年产1.2亿颗氨苄西林胶囊0.25g颗的车间设计本科毕业设计

年产1.2亿颗氨苄西林胶囊(0.25g颗)的车间设计年产1.2亿颗氨苄西林胶囊(0.25g颗)的车间设计 i年产1.2亿颗氨苄西林胶囊（0.25g/颗）车间设计摘要：氨苄西林是广谱半合成青霉素，主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。也用于伤寒、副伤寒；泌尿道、呼吸道感染。本文设计了年产1.2亿颗氨苄西林胶囊的车间,其主要内容包括生产工艺，生产工艺物料衡算，生产设备选型、车间平面布置设计，车间空调净化系统，胶囊剂GMP规范要求等。其原料来源广泛，成本低廉，生产工艺简单可靠，适合中小型企业生产。具有一定的设计意义。关键词:氨苄西林;胶囊;车间设计;物料衡算;设备选型Designworkshopofannualproductioncapacityof120millionampicillincapsule（0.25g/star）Abstract:Ampicillinisabroad-spectrumsemi-syntheticpenicillin,mainlyforthesensitivestrainscausedbytheurinarysystem,respiratory,biliary,intestinalinfeandmeningitis,endocarditis,etc..Alsobeusedfortyphoidfever,paratyphoidfeveurinarytract,respiratorytractinfections.Thisarticledesignworkshopofannualproductioncapacityof120millionampicillincapsule.Itsmaincontentsincludetheproductionprocess,productionprocessmaterialbalance,productionequipmentselection,workshopslayoutdesign,workshopsairpurificationsystems,capsulesGMPrequirements.Itswiderangeofsourcesofrawmaterials,lowcostproductionprocessissimpleandreliable,suitafortheproductionofsmallandmedium-sizedenterprises.Withacertainsenseofdesign.Keywords:Ampicillin;Capsule;Workshopdesign;Materialbalance;Equipmentselection目录前言1第一章设计指导思想和设计原则41.1指导思想41.2设计原则41.2.1厂区的选择和布置41.2.2工艺流程41.2.3设备选型51.2.4制剂车间的布置52.5空调净化系统5第二章工艺流程设计6工艺规定6工艺设计参数6工艺研究73.1工艺流程图 73.2工艺流程 7第三章物料衡算133.1物料衡算131.1生产能力 13 3.1.2质量守恒定律 131.3氨苄西林胶囊的计算 14第四章设备设计与选型164.1混合设备161.1设备的设计 161.2设备的选型164.2粉碎设备18 4.2.1设备的设计 182.2粉碎设备的选型 194.3筛分设备20设备的设计20筛分设备的选型214.4干燥设备22设备的设计22干燥设备的选型22胶囊填充设备24辅助包装设备及其他25铝塑自动泡罩包装机25装盒机26装箱机27主要工艺设备29第五章车间的平面布置设计295.1车间布置305.2车间布置的特殊要求315.3胶囊剂的设计和生产管理32胶囊剂车间的设计32胶囊剂车间的管理325.4生产线安排33第六章空调净化系统346.1空气净化系统设计341.1空气过滤器346.1.2净化空调系统35送风量与换气次数36洁净室正压的调控36净化空调系统中应注意的几个问题366.5设计参数376.6洁净室空调洁净化方案的选择376.6.1制冷方案376.6.2热、湿处理方案376.6.3送风方案386.6.4净化方案38第七章胶囊剂GMP规范要求387.1车间布置GMP要求397.2工艺布局中的人流物流关系397.3胶囊制剂车间技术GMP要求407.4生产车间的灭菌41参考文献41谢辞错误！未定义书签。英文文献错误！未定义书签。