有机合成设计

关于有机合成设计第一页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.1有机合成设计2.1.1定义：

在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目标分子的复杂性，需要事先拟定合成路线，这一工作称为合成设计。完成合成工作合理的合成设计训练有素的合成手艺第二页，共六十一页，编辑于2023年，星期一莨菪碱（颠茄醇）例1.1903年，德国化学家Willstätter完成了莨菪碱的合成。从环庚酮出发，经过20余步反应完成，产率极低。1915年获得诺贝尔奖。颠茄碱（阿托品）第三页，共六十一页，编辑于2023年，星期一第四页，共六十一页，编辑于2023年，星期一莨菪碱假石榴皮碱颠茄酮多次使用霍夫曼彻底甲基化法在分子内构建双键！第五页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例2.十四年后（1917年），英国著名有机化学家S.R.Robinson进一步研究了莨菪碱的结构，进行了合成。1947年获得诺贝尔奖。-2CO2假石榴皮碱颠茄酮（麻醉剂）第六页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.1.2计算机在有机合成设计中的应用

1967年，E.J.Corey（美）在前人逻辑推理地构建复杂分子的基础上，吸收了计算机程序设计的思维方法，把许多合成反应系统地进行了整理归纳，提出了一套推理思维的方法，即“反合成分析法”或“逆合成分析法”设计方法经验型非经验性设计的推理机制反合成型合成型第七页，共六十一页，编辑于2023年，星期一

单纯依赖计算机进行有机合成设计，还未取得完全成功，必须对计算机设计出的合成路线进行综合可行性评价。（反应能否进行，反应速度，收率，原料来源及污染等问题）第八页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.2解决合成设计时的几种策略2.2.1由原料决定合成设计的策略起始原料反应目标分子123N123N开发新产品及寻找最佳性能分子！第九页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成。抗炎药百浪多息有效结构磺胺第十页，共六十一页，编辑于2023年，星期一磺胺吡啶磺胺噻唑（ST）磺胺嘧啶（SD）磺胺胍（SG）磺胺异噁唑（SMZ）第十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期一磺胺类药物的合成通法：第十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.2.2由化学反应决定合成目标的策略反应计划外目标分子起始原料许多新型化合物的发现及新反应的发现，都有这样的规律！冠醚的发现及研究！关注实验中的偶然及可疑事件！（结构新、性能独特）第十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.2.3由目标分子决定合成设计的策略逆合成分析法目标分子（1）天然产物的结构验证（2）天然产物的批量生产（3）为理论需要而设计的新奇分子全合成化学合成思维方式：目标分子中间体起始原料合成路线：起始原料中间体目标分子逆合成分析法：这种分析目标分子的结构，找出起始原料，制定合成计划的思维方法就是逆合成分析法。逆合成法是以化学键的合理“切断”为基础的。第十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例1.例2.第十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期一

逆合成分析应用于复杂分子时，由于有多种“切断”方式，故有多条合成路线，需进行筛选。萨波脱摩（治喘药物）肾上腺素盐酸克伦特罗（瘦肉精）

第十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3逆合成分析法2.3.1逆合成法的原理和基本概念2.3.1.1逆合成分析法的原理目标分子中间体起始原料合成路线：起始原料中间体目标分子分析过程：基础：化学键的合理切断Retrosynthtic(orantithetic)analysis第十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.1.2逆合成分析中的不同“转变”过程目标分子二级目标分子（更易与原料关联或实施切断）转变Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.第十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期一不同转变类型：(1)DisconnectingTransform(Structurallysimplifyingtransform)(2)Non–simplifyingTransformdis第十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期一两碳连接骨架重排rearrearTypesofNon–simplifyingTransforms第二十页，共六十一页，编辑于2023年，星期一官能团转变FGIFGIFGA官能团增加FGAFGR官能团去除FGRdis第二十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期一rearFGAFGR例1.例2.第二十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期一雪卡毒素（Ciguatoxin，CTX），非鱼类本身所固有，属获得性毒素。（老虎斑、西星斑、杉斑、苏眉等鱼）

第二十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.1.3合成子由目标分子“切断”后的碎片即为合成子。Corey的定义：凡能用已知或合理的操作连接成分子的结构单元，均称为合成子。合成子种类电子接受体合成子电子给予体合成子电中性自由基合成子电中性非自由基合成子第二十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（1）Electronacceptors（Electronphiles，a-synthon）Synthontypeexamplereagentfunctionalgroupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyla—第二十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（2）ElectronDonors（Nucleophiles，d-synthons）CH3CHOd2d3—CH3LiAlkyldKCNd1CH3SHCH3S-d0functionalgroupreagentexampleSynthontype第二十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.1.4

