抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位

胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容当前1页，总共45页。COPD:定义慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可预防和可治疗的疾病，其特点是气流受限，不完全可逆。气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗粒所产生的异常的炎症性反应有关。尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的全身性后果。CelliBR,etal.EurRespirJ.2004;23(6):932-946;GOLDStatementAJRCCM2007.当前2页，总共45页。COPD发病的危险因素营养情况传染病社会经济状况人口老龄化吸烟职业接触粉尘和化学品被动吸烟室内外的空气污染GOLD2008当前3页，总共45页。BarnesPJ(1999;2000)COPD发病机制：

包括气道炎症和迷走神经通路迷走神经通路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8+

淋巴细胞蛋白酶有害物质

刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气道炎症通路当前4页，总共45页。引自:HanselT/BarnesP.AnAtlasofCOPD.2004

气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中

主要的可逆因素BarnesPJ.MechanisminCOPD.Chest2000:117;10s-14s当前5页，总共45页。BarnesPJ(1999)正常人COPD患者迷走神经张力抗胆碱能药物气道阻力

1/半径4乙酰胆碱同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响抗胆碱能药物是COPD治疗中最有效的支气管扩张剂2

抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用，从而扩张气道当前6页，总共45页。胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容当前7页，总共45页。

可逆因素中央和外周气道平滑肌

的收缩支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物运动时肺动态充气过度

不可逆因素

气道纤维化性狭窄肺泡破坏使弹性回缩力减弱肺泡支撑破坏使小气道关闭COPD治疗主要针对可逆因素姚婉贞，徐永健，主编。《慢性阻塞性肺疾病》，北京大学医学出版社，2007年，第一版当前8页，总共45页。COPD气流受限和气体陷闭气体交换异常粘液高分泌肺动脉高压COPD的病理生理变化GOLD2008当前9页，总共45页。气道阻力增加（结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降）肺泡弹性回缩力下降正常肺泡壁牵拉/牵张力COPD肺泡壁牵拉/牵张力减少呼气流速受限的机制当前10页，总共45页。COPD患者气流受限的机制COPD患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏以及小气道狭窄而致气流受限当前11页，总共45页。COPD患者呼吸状态当前12页，总共45页。COPD患者动态过度充气的演示IRV:补吸气量；EELV：呼气末肺容量当前13页，总共45页。气体陷闭(AirTrapping)是一种病理生理学现象，累及所有COPD患者，造成肺过度充气(Hyperinflation)气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，患者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以及肺泡弹性回缩力减退气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关气流受限与气体陷闭关联随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时不断加重气流受限、气体陷闭与COPD进展当前14页，总共45页。气体陷闭导致的COPD临床后果呼出气流受限气体陷闭呼吸困难活动减退健康相关生活质量变差生理机能失调COPD致残疾病进展死亡运动能力降低急性加重HRQoLFEV1不断下降标志着COPD进展，呼出气流受限进行性加重，气体陷闭同时加重气体陷闭也是COPD急性加重发作的动因之一当前15页，总共45页。扩张气道缓解气体陷闭改善预后

COPD治疗的核心呼出气流受限气体陷闭呼吸困难活动减退健康相关生活质量变差生理机能失调COPD致残疾病进展死亡运动能力降低急性加重HRQoL呼吸困难好转活动增加健康相关生活质量变差纠正生理机能失调COPD运动能力改善减少急性加重HRQoL扩张气道缓解气体陷闭HRQoL↑COPD治疗的核心当前16页，总共45页。胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容当前17页，总共45页。正常人COPD患者迷走神经张力抗胆碱能药物气道阻力

1/半径4乙酰胆碱BarnesPJ(1999)同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响迷走神经张力增高是造成COPD气道狭窄最主要的可逆因素当前18页，总共45页。思力华(噻托溴铵)治疗6周时肺功能参数ICFVCFEV1TLCFRC*P<0.01,†P<0.001

vs安慰剂†*SVCRV†††††思力华®

–安慰剂(L)Maltaisetal.Chest2005;128:1168-78增加深吸气量(IC)210mL改善气体陷闭增加FEV1230mLFVC410mL扩张支气管当前19页，总共45页。轻度FEV1≥80%预计值

中度FEV1

80-50%预计值重度FEV150-30%预计值

极重度

FEV1<30%预计值避免高风险因素接种疫苗

按需加入短效支气管扩张剂常规加入一个或多个长效支气管扩张剂加康复治疗若有伴有反复急性加重,加吸入型糖皮质激素伴有慢性呼吸衰竭需长期氧疗或考虑手术治疗GOLD2008支气管扩张剂是控制COPD症状的核心治疗措施(A级证据)当前20页，总共45页。首选思力华（噻托溴铵）长期维持治疗

强效缓解气体陷闭胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的主要可逆因素持续非特异性炎症致胆碱能张力增高COPD患者气道中M受体表达增加思力华®(噻托溴铵)是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS用药安全性优于LABA/LABA+ICS其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据当前21页，总共45页。M3受体扩张支气管迷走神经乙酰胆碱气道阻塞长效扩张支气管阻断M3受体思力华®M1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2受体抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多思力华®高度特异性的长效M3受体阻滞剂思力华®一天一次，24小时持续扩张气道，保持气流通畅思力华®：独一无二的M3受体阻断机制，能持续24小时保持气道通畅，同时减少粘液分泌1,21、CasaburiR,MahlerDA,JonesPW,etal.Along-termevaluationofonce-dailyinhaledtiotropiuminchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ.2002;19:217-224.2、DisseB,SpeckGA,RomingerKL,etal.Tiotropium(Spiriva):mechanisticalconsiderationsandclinicalprofileinobstructivelungdisease.LifeSci1999;64(6/7):457-464.当前22页，总共45页。胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容当前23页，总共45页。COPD治疗目标缓解症状改善运动耐受性改善健康状况预防和治疗病情加重短期GOLD2008长期预防和治疗并发症预防疾病进展降低死亡率更好地生活，延长寿命当前24页，总共45页。