前言1、胶囊剂的概述胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂[1]。胶囊剂的分类根据囊壳的差别，通常将胶囊剂分为硬胶囊和软胶囊（亦称为胶丸）两大类：a、硬胶囊剂（hardcapsules）是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中。b、软胶囊剂（softcapsules）是将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当辅料中，再用压制法（或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。近年来为了适应医疗上的不同需要，还制成了许多供其他给药途径应用的胶囊剂，它们有植入胶囊、气雾胶囊、直肠和阴道胶囊和外用胶囊等，这类胶囊使用远不如口服胶囊广泛。胶囊剂的优点[2]病人服药顺应性好：能掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性，因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味或不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。可具有各种颜色还可印字以资区别，美观，易于服用，携带方便，深受病人欢迎。药物的生物利用度较高：胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度将高于丸剂、片剂等剂型。可弥补其他固体剂型的不足：含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成胶囊剂。又如主药的剂量小，难溶于水，在消化道内不容易吸收的药物，可将其溶于适宜的油中，再制成胶囊剂，以利吸收。提高药物的稳定性。对光敏感、遇湿热不稳定的药物，如抗生素等，可填装于不透光的胶囊中，以防药物受湿气、空气中氧和光线的作用，以提高其稳定性。e、处方和生产工艺简单。与片剂相比，胶囊剂处方中辅料种类少，生产过程简单，所以胶囊剂常用于新药临床试验的给药剂型。f、可使药物具有不同释药特性。对需起速效的难溶性药物，可制成固体分散体，然后装于胶囊中；对需要药物在肠中发挥作用时可以制成肠溶胶囊剂；对需制成长效制剂的药物，可将药物先制成具有不同释放速度的缓释颗粒，再按适当的比例将颗粒混合均匀，装入胶囊中，即可达到缓释、长效的目的。胶囊剂的质量检查[3]外观胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。装置差异除主药含量测定外，药典还规定有装量差异检查。除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出内容物（不得损失囊壳），硬胶囊用小刷或其他适宜的用具拭净。求出每粒内容物的装量与平均装量，每粒装量与平均装量相比较，超出装置限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的一倍（平均装置为0.30g以下，装量差异限度为±10.0%；0.3g或0.3g以上，应为±7.5%）。崩解时限与片剂崩解时限检查方法相同，如胶囊漂浮于液面可加挡板一块。除另有规定外，硬胶囊应在30分钟内全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒按上述方法复试，均应符合规定。凡规定检查溶出度和释放度的胶囊可不再进行崩解时限检查。溶出度是测定有效成分从胶囊剂（在规定介质）中溶出的速度和程度，一般是以多少时间内溶出有效成分的百分率为限度标准。溶出度是反映产品内在质量（生物利用度）的一个重要信息，和其他固体制剂一样也受多种因素的影响。2、氨苄西林胶囊氨苄西林简介氨苄西林是广谱半合成青霉素，毒性极低。抗菌谱与青霉素相似，对青霉素敏感的细菌效力较低，对草绿色链球菌的抗菌作用与青霉素相仿或略强。对白喉杆菌、破伤风杆菌和放线菌其效能基本和青霉素相同。对肠球菌及李司忒菌的作用则优于苄青霉素。对耐药葡萄球菌及其它能产生青霉素酶的细菌均无抗菌作用。对革兰阴性菌有效，但易产生耐药性。结构式：分子式：CHNOS161934主要药用价值主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。