非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展

?综述?非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展王方芳 韩江莉DOI：１０畅３８７７／cma．j．issn．１６７４唱０７８５．２０１３．０２．１１３作者单位：１００１９１北京大学第三医院心内科卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室通讯作者：韩江莉，Email：sister．han＠medmail．com．cn心房颤动（atrialfibrillation，Af）是临床上常见的心律失常，也是老年脑卒中的重要原因之一［１］。一项涉及１９０万人的横向研究显示，Af的发病率随着年龄增长而增高，在小于５５岁的人群其发病率为０畅１％，而在≥８５岁的人群则高达９％以上。并且男性的发病率均高于女性［２］。Framingham研究随访１０年发现，在５２０９名接受随访者中，有

Af

者无论男性和女性死亡率均高于无Af者［３］Af最严重的常见并发症是动脉血栓栓塞，其中在临床上最明显的栓塞事件是脑梗死［４］。脑梗死既可以发生在患者Af初发时，也可以发生在Af患者抗血栓预防治疗过程中。研究表明Af患者发生栓塞和脑卒中的风险升高５倍，绝对风险从每年少于１％至每年２０％不等，取决于患者的年龄和是否存在充血性心力衰竭、高血压、糖尿病或既往心源性栓子事件史等临床危险因子［５］。CHADS２危险积分［６］是目前临床应用最普遍、最容易执行的评估非瓣膜病性Af患者脑卒中风险的方法。近年有研究组将CHADS２积分进行改良后提出CHADS２危险积分（CHADS２唱VASc）评分（表１）［７］。表1改良的CHA２DS２唱VASc评分临床参数分数充血性心力衰竭或左心室射血分数≤４０％１高血压病史１年龄≥７５岁２糖尿病史１缺血性脑卒中／短暂性脑缺血发作／血栓栓塞史２血管性疾病（心肌梗死、周围动脉疾病或主动脉斑块）１年龄６５～７４岁１性别（女性）１在ACC／AHA／ESC指南中一致推荐对Af患者进行脑卒中危险分层，根据分层选择脑卒中预防策略［８］。维生素K拮抗剂如华法林和阿司匹林是目前得到批准的用于 Af患者预防脑卒中的抗血栓治疗药物。ESC的Af管理指南在２０１０年更新［９］，推荐应用CHA２DS２唱VASc积分进行脑卒中危险分层。在一项包括２８０４４例入选者（平均年龄７１岁，平均随访１畅５年）的Meta分析研究中显示，调整剂量的华法林和阿司匹林可分别使脑卒中事件降低约６０％和２０％，华法林比阿司匹林更有效（相对危险减少３９％）［１０］。但是，尽管华法林对Af患者的卒中预防这么有效，在多项国际注册研究中均显示只有５０％～６０％的适合患者接受了维生素 K拮抗剂抗凝治疗［１１唱１３］。华法林应用过程中有较多的不利因素，如抗凝疗效不可预知，治疗窗窄，起效时间过长，与多种药物和食物存在相互作用，需要常规实验室监测国际标准化比值（INR），而且尽管在小心监测、调整药物剂量情况下INR不达标的情况仍很普遍，以及接受治疗患者每年有１％～３％严重出血［１４］。以上这些因素均限制了华法林在临床实践中的应用。维生素K拮抗剂华法林的应用局限性促进了研究者们去寻找新的安全、有效且比华法林更方便的抗血栓策略。一、新抗凝药物能够预防Af患者血栓栓塞的理想抗凝药物应具有以下几个特征：（１）口服；（２）与食物和其他药物相互作用小；（３）可预期的剂量效应；（４）快速起效；（５）不需要常规监测凝血；（６）治疗窗宽等。