合成树（Synthetictree）TMABCDEFGHIJKLMNOP第二十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.2目标分子的结构剖析分子大小官能团分子骨架立体化学特征结构剖析2.3.3.1目标分子的大小（1）分子是否具有对称性真实对称性潜在对称性：等价物所表现的对称性（2）从对称部位“切断”，使问题简化第二十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例：利用对称性进行键的“切断”（1）注意分枝较多部位的化学键第二十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（2）注意碳与杂原子之间的化学键第三十页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（4）作业（3）注意羰基的α-β键第三十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期一SymmetryandStrategicDisconnectionsSqualeneabb’其它例子：（1）第三十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期一角鲨烯（C30）尾尾异戊二烯异戊二烯单位头尾萜类化合物的结构特点：分子中的碳原子数都是5的整数倍，而且可以看出是由5个碳原子的异戊二烯单位主要以头尾相连接成，这个现象叫异戊二烯规则。三萜*第三十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（2）（3）第三十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.3.2目标分子的官能团（1）官能团的种类与性质（2）形成方法与引入的先后顺序敏感的官能团后引入或采用保护基！第三十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.3.3骨架分析（1）目标分子的骨架结构分析开链骨架注意分枝或拐弯处回想有什么方法（反应）可以利用碳链在此装配合拢的条件环状骨架环的种类、大小寻找合适的成环方法（有些可从原料引入）苯环一般由原料引入！第三十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（2）找出“策略键”“策略键”：切断后能达到最大简化的键。“策略键”对称部位的键多环体系共用原子键与杂原子相连的键分枝、拐弯处的键羰基的α-β键第三十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.3.4目标分子的立体化学特征

目标分子的立体化学特征的分析非常重要，大多数复杂天然产物都存在顺反异构和旋光异构。为了获得比较纯净的异构体，应尽可能选择立体专属性或立体选择性的反应用于有机合成中。立体专属性反应：（1）取代反应R构型反转被进攻手性中心的构型反转第三十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（2）有邻基参与的SN2反应被进攻的手性中心的构型保持第三十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（3）消除反应：E2H和Br（或X）在同平面上呈反位排列（4）烯烃的亲电加成溴化反式加成第四十页，共六十一页，编辑于2023年，星期一环氧化顺式羟基化顺式反式第四十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期一（1）键“切断”的要求切断后应能复原尽可能切开所有能复原的键，提高路线设计的选择余地。2.3.4键的“切断”及“切断”技巧（2）键的切断技巧：①优先考虑骨架的形成（环、分枝、策略键）②利用分子的对称性切断④优先在杂原子处切断⑤将目标分子进行适当“转变”后再切断③采用会聚法切断第四十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例1.更好！会聚法（平行-连续法）尽量将目标分子分成两大部分，再将此两大部分各拆成次大部分，而避免将目标分子按小段逐一拆解。第四十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例2.扑炎痛的合成(会聚法)+扑炎痛阿司匹林扑热息痛第四十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期一总结：指导优良“切断”的准则①使合成步骤尽可能短②只用相当于已知可信反应的切断④根据官能团，切断C—C键利用对称性在分子中央切断在支化点上切断将环上的支链切下⑤切断应相当于最高产率的反应⑥切断后起始原料应简单易得⑦切断应尽可能满足绿色化学的要求③切断碳—杂原子键（C-O、C-X、C-N等）羰基的α-β键切断第四十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期一3：作业敌稗高效低毒除草剂除幼稗草，对水稻、甘薯安全(1)第四十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期一要求：画出反合成分析过程，设计出合理合成路线！(2)(3)第四十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.5应用反合成分析进行路线设计的步骤（1）画出合成树（2）合成路线的选择以化学家的效率观、经济学家的价值规律及地球（宇宙）的生态环境要求相结合，寻求最佳合成路线。路线选择：高效低成本绿色第四十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期一避长取短采用“汇聚式”路线，避免“一条线”式的路线。考察几个问题原则是否可行：产率、反应条件是否经济：原料、成本、销路是否有创造性、创新性是否符合绿色化学要求第四十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期一一条线式：ABCDEF90%90%90%90%90%五步收率59%汇聚式：ABC90%90%DEF90%90%G90%五步收率73%反应次序的合理安排：产率低的反应尽可能安排在前面；先难后易；前面的反应有利于后面反应的进行；价格高的原料晚用。反应条件与实验操作：易于控制，条件温和。第五十页，共六十一页，编辑于2023年，星期一2.3.6反合成分析法应用举例例1：第五十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期一萨波脱摩（治喘药物）例2：第五十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期一阿司匹林第五十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期一合成路线：第五十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例3:奥森米特轻度镇定剂第五十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期一例4：1，3-二羰基化合物