主要用于伤寒、副伤寒的治疗；也用于泌尿道、呼吸道感染。副作用其不良反应与青霉素相似，以过敏反应较为多见。过敏反应最常见皮疹，发生率较其它青霉素高，可达10%以上。多发生于用药后5日，呈荨麻疹或斑丘疹，前者为青霉素过敏反应的典型皮疹，后者对氨苄西林有一定的特异性。注射给药的发生率高于口服者。偶见过敏性休克。血液偶见粒细胞和血小板减少。c、肾脏偶有致间质性肾炎的报道。肝脏少见肝功能异常（如血清丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高）。中枢神经系统大剂量静脉给药可发生抽搐等神经系统毒性症状。婴儿用药后可出现颅内压增高，表现为前囟隆起。药动学肌内注射0.5g氨苄西林，0.5～l小时血药浓度达峰值，血药峰浓度为12(7～14)μg/ml；6小时的血药浓度为0.5μg/ml。静脉注射0.5g后15分钟和4小时的血药浓度分别为17和0.6μg/ml。药品对胃酸相当稳定，因此口服后吸收良好。氨苄西林的体内分布良好。综上所叙，氨苄西林作为常用抗生素，不管是在临床应用还是在新药开发上都具有不可替代的作用，如今氨苄西林胶囊的生产工艺路线已日趋成熟，适合于中小型企业的投资生产，通过这次设计，利用所学的专业知识可初步掌握化学工艺设计的一般程序和方法，进一步强化理论联系实际的化工设计能力，为将来走向工作岗位打下坚实的基础。所以本次设计是有现实意义的。第一章设计指导思想和设计原则1.1指导思想年产1.2亿颗（0.25g/颗）氨苄西林胶囊的设计来源于工业生产的实际需要。其原料的合成技术已日趋成熟，生产工艺比较简单可靠，适合于中小型企业的生产。通过毕业设计使制药专业的学生初步地掌握制药工艺设计的一般程序和方法，受到化工设计的训练，对一些化工设备有了更深层的了解。其生产工艺较为成熟先进，对于制药工程专业的毕业设计是较合适的选题，并有一定的意义，有利于学生的工程设计能力的培养与训练。为将来从事本行有重要的意义。1.2设计原则1.2.1厂区的选择和布置根据GMP规范，对于药厂的选择应考虑以下因素：环境、供水、能源、交通、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等。确定厂区后，根据药厂的组成和使用需要，结合有关技术要求，遵循国家的方针政策，按照对药品生产质量管理要求，结合厂区的具体条件、厂区的卫生、防火技术要求等进行分析综合，做到工艺流程合理，总体布置紧凑，以达到投资省、建设周期短、生产成本低、效率高的效果。具体规范可见《医药工业洁净厂房设计规范》[6]。1.2.2工艺流程工艺流程设计是整个设计中最重要的一部分，是车间设计的核心，且是车间布置设计的依据，工艺流程的设计是否合理、可靠、先进、决定了车间设计的成败与否。本次工艺流程设计是在一些已经投入生产的成熟的工艺流程的基础上，根据GMP规范和具体生产需要，进行的一些改造和完善。1.2.3设备选型在制剂生产中，设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大。对设备的选择除了材质外，还要尽量选择密闭、自动化、联动化，以减小操作工序和操作人员，清除污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才符合GMP要求。根据GMP规范，对于本产品的制剂车间所需要的设备的应满足以下规定：①洁净室内应采用具有防尘、防微生物污染物的设备和设施；②设备的容量尽可能与生产的批量相适应；③设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，表面宜用金属外壳保护；④对产生噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔震装置，改善操作环境；⑤与药物直接接触的干燥空气、压缩空气、惰性气体等均应设置净化装置；⑥设备应满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试。1.2.4制剂车间的布置根据GMP规范，设计应遵循的原则有：①车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理；②车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。