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文档简介

-.z玻璃酸的生理功能贺艳丽*霞凌沛学*天民自Meyer等于1934年首次从牛眼玻璃体别离得到玻璃酸(hyaluronan,简称HA)后,经过半个多世纪的研究,对其构造、理化性质已有了明确认识,对其生理功能的认识有了重大的突破。HA作为普遍存在于结缔组织的大分子糖胺聚糖,除了其网状构造、黏弹性等物理特性发挥的调节渗透压、连接细胞、屏蔽、润滑关节和缓冲应力等机械功能之外,还具有调节细胞功能、灭活自由基等生理活性,在形态发生、血管生成、肿瘤扩散、伤口愈合、控制疼痛和炎症反响中具有重要的作用。本文对HA的生理功能进展了综述。1构成基质HA是构成细胞外基质(e*tracellularmatri*,ECM)和胞间基质(intercellularmatri*,ICM)的主要成分。结缔组织主要由基质和少量的细胞组成,基质的合成、分泌、构造及性质对细胞的代谢和功能具有重要的影响。ICM填充在细胞间隙内,为细胞提供内环境,对到达细胞的物理及分子信息进展过滤和甄别,从而对细胞功能发挥调节作用。基质的上述作用均是通过其中的HA来发挥的。HA除构成基质外,还与细胞膜上的特异性受体或HA合成酶结合,在细胞外表构成一层外壳,有人称这层膜为细胞周分子笼蔽(pericellularmolecularcage,PMC)。PMC对细胞具有两种物理功能:=1\*GB3①在细胞外表形成分子屏障,发挥滤器样作用,将体积大于PMC分子间隙的大分子物质或微粒排阻在外,起到保护细胞的作用。如滑膜细胞假设用玻璃酸酶(HAas)除去PMC后,极易被病毒感染;=2\*GB3②稳定细胞膜受体及机械感受器。膜上的受体以及机械感受器镶嵌在PMC内,可防止应力对其造成异位、刺激等伤害。如关节在正常状态下,神经末梢的机械感受器在PMC和黏弹性滑液的保护下,应力不会造成其异位和刺激,因此没有疼痛的感觉。当发生类风湿性关节炎(RA)或骨性关节炎(OA)时,滑液中HA的相对分子质量(Mr)及浓度明显降低,感受器失去保护,对应力作用敏感而感觉到疼痛[1]。2保水、渗透压调节和分子排阻作用HA分子中含有的大量羧基和羟基,可与水形成氢键而具有很强的保水能力。基质中的HA具有固定及阻止水流动的功能,假设用HAas将HA降解破坏后,对水的通透性会明显增加。关节软骨表层拥有HA大分子网状构造,可防止软骨在负重时将大量的液体从软骨中挤出,保证软骨内的水分从而保证软骨的弹性及缓冲应力的作用。HA是皮肤保持水分和弹性的主要成分,随着年龄的增加,皮肤所含HA的Mr和浓度明显降低,导致皮肤枯燥和产生皱纹。一些抗皱美容护肤品就是利用其中的HA发挥局部的保水功能,或利用一些活性物质抑制皮肤HA的代谢来发挥作用的。HA的亲水作用赋予组织一定的渗透压,对维持组织的正常状态具有重要作用。组织内含有糖蛋白和胶原两种原纤维网状构造,糖蛋白的网状构造可抵消胶原纤维网状构造产生的溶胀力,两者相辅相成,处于平衡状态。假设糖蛋白中HA的含量发生改变,可导致渗透压及糖蛋白网状构造发生改变,平衡状态遭到破坏,使胶原网状构造发生溶胀或收缩,导致组织变形。HA的网状构造还发挥滤器和分子筛作用,调节大分子物质的扩散和转运。如在结缔组织内,调节细胞功能、血管内外物质的转运、阻止有害物的入侵、引导一些分泌产物如胶原纤维的定位沉积等。3润滑及灭活氧自由基作用HA是滑液的主要成分,赋予滑液良好的黏弹性和润滑作用。当发生RA或OA时,由于氧自由基对HA的降解及关节积液对滑液的稀释作用,滑液的黏弹性明显降低,对关节的保护作用减弱或丧失,使病变加剧。RA及OA患者滑液中的中性白细胞可产生4种活性氧,使HA降解,是造成滑液黏度降低的原因之一。滑液中的HA及组成HA的单糖-D2葡糖醛酸是去除滑液中氧自由基的有效物质。