思力华®

改善肺功能(FEV1)

影响COPD疾病进程的核心因素思力华®改善FEV1COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC影响COPD的临床进程减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量当前25页，总共45页。噻托溴铵PM

(n=35)Time(hours)9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴铵AM

(n=37)安慰剂(n=33)FEV1(L)P<0.01tiotropiumAMandPMversus

placeboCalverleyPetal.Thorax(2003)思力华(噻托溴铵)24小时持续扩张气道当前26页，总共45页。6121824303642481.10第30天(稳态)001月数*********87-103mL1.001.201.301.401.50支气管扩张剂应用前

FEV1(L)噻托溴铵

n=2494对照组n=2363基线TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54UPLIFT研究证实思力华(噻托溴铵）持续4年显著稳定改善患者FEV1谷值(P<0.001)

当前27页，总共45页。研究证实，FEV1与COPD急性加重具有相关性FEV1<50%是COPD急性加重的危险因素FEV1%预计值与COPD急性加重的比值比(OR)为1.26(p<0.001)VincentS.FanCOPD:2007,4:29–39COPD无急性加重的天数>29%23-29%<23%01002003004000.000.250.500.751.00天FEV1与COPD急性加重发作的相关性当前28页，总共45页。思力华®

减少急性加重

影响COPD疾病进程的其它相关因素

影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限提高运动能力提高健康相关生活质量思力华®改善FEV1纠正生理机能失调当前29页，总共45页。UPLIFT研究证实与对照组相比,

思力华®使首次急性加重的发生时间显著延后思力华®组(N=2986)对照组(N=3006)两组差异(月)中位数(95%CI)中位数(95%CI)中位首次急性加重时间(月)16.7

(14.9,17.9)12.5

(11.5,13.8)-4.1延长患者首次急性加重时间4.1个月

TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.当前30页，总共45页。UPLIFT研究证实与对照组相比,

思力华®显著降低患者急性加重次数思力华®均值(SE)对照组均值(SE)相对危险比95%CIP-值#急性加重次数/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.81,0.91<0.001与对照组相比,思力华®降低14%的年急性加重次数TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.当前31页，总共45页。UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华®

显著减少患者因急性加重导致的住院风险风险比=0.86,(95%CI,0.78,0.95)p=0.002

(log-ranktest)急性加重住院概率（％）月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.降低急性加重住院风险14%当前32页，总共45页。

思力华®

改善呼吸困难

影响COPD疾病进程的其它相关因素COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量影响COPD的临床进程思力华®改善FEV1改善健康状况当前33页，总共45页。TDI总评分的临床意义-1 轻度恶化–由于气促加剧而从事较轻工作和/或减少日常活动时间，包括任何比目前情况减退的表现0 无变化

–没有因气促所致的活动能力改变+1

轻度改善–由于气促改善活动能力可以恢复至减退前水平或日常生活自理的能力比过去提高TDI总评分改善达到1分或以上，才具有临床意义的改善WitekTJJr,MahlerDA.AmJRespirCritCareMed.2001:163:A316.当前34页，总共45页。

长期使用思力华®持续缓解呼吸困难

为期1年思力华®研究：1765092260344安慰剂(n=325)噻托溴铵(n=507)*P<0.0001*****天TDI总评分均值ΔT-P=1.14CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)TDI评分改变-0.50.00.51.01.5当前35页，总共45页。

思力华®

提高运动耐力

影响COPD疾病进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量思力华®改善FEV1当前36页，总共45页。*P<0.05,**P<0.01*基线=1分7秒

(13.6%)=1分45秒(21.4%)8分12秒**思力华(n=96)安慰剂(n=91)AdaptedfromO’Donnell

etal.

EurRespirJ(2004)思力华组运动耐受时间显著提高，从8分提高到10分思力华®

显著提高COPD患者的运动耐受时间891011-5051015202530354045天运动耐受时间(分)当前37页，总共45页。

思力华®

提高健康相关生活质量

影响COPD临床进程的其它相关因素影响COPD的临床进程COPD增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC减少急性加重改善呼吸困难改善活动受限纠正生理机能失调提高运动能力提高健康相关生活质量思力华®改善FEV1当前38页，总共45页。圣-乔治呼吸问卷(SGRQ)

症状 – 呼吸道症状导致的不适感

活动 – 呼吸困难对体力活动及运动能力的干扰

影响 – 疾病相关社会心理影响

总评分 – 健康状况的总体情况分值下降意味着健康状况的提高分值改变

4具有临床意义涉及范围疾病特异性评估工具JonesPetal.AmRevRespirDis(1992)

JonesP.EurRespirJ(2002)当前39页，总共45页。Allp-values<0.001;*comparedtoDay1UPLIFT研究证实思力华®组SGRQ评分改善4个单位(达到最小临床差异)的患者比例持续显著高于对照组*患者比例(%)TashkinDP.etal.N