做到人流、物流协调，工艺流程协调，洁净级别协调；③车间应设有相应的中间贮存区域和辅助车间；④厂房应有与生产量相适应的面积和空间，建设结构和装饰要有利于清洁和维护；⑤车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。1.2.5空调净化系统其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染，使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。确定其他环境参数，如温度与湿度、洁净压力、噪声、新风量等。第二章工艺流程设计2.1工艺规定为了保证胶囊剂生产质量，防止生产环节对胶囊剂的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。胶囊剂生产区域应以空气洁净度为主要控制对象，同时还要应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等做出必要的规定，且要对其进行验证以满足GMP标准。生产过程中对明胶的配制、胶囊壳的厚度、重量以及温度、干燥时间等的控制都是严格、精密的。2.2工艺设计参数生产规模：1.2亿颗/年生产计划：1—12月生产生胶囊剂产品规格：硬胶囊剂（0.25g/颗）反应条件参数：年生产时间:2000h(250天，1天1班：每班8h)2.3工艺研究2.3.1工艺流程图 原原辅粉碎粗筛精筛配料消毒消毒装囊包装填充物制备（粉末、颗粒、小丸等）外包装入库空心胶囊内包装材外包装材30万级图2.1氨苄西林胶囊工艺流程图[4]2.3.2工艺流程 原辅材料的粉碎与过筛如果原辅材料粒度过粗或结晶晶型系等，投料前均应粉碎过筛，粉末应通过100目以上的筛网，以达到对细度的要求。否则，混料不均匀，主药含量很难合格。有的原辅材料如淀粉，细度虽合乎要求，但淀粉内部含有小黑点，麸皮等杂质，肉眼又不好检查，只有通过100～120目振动筛，才能将杂质除去。粉碎的目的：粉碎可以减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量都有重要的意义，所以粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。粉碎的方法：就设计要求，在此就只介绍湿法粉碎，湿法粉碎是指药物中加入适量水或其他液体进行研磨粉碎的方法。此法可减少粉尘飞扬，刺激性和有毒药物粉碎多用此法，液体也可减少物料的黏附性而提高研磨粉碎效果。筛分的目的是为了得到有较均匀粒度的物料，筛分过程可用于直接制备成品，也可用于中间工序。它对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分法操作简单，经济而且分级精度比较高。将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作称为分级。配料混合广义上把两种以上的物质均匀混合的操作统称为混合。其中包括固—固、固—液、液—液等组分的混合，通常将固—固粒子的混合简称为混合；将大量固体和少量液体的混合叫捏合；将大量液体和少量不溶性固体或液体的混合（如混悬剂、乳剂、软膏剂等混合过程）称为匀化。混合是制剂工艺中的基本工序之一，其目的在于使药物各组分在制剂中均匀一致。混合结果影响制剂的外观质量和内在质量。如在片剂的生产中，混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格、影响药效等，特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等情况，主药含量不均匀对制剂生物利用度及治疗效果会带来极大的影响，甚至带来危险。因此，合理的混合操作是保证制剂质量的重要操作之一。混合机内粒子的运动非常复杂，混合机理概括起来由Lacey(1954)提出的三种运动方式：①对流混合：在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。②剪切混合：由于粒子群内部力的作用结果，在不同组成的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。③扩散混合：相邻离子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。上述三种混合方式在实际的操作过程中并不相互独立进行，只不过所表现的程度大小不同而已，例如水平转筒混合器内以对流混合为主，而搅拌混合器内以强制的对流与剪切混合为主。