目前可能满足上述特征的药物研究主要集中在两大类药物：（１）凝血酶抑制剂，例如达比加群酯（DabigatranEtexi唱late）、希美加群（Ximelagatran）和AZD０８３７；（２）Xa因子抑制剂，其中直接 Xa因子抑制剂例如利伐沙班（ Rivaroxaban）、Apixaban、Edoxaban、Betrixaban、YM１５０等，间接 Xa因子抑制剂例如 Idrapa唱rinux、Idrabiotaparinux等。表２比较了华法林和部分新的口服抗凝药物的药理学特征，这些药物中有的已经在部分国家获得批准临床应用，有的尚在进行Ⅲ期临床试验［１５］。（一）凝血酶抑制剂１．达比加群酯：达比加群酯目前在全球超过７０个国家已经批准临床应用。达比加群酯是达比加群的前体药物，属非肽类的直接凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白唱凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。表２显示了该药物的药理学特征。长期抗凝治疗随机评估（ RELY）试验［１６］共有４４个国家９５１个中心参加，入选了１８１１３例非瓣膜病性房颤合并至少１个血栓栓塞主要危险因子的患者，分别比较了达比加群酯D１１０组（１１０mg，２次／d）和D１５０组（１５０mg，２次／d）与华法林预防卒中的作用。结果显示，达比加群酯D１５０组降低卒中（包括出血性卒中）和栓塞发生率优于华法林组达３４％（Ｐ＜０畅００１），同时主要出血发生率两组没有显著差异（３畅１％ｖｓ．３畅４％，Ｐ＝０畅３１），研究中显示达比加群酯没有肝脏毒性，但是不良反应里消化不良的发生率显著高于华法林。达比加群酯D１１０组和D１５０组分别有２畅２％和２畅１％的患者因症状严重而停药，而在华法林组仅为０畅６％。RELY研究结果表明，达比加群酯在 Af患者中预防卒中和栓塞有效并且安全，对于华法林是更方便的替代选择。RELY试验有非常重要的临床实践意义，显示了两个剂量的达比加群酯均安全、有效，并保持了华法林的临床获益。其中达比加群酯１１０mg每日２次方案比华法林更安全，而１５０mg每日２次方案显著优于华法林。达比加群酯与华法林相比除了以上优势，还有不需要监测INR，不易受饮食和药物影响，治疗窗宽等优点。表2华法林和新的口服抗凝药物的药理学特征比较项目华法林达比加群酯利伐沙班ApixabanEdoxaban给药方式口服口服口服口服口服作用靶点维生素K环氧化物还原酶Ⅱ因子Ⅹ a因子Ⅹa因子Ⅹa因子起效时间３～５d２h２～４h３h－剂量可调，每日１次固定，每日２次固定，每日１～２次固定，每日２次固定，每日１～２次半衰期４０h１４～１７h７～１１h８～１４h９～１１h药物相互作用多种药物P唱gp抑制剂aCYP３A４和P唱gp抑制bCYP３A４抑制cCYP３A４和P唱gp抑制b肾脏清除无８０％６６％２５％３５％常规凝血监测是否否否否对抗药物维生素K无无无无注：a：P唱gp抑制剂包括胺碘酮（同时服用达比加群和胺碘酮使达比加群水平增加大约５０％而对胺碘酮没有显著影响）和奎尼丁（禁忌）。 b：CYP３A４和P唱gp抑制剂包括抗真菌药和蛋白酶抑制剂。 c：CYP３A４抑制剂包括抗真菌药、大环内酯类药物和蛋白酶抑制剂。 CYP３A４为细胞色素P４５０３A４；P唱gp为P唱糖蛋白达比加群酯的不利之处包括每日２次给药，缺乏长期安全性数据，费用高，无对抗药物以及轻、中度肾功能不全［肌酐清除率＞３０ ml?min－１?