4对细胞的作用4.1对细胞的保护作用HA在细胞外表形成的PMC,可保护细胞免受溶解毒性细胞、病毒等的攻击,对氧自由基、白介素-1和植物凝集素的降解或侵害也有防护作用。如HA可保护软骨细胞免受氧自由基、多形核白细胞的溶胞物质的破坏,抑制蛋白聚糖的水解及释放。4.2对细胞功能的影响体外研究说明,高Mr、高浓度HA溶液抑制细胞的移动、增殖、分化和吞噬,其抑制作用与其Mr和浓度-即黏弹性相关。低MrHA对细胞的移动、增殖、分化和吞噬功能的影响与高MrHA相反。这是由于不同的作用机理而致。前者通过HA与细胞膜受体发生作用而产生的,而后者是通过HA的黏弹性产生的[2]。研究发现,细胞发生移动前,其周围的HA浓度必然明显升高。产生该现象对细胞移动具有两种作用:=1\*GB3①打破糖蛋白与胶原纤维两个网状构造的平衡,使组织边界发生改变以创造出更多的空间,将阻止细胞移动的障碍物如胶原或严密相连的细胞别离开,为细胞的迁移提供一条高水合性通道;=2\*GB3②细胞移动需要膜上的受体与通道上的HA发生作用,由此推动细胞向前移动。细胞周围基质向细胞表达移动开场和终止指令,而基质中HA与蛋白聚糖含量是决定细胞移动与否的关键。当细胞周围基质的主要成分为HA时,细胞开场移动,当细胞遇到HA与蛋白聚糖比值较低的基质时,终止移动。HA可抑制淋巴细胞的转化、移动和黏附,该作用可有助于宿主减轻对移植物的排斥反响。4.3对HA合成细胞的调节作用玻璃体细胞(hyalocyte)、滑膜细胞、成纤维细胞、腹膜单核吞噬细胞等HA合成细胞的HA合成活性均受其周围HA的Mr及浓度的影响。当基质的HA浓度升高时,细胞合成HA的能力可明显增加,提示HA对其合成细胞的作用为正反响调节机制。5与HA结合蛋白的作用及产生的生理功能体内存在多种可与HA特异性结合的蛋白质,主要分布在基质和细胞膜上,人们将这些蛋白质统称为HA结合蛋白(HA-bindingproteins,HABP)。HABP是HA进展基质装配、调节细胞功能、发挥其生理活性的先决条件[3,4]。报道最多的基质内HABP主要为软骨基质内的连接蛋白和蛋白聚糖,两者的核心蛋白均有与HA特异性结合部位,识别HA分子链中的十糖片段并与之结合[5]。目前,研究较为明确的细胞膜HABP(受体)主要有两类,CD44和RHAMM(receptorforHA-mediatedmotility)。CD44在不同细胞的表现形式可不同,具有众多的异构体。RHAMM是在成纤维细胞外表发现的,HA介导的细胞移动就是通过该受体而产生的。HA与细胞具有双向作用机制。HA的Mr决定其与细胞的作用强度,而细胞通过调节自身的受体密度调整与HA的亲和力,改变作用强度。5.1在基质装配中的作用HA与细胞受体结合而固定在细胞膜上,在细胞周围形成不同厚度的PMC,于其周边装配ECM,使细胞与ECM连接在一起。如成纤维细胞、造血细胞以及上皮细胞均通过HA受体与ECM固定在一起。5.2在形态发生时的作用胚胎在肢体发生和分化过程中,HA和HAas具有规律性的变化,即其存在具有时间性和空间性,细胞HA受体的表达具有时间性,提示HA在该过程中具有重要的作用。中胚层细胞在特定时期丧失HA的生成能力和开场表达HA受体具有两个作用。首先,受体的出现使细胞开场对构成ECM和PMC的HA发生胞饮作用,将HA转移到细胞内代谢去除,使ECM和PMC减少,以利于细胞聚集,进而发生分化。其次,残存的少量HA可同时与多个细胞受体作用,通过多价连接对聚集的细胞起稳固作用。5.3对血管生成的作用无血管的组织如软骨、玻璃体等均含高Mr、高浓度HA,提示HA具有血管生成抑制作用。皮下注射高Mr、高浓度HA溶液可抑制血管和颗粒组织生成。创伤愈合过程中,当局部HAas的含量明显升高、HA的Mr和浓度明显降低时,血管开场生成。婴幼儿由于皮肤HA的Mr及含量均较高而出现再生性愈合(无疤痕修复),而成人则出现纤维性愈合(疤痕组织),新生组织含大量的纤维组织和毛细血管。