一般来说在混合开始阶段以对流与剪切为主导，随后扩散作用增加。必须注意，以剪切和扩散作用混合不同粒径的自由流动粉体时常伴随分离，影响混合。实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。在混合机里多中固体物料进行混合时时往往伴随着离析现象。离析是于粒子混合的相反过程，妨碍良好混合，也可使混合好的混合物料重新分层，降低混合程度。在实际的混合操作中影响混合速度和混合度的因素很多。使混合过程更为复杂，很难用一个因素来考察。总的来说可以分为物料因素设备因素和操作因素。干燥干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用分流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作，干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流，用于物料干燥的加热方式有：热传导、对流、热辐射、介电等，干燥是制剂生产的重要单元操作，干燥便于物料加工、运输、贮藏和使用，保证药品质量，提高药物稳定性。干燥原理：在对流干燥过程中，湿物料与热空气接触，热空气将热能传至物料表面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程，同时湿物料受热量后，其表面水分首先汽化，物料内部水分以液态或汽态扩散到物料表面，并不断向空气主体汽化，这是一个传质过程。因此，物料的干燥是一个传热和传质同时进行的过程。干燥的方法：按操作方式分类为间歇式、连续式；按操作压力分类为常压式、真空式；按加热方式分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。过筛、整粒与总混过筛（筛去结块）、整粒（加入润滑剂，增加颗粒流动性）后混合。胶囊填充硬胶囊剂是有囊身、囊帽紧密配合的空胶囊（胶壳），内填充各种药物而成的制剂。其制备过程可分为空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。空胶囊呈圆筒形，由大小不同的囊身、囊帽两节密切套合而成，是以明胶为主要原料另加入适量的增塑剂，食用色素和遮光剂、防腐剂等制成。其大小规格有：000,00,0,1,2,3,4,八种。胶囊可制成各种色泽和透明或不透明的，以使制5成的胶囊剂具有不同的外观，借以识别特殊的混合内容物。胶囊填充药物后应密闭以保证囊体和囊帽不分离。胶囊剂的制备：空胶囊中主要成型材料是明胶。生产中常用碱法明胶，以骨骼为原料制成的骨明胶质坚性脆，以猪皮为原料制成的猪皮明胶可塑性好，生产中常将骨胶和皮胶混合使用，其制备的胶囊较为理想。为增加其坚韧性与可塑性，可加入适量的甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小其流动性、增加胶冻力，可加增稠剂琼脂等；对光敏感的药物，可加遮透剂二氧化钛（2%～3%）；为增加美观，便于鉴别，可加入柠檬黄、胭脂红等食用染料做着色剂；为防止胶囊在存储中霉变，可加入防腐剂尼泊金等。必要时亦可加入芳香性矫味剂。当然，不是任一种空胶囊都必须有以上组分，而应根据目的要求选择。根据胶壳的组成不同，胶囊分为三种；无色透明的（不含色素及二氧化钛）、有色透明（含色素但不含二氧化钛）及不透明的（含二氧化钛）。空胶囊的生产过程：溶胶→蘸胶（制坯）→干燥→脱模→截割→（囊体与囊帽）套合等工序。操作环境的温度应该为10～25℃，相对湿度为35%～45%，空气洁净度为10000级，由自动化生产线完成。空胶囊含水量14%～15%为宜，除可用各种颜色区别外，还可在每个空胶囊上印字，以便识别。空胶囊的规格与质量[5]：空胶囊的质量与规格均有明确规定，共有8种规格，随着号数由小到大，容积由大到小。见下表2.1：空胶囊规格的选用：市售的口服空胶囊，常用的为0～5号。一般常用药物的填充多用空胶囊容积控制，故应按药物规定剂量所占容积选择最小的空胶囊。由于药物的密度、晶态、颗粒大小不同，所占的容积亦不同，因此，一般宜先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料的容积，以决定选用胶囊的号数。也可用图解法找到所需空胶囊的号数。通常采用初算容量、剂量，然后凭经验试装来选用胶囊。