（１畅７３m２）－１］的患者可能需要调整剂量。因此，由于达比加群酯８０％的肾脏清除的代谢特征，慢性肾功能不全患者如能控制好 INR，华法林仍然是最佳选择。２．希美加群：希美加群是直接凝血酶抑制剂中的第一个口服抗凝药物，于２００４年在德国首次上市。希美加群是美拉加群（Melgatran）的前体药物，美拉加群是一种类似纤维蛋白肽A区的二肽，是竞争性、可逆性的凝血酶活性位点抑制剂。希美加群是在达比加群酯之前临床研究最多、最有希望的直接凝血酶抑制剂。然而，安全性的评估显示希美加群在６％的患者身上产生肝毒性，因此该药于２００６年终止使用。３．AZD０８３７：AZD０８３７是一种前体药物，口服后在体内可以转化为选择性的、可逆的直接凝血酶抑制剂（AR唱H０６７６３７），其在非瓣膜病性Af患者中预防卒中和栓塞的研究目前正在进行。近期的Ⅱ期研究中，患者被随机分至接受AZD０８３７（１５０、３００或４５０mg，１次／d或２００mg，２次／d）治疗组或华法林治疗组（INR控制目标为２～３），治疗３～９个月。结果AZD０８３７各剂量均有良好耐受，并且AZD０８３７各组只有少数患者发生卒中和栓塞，出血发生率低。转氨酶３倍以上的异常升高发生率在各组相似［１７唱１８］。至今仍有７项临床研究，包括４项Ⅰ期研究和３项Ⅱ期研究尚在进行中。（二）Xa因子抑制剂１．直接Xa因子抑制剂：（１）利伐沙班：利伐沙班是一种新型的口服 Xa因子直接抑制剂，目前已经有超过７０个国家批准该药物临床应用。利伐沙班是一种非肽类小分子，可高选择性、可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性。Xa因子是凝血瀑布中的关键点，可使凝血酶原（prothrombin，FactorⅡ）转化为凝血酶（thrombin，FactorⅡa）。在凝血瀑布的放大期（propagationphase）中，每个Xa因子可催化产生将近１０００个以上的凝血酶分子。Xa因子的惟一已知功能是促进凝血和炎症反应。因此，相对于抑制凝血酶，抑制Xa因子相对不会产生凝血作用以外的各种不确定的影响。利伐沙班的临床药理学特征见表２。ROCKET唱Af试验［１９］是一项全球多中心研究，纳入１４２６４例非瓣膜性Af伴CHADS２积分至少为２分的患者，比较了利伐沙班２０ mg每日１次和华法林预防卒中和栓塞的有效性和安全性。中度肾功能受损（肌酐清除率３０～４ml／min）的患者利伐沙班的剂量减为１５mg每日１次。研究结果显示，利伐沙班预防脑卒中和非中枢神经系统栓塞的作用不劣于华法林（非劣效P≤０畅００１），而出血的发生率与华法林相似。利伐沙班组患者颅内出血和致死性出血发生率低于华法林组。目前这一研究结果显示，利伐沙班与达比加群酯一样，因为不需要常规凝血监测，也是一个非常有前途的药物。（２）Apixaban：Apixaban是一种口服、可逆性Xa因子直接抑制剂，目前正在进行Ⅲ期临床试验。其药理学特征见表２。AR唱ISTOTLE研究是一项Ⅲ期、双盲、随机试验，研究评价了 Apixa唱ban５mg每日２次和华法林在非瓣膜病性 Af伴有１个以上卒中危险因子的患者中预防卒中的作用，该研究共纳入了１８２０１例患者［２０］。该研究结果显示，Apixaban优于华法林，进一步降低脑卒中和系统血栓风险２１％，降低大出血风险达３１％。另外，与华法林相比， Apixaban可以降低全因死亡达１１％。 AVERROES试验研究是关于

