是指在输全血或血液成分期间或输血后1~2小时内，体温升高1℃以上，并以发热、寒颤为主要临床表现一类的输血反应为发热反应。（1）发生原因致热原:一般指引起发热反应的各种微量物质，包括细菌性热源、药物中的杂质，非蛋白质的有机或无机杂质、采血器材或输血器上的残留变性蛋白质等。免疫反应:大多数发热反应与多次输入HLA（人类白细胞抗原：HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子HLA-Ⅱ类分子：外源性抗原的递呈分子)

不相合的白细胞、血小板有关。其他反应的早期症状。1.发热反应1.发热反应（2）症状与体征 一般在输血开始15分钟至2小时，突然发热、畏寒、寒颤、出汗，体温可高达38~41℃。此外，其他症状尚有恶心、呕吐、皮肤潮红，但血压无改变。持续少则十几分钟，多则1~2小时，然后可以完全恢复正常。在全麻状态下，发热反应很少出现。1.发热反应（3）诊断输血开始至2小时以内体温升高1℃以上，并伴有发热症状。受血者有多次输血史或妊娠史，既往输血发热反应史，或献血者血清中有HLA、粒细胞和血小板抗体。应同轻症溶血性输血反应和细菌污染反应相鉴别。1.发热反应（4）预防血站：采、输血器具和制剂的制备过程中做到无致热原。护理：采血和输血应严格无菌操作。医生：反复发生输血反应患者，最好输少白细胞的红细胞和洗涤红细胞。对于已经开始出现发热的病人应及时停止输入。（或者减慢输入速度，退热及抗过敏处理，排除溶血等其他严重并发症，因为溶血的早期症状也可能只有发热。）2.过敏反应

过敏反应：包括单纯性荨麻疹、血管神经性水肿和更严重者出现呼吸障碍、休克等表现。是常见的输血反应之一，其发生率为3%，占输血总反应率的42.6%。2.过敏反应

（1）发生原因：2次以上接触致敏原，致使介质细胞脱颗粒。IgA、IgG同种异型抗体、其他免疫球蛋白多聚体等均可作为致敏原使机体致敏；受血者过敏体质；被动获得性抗体。2.过敏反应（2）症状与体征过敏性输血反应，一般发生在输血数分钟内或输血后立即发生。轻度过敏反应：全身皮肤瘙痒、皮肤红斑、荨麻疹、血管神经性水肿（多见于面部）和关节痛、血液噬酸性粒细胞增多。重度过敏反应：支气管痉挛、喉头水肿、呼吸困难、哮喘、紫绀，更严重的可出现过敏性休克。部分患者可伴有发热、寒战、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。2.过敏反应（3）预防有过敏史者，在输血前半小时，口服抗组胺类药物，如苯海拉明、非那根（异丙嗪）或类固醇类药物。不输用有过敏史献血者的血浆（致敏原一般存在于血浆）。对高危（有抗-IgA或限定特异性抗-IgA抗体的)患者输血时，应选用洗涤红细胞，或缺乏IgA献血者的血液。2.过敏反应

（4）发生过敏反应后处理：及时停止输血；抗过敏处理：静脉注射地塞米松、苯海拉明、异丙嗪等药物；视情况吸氧、心电监护、气管插管、肾上腺素抗休克、扩容等。3.溶血性输血反应

患者接受不相容红细胞或对其自身红细胞有同种抗体的献血者血浆，使献血者红细胞或自身红细胞在体内发生异常破坏，而引起的不良反应，称为溶血性输血反应。溶血反应的严重度取决于：输入不相容红细胞量，血浆中抗体浓度和激活补体的能力、补体浓度、抗体特性、抗原特性、单核巨噬细胞系统的功能和输血速度等。溶血反应按其发病缓急分为：（1）急性溶血性输血反应于输血后24小时内发生，多于输血后立即发生。（2）迟发性溶血性输血反应主要是对先前存在致敏抗原，产生回忆应答的结果。多半在输血后3~7天发生溶血反应。

3.溶血性输血反应

3.急性溶血性输血反应1）发生原因ABO血型不合（最常见、最严重）、A2亚型不合输注不相溶性血浆献血者之间血型不合RH血型不合其他稀有血型不合一般血清学方法未能发现的血型抗体（3.1）急性溶血性输血反应

3）症状与体征寒颤、发热、心悸、头涨、面红、腰背痛、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难、烦躁等症状。血红蛋白尿，黄疸等休克、DIC、急性肾功能衰竭。在处于全麻状态下，出现不能解释的手术区严重出血及