处方组成：硬胶囊一般是填充粉状药物或颗粒状药物表2.1常规空胶囊的号数与容积空胶囊号数012345容积（ml）0.750.550.400.300.250.15药用明胶硬胶囊各型号的规格尺寸按GB13731—92要求，见下表；表2.2药用明胶硬胶囊规格尺寸（GB13731－92），mm药物的填充：胶囊剂的填充方法分手工填充法和机械填充法。手工填充法效率低，重量差异大。生产中一般用机械填充。生产应在温度为25℃左右和相对湿度为35%～45%的环境中进行，以保持胶壳含水量不致有大的变化。除少量制备时用手工填充外，大量生产时常用自动填充机。将药物与赋形剂混均，然后放入饲料器用填充机械进行填充。此混合粉状物料应具有适宜的流动性，并在输送和填充过程中不分层。目前填充机的式样虽很多，但操作步骤都包括排列、校准方向、分离、填充和套合七步。封口：空胶囊的囊身与囊帽套合方式有平口和锁口两种。生产中一般使用平口空胶囊，此种套合不如锁口套合密封性好，故须封口。填充药物后，为了防止泄漏，常用带封方法封口。封口的材料常用制备空胶囊时相同浓度的明胶溶液（如明胶20%、水40%、乙醇40%的混合液；也可用平均分子量40000的PVP2.5%，聚乙烯聚丙二醇共聚物0.1%、乙醇97.4%的混合液；或苯乙烯马来酸共聚物2.5%、乙醇97.5%的混合液。还可用超声波使胶囊封口），保持胶液50℃，封腰轮部分浸在胶液内，旋转时带上定量胶液，使囊帽与体套合处封上一条胶液，烘干。经胶囊抛光机去除胶囊外壁粘连的药粉。包装目前，药品胶囊剂包装都向板片式包装方向发展，为保证使用和存放的方便，要求板片式包装具有透明、隔水，遮光的功能。胶囊剂其包装虽然有各种类型，但不外乎有如下三类：条带状（Strip）包装、泡罩式（blister）包装（PTP）、瓶包装或袋之类的散包装。胶囊剂包装线，是以胶囊罐封机等起步，如下图：胶胶罐封机包装机传送带堆叠产品检验机装盒机重量选别机捆扎机图2.2胶囊泡罩式（PTP）包装自动线胶囊剂主要采用玻璃瓶与塑料瓶两种包装，在采用塑料瓶时向计数填装机供应塑料瓶之前要经过一道预备工序：空气清洗。瓶子的容量最小是10片，大的可达500片、1000片，因此为了封瓶计数和填装的自动化，一定要按不同的品种和容量分别采用专用设备。在胶囊剂计数和装填机之后通常还装有棉塞封入机（塞入PE膜、聚氨酯泡沫塑料或棉花等作为缓冲材料）、封盖机、贴标签机、封盒机、纸盒集装机或纸盒捆扎机以及收缩包装机。8、清场有更换批号、品种、规格的要求时，每次更换前要对原生产间进行卫生清场和有关设备的拆洗灭菌。第三章物料衡算物料衡算是车间工艺设计中最先完成的一个计算项目，其结果是后续的车间能量衡算，设备工艺设计与选型，确定原材料消耗定额，进行管路设计等各种设计项目的依据。因此，物料衡算结果的正确与否直接关系到工艺设计的可靠程度。3.1物料衡算3.1.1生产能力 根据设计任务，开工因子=生产装置每年开工时间/年自然时间。为充分利用设备，开工因子应取得较大，接近1，但是不可能等于1，因为还要考虑到设备的检修以及开停车等情况。开工因子一般取为0.85～0.9，全年365天，则年生产250～300天。因此除去季保养、月保养、修理、放假等总计115天，则年工作日为：365－115＝250天。每天一班，一班8小时。年产1.2亿颗氨苄西林胶囊。每小时的生产能力：120000000÷250÷8=60000颗/小时，则每天生产能力为：60000×8×0.25g=120000g=120kg3.1.2质量守恒定律质量守恒定律是[5]“进入一个系统的全部物料量必等于离开这个系统的全部物料量，再加上过程中损失量和在系统中积累量。”依据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算，可用下式表示：∑G进=∑G出+∑G损+∑G积式中∑G进—输入物料量总和；∑G出—离开物料量总和；∑G损—总的损失量；∑G积—系统中积累量。3.1.3氨苄西林胶囊的计算 胶囊剂配方：每10000颗胶囊含氨苄西林1.25kg；羧甲基纤维素钠0.6kg；可溶性淀粉0.6kg；水0.05kg。