Apixaban的另一项Ⅲ期、随机、双盲试验，比较

Apixaban５mg和阿司匹林（８１～３２４

mg）针对华法林治疗失败或不适合华法林治疗的

Af

人群（平均CHADS２＝２）预防卒中和栓塞的作用［２１］。该研究的初步结果即显示出Apixaban显著优于ASA的预防血栓栓塞作用，而且在大出血发生率上没有比ASA增加，该试验已经提前终止。与达比加群和利伐沙班不同，Apixaban是新抗凝药中第一个与华法林相比显示出降低全因死亡的药物。因此，Apixaban也成为另一个未来很有希望的抗凝药物。（３）Edoxaban（DU唱１７６b）：与利伐沙班和 Apixaban一样，Edoxaban也是一种口服Xa因子直接抑制剂。该药的药理学特征见表２。在Ⅱ期安全性研究中，患者被随机分配至４种Edoxa唱ban固定剂量方案（３０或６０mg，每日１次或２次）中的一组或华法林组，在每日１次方案组，Edoxaban的安全性和耐受性可与华法林相比。正在进行的Ⅲ期、单中心、全球性研究（ENGAGE唱AF唱TIMI４８）已入选２１１０７例患者，旨在评价DU唱１７６b和华法林在非瓣膜病性Af患者中的安全性和有效性［２２］。２．间接Xa因子抑制剂（Idraparinux和Idrabiotaparinux）：Id唱raparinux是一种高效的合成戊多糖，可以通过抗凝血酶间接地抑制Xa因子。由于Idraparinux的血浆半衰期达８０h，可以通过一周１次皮下给药起到预期的抗凝作用。该药经肾脏清除，可以固定剂量给药而且不需要实验室监测。Idraparinux缺乏对抗药物，限制了在需要紧急操作的患者中的应用。在AMADEUS研究中，比较了Idraparinux（每周１次给药２畅５mg）和华法林在Af合并至少１个卒中危险的患者中预防卒中或栓塞的作用。研究结果显示Idraparinux的有效性不劣于华法林［２３］。但是，研究中发现随着应用时间延长，Idraparinux能够导致大量出血，特别是对于年龄较大、肾功能不全或同时服用ASA的患者，因此AMADEUS研究不得不提前终止。Idrabiotaparinux与Idraparinux结构相似，只是含有１个生物素化的片段。Idrabiotaparinux与抗生物素蛋白（Avidin）有较强而特异性的亲和力，抗生物素蛋白可迅速中和其抗凝活性。BO唱REALIS唱Af试验是正在进行的IdrabiotaparinuxⅢ期临床研究，入选９６００例非瓣膜病性Af患者，评价每周皮下给药Idrabiotapa唱rinux（３mg，根据年龄和肌酐清除率调整剂量）与华法林对比预防Af患者卒中和栓塞事件的作用。该研究结果将近期发表。二、抗血小板新策略两项大规模随机试验研究了在Af患者双联抗血小板治疗的安全性和有效性。ACTIVEW研究是将氯吡格雷（每日７５mg）加阿司匹林（每日７５～１００mg）与华法林（靶目标INR２～３）比较，而ACTIVEA研究是在不适于华法林抗凝治疗的患者中比较了氯吡格雷（每日７５ mg）加阿司匹林（每日７５～１０mg）与单独的阿司匹林（每日７５～１００mg）的作用。两项试验的入选者均是Af伴１个以上卒中危险的患者（CHADS２积分为２），一级终点都是复合终点（即首次出现卒中、非中枢神经系统栓塞、心肌梗死或血管原因死亡）。ACTIVEW研究显示，氯吡格雷和阿司匹林合用对中、高危中风危险的患者不如口服抗凝药物，试验因此提前终止［２４］。 ACTIVEA结果显示，对CHADS２积分超过１分（包括１分）的Af患者，氯吡格雷与阿司匹林合用相比单独阿司匹林有效降低Af的血管性事件尤其是脑卒中的发生风险。对于无法口服华法林的Af患者，氯吡格雷与阿司匹林合用是较阿司匹林更有效的治疗方案。氯吡格雷与阿司匹林合用能显著降低１１％的主要血管事件（Ｐ＝０畅０１４），而且获益持续４年以上。最大获益是使卒中相对风险降低２８％（Ｐ＜０畅００１），而降低卒中风险是治疗Af患者的主要目标。相比单用阿司匹林，氯吡格雷与阿司匹林合用的大出血风险升高（Ｐ＜０畅００１），但是出血性卒中或致死性卒中无显著增加［２５］。ACTIVE试验显示对于不适宜华法林的患者，氯吡格雷联合阿司匹林比单用阿司匹林更有效。然而，对于Af患者预防血管事件（如卒中和系统性栓塞）华法林显然优于联合抗血小板治疗。总之，已经有很多大规模研究显示了新型抗凝剂在非瓣膜病性 Af患者卒中预防的优越之处。随着达比加群酯、利伐沙班这些药物在临床应用逐渐增多，我们期待更多证据证实它们长期应用的安全性。根据目前研究结果，对于非瓣膜病性Af脑卒中高危患者（CHA２DS２唱VASc积分≥２），因出血等原因不能服用华法林，新型口服抗凝药物或阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗是可以考虑的药物替代治疗策略。参 考 文 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