HA的Mr是决定其血管生成活性的主要因素。高MrHA具有抑制血管生成的作用,而低MrHA具有血管生成活性。该作用是通过影响内皮细胞活化、增殖、移动和内皮细胞层的完整性等诸因素来发挥的[6]。5.4对肿瘤转移的作用肿瘤细胞转移时需要局部HA增多。侵袭力越强的肿瘤细胞诱导其周围细胞合成HA的能力越强。HA所起的作用如下:大量HA的出现,打破胶原纤维和糖蛋白两个网状构造之间的平衡,使组织构造发生变形和破坏,为肿瘤细胞的移动提供了高水合性通道;与肿瘤细胞膜上的HA受体结合,形成保护性的外壳,降低其他细胞对肿瘤细胞的黏附和攻击。检测肿瘤患者的血浆和尿液HA浓度,可判断肿瘤开展状况和治疗手段是否奏效。血浆HA浓度较高的患者,肿瘤多处于开展期,而血浆浓度较低时,说明肿瘤对治疗反响敏感,肿瘤被控制在稳定期。肿瘤组织周围基质中的HA与其受体的含量比值与肿瘤的级别具有相关性。HA与硫酸化蛋白聚糖的含量比值可反映肿瘤的恶变程度和预后情况。肿瘤周围基质的硫酸化蛋白聚糖的含量可影响肿瘤的生长速率,其含量增高有利于在肿瘤细胞生成PMC和ECM,阻止肿瘤细胞与基质中的HA发生作用,从而抑制肿瘤细胞的转移[11]。低MrHA可竞争性地与肿瘤细胞膜上的受体结合,因而对肿瘤的转移具有抑制作用。Zeng等[7]的研究发现,将5~6双糖单位(分布*围为3~12双糖单位)为主要成分的HA低聚糖皮注射,1g/L的浓度即可抑制小鼠皮下黑素瘤的生长。结果提示,低MrHA在控制局部肿瘤转移方面可能具有开发潜力。5.5对创伤愈合的作用组织发生损伤后,局部HA含量立刻明显升高。HA对创伤愈合的作用如下:=1\*GB3①HA与血纤蛋白结合形成复合物,在伤口愈合过程中发挥构造功能;=2\*GB3②HA与血纤蛋白构成疏松的基质,利于细胞向基质内的浸润和转移;=3\*GB3③HA促进粒细胞的吞噬活性,调节炎症反响;=4\*GB3④局部降解生成的低MrHA促进血管生成。以下作用有待于证实:=1\*GB3①凝块形成后,血细胞开场合成和分泌高MrHA;=2\*GB3②HA可影响其与血纤蛋白所构基质的形成和降解;=3\*GB3③HA可促进细胞向HA与血纤蛋白所构基质的移动和浸润。6展望HA具有广泛的应用前景。HA具有强烈的亲水、保湿功能,广泛用于化装品中;高Mr的HA具有高度的黏弹性和润滑性,作为黏弹性保护剂用于眼科手术和关节腔内注射治疗RA和OA;交联的HA具有在体内存留时间长、生物相容性好等特点,成功地应用于术后黏连的预防和软组织修复;HA及其衍生物对药物具有控释和靶向作用。我国对HA的研究和开发已处于国际先进水平,尤其是在应用开发方面[8~10]。相信在不久的将来,会有更多的HA制剂上市,发挥其应有的作用。参考文献1LaurentTC.TheChemistry,BiologyandMedicalApplicationsofHyaluronanandItsDerivatives,London:PortlandPress,1998.205~2172凌沛学,贺艳丽,白假设琬,等.中国生化药物杂志,2000,21(3):1523KnudsonCB,KnudsonW.FASEBJ,1993,7:12334LaurentTC.TheChemistry,BiologyandMedicalApplicationsofHyaluronanandItsDerivatives,London:PortlandPress,1998.113~1225WestDC,KumarS.Hyaluronanandangiogenesis.Thebiologyofhyaluronan.CibaFoundationSymposium143.Chichester:JohnWiley&Sons,1989.187~2016De

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