氨苄西林：羧甲基纤维素钠：可溶性淀粉：水=50%:24%:24%:2%假设生产胶囊的过程中损失量不超过总量的5.0%每天配置的氨苄西林胶囊需要的氨苄西林混合量为：120÷（1-5%）=126.32kg每天实际需要氨苄西林量为：126.32×50%=63.16kg每天实际需要羧甲基纤维素钠量为：126.32×24%=30.32kg每天实际需要的可溶性淀粉为：126.32×24%=30.32kg每天实际需要氨苄西林胶囊的水含量为：126.32×2%=2.52kg表3.1每一天氨苄西林胶囊配制过程的物料平衡表输入物料名称质量∕㎏输出物料名称质量/kg原料药63.16成品120羧甲基纤维素钠30.32损失量6.32可溶性淀30.32粉粉水2.52总计126.32总计126.32由以上的物料衡算结果可知：单位时间内物料的流量为：G＝126.32kg/d设：湿基含水量w＝0.05；w2＝0.0051 0.05 0.005X0.05X0.005则：干基含水量110.05；210.005∴w＝G（X1-X2）=126.32×（0.05-0.005）=5.68kg/d即：单位时间内水分的蒸发量为w=5.68kg/d由设备性能和其他误差可能导致的各生产过程中损失率分别假设为：粉碎筛分过程损失率不超过2.5%、烘干过程不得超过0.1%、填充不得超过0.5%、抛光不得超过0.3%、内包过程也不得超过0.3%，则整个生产工艺流程中的质量变化过程可由下图表示（单位kg），参考《制药工程课程设计》原料63.16羧甲基纤维素钠+淀粉60.64混合、粉碎、筛分损耗5水8.2127损耗0.11烘干水汽5.68121.43填充损耗0.63120.8抛光损耗0.4120.4内包损耗0.4120外包成品120图3.1每天生产工艺流程中的质量变化过程示意图第四章设备设计与选型4.1混合设备4.1.1设备的设计 按照结构和运行特点的差异，混合设备大致可分为三类:固定型、回转型和复合型。目前工业上常用的有以下几种：（1）V型混合机V型混合机是由两个圆筒成V型交叉结合而成的，物料在圆筒内旋转时被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，反复循环，在较短时间内即能混合均匀。结构简单、操作方便、运行和维修费用低，是一种较为经济的混合机械。其缺点是多采用间歇操作，生产能力较小，且会产生灰尘。槽型混合机槽型混合机是一种以机械方法对混合物料产生剪切力而达到混合目的的设备。结构简单，操作维修方便。但混合强度较小，所需混合时间较长。多向运动混合机多向运动混合机是一种新型的容器回转型混合机，其具有独特的运动方式；转动、摇旋、平移、颠倒、翻滚多向混合运动，使混合筒同时进行自转和公转，多角度摇旋滚动作用，避免了物料偏析和积累现象。特点[6]：混合均匀度高，流动性好，容载率高，具有不污染、易出料、不积料、易清洗等优点。从以上比较，以及本品的物性和设计要求，宜选用多向运动混合机。4.1.2设备的选型工作原理：按三维运动的规律，产生了独特的运动方向：转动、摇旋、交叉、颠倒、翻滚等。在混合作业时，混合桶进行自转和公转。特点：具有混合均匀度高的优点：制作精细、噪声低、物料混合均匀度高，桶壁经过镜面抛光，无死角、不剩余料、进出料方便，无交叉污染，易清洗、造型美观。主要设计参数表4.1三维运动混合机设计参数一览表型号型号料筒容积L最大装料容积L最大装料重量KG主轴转速r/pm电机功率KW外形尺寸mm重量KGSYH-110.90.5-0.9300.12500×600×60050SYH-554.52.4－4.5250.25600×1000×1000150SYH-151513.57.5－13.5250.37800×1200×1000200SYH-50504525－45251.11150×1400×1300300由物料衡算图可知，天混合量为：126.32kg则可得每小时的混合量为：126.32÷8=15.79kg故应选用SYH-50型混合机，如下图：图4.1SYH-50型混合机4.2粉碎设备4.2.1设备的设计 工业上使用的粉碎机种类很多，其选用的原则是要掌握物料性质和对粉碎的要求，选择合适的粉碎机械正确的型号。常用的粉碎设备有以下几种：锤击式粉碎机锤击式粉碎机属于机械式粉碎机之一，对物料的作用力以撞击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等的粉碎要求，故又称为“万能粉碎机”。此类粉碎机的粉碎比一般为20～70左右，典型的粉碎机有锤击式和冲击柱式。锤式粉碎机结构简单、操作方便，粉碎粒度比较均匀，其粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数调节，但过于微细时容易堵塞，因此以30～200目为好。球磨机球磨机是最古老的的粉碎机之一，它具有一个回转的筒体，筒体内装有研磨介质。应用广泛，能处理多种物料，特别适合于粉碎结晶性或脆性物料。球磨机结构简单，亦可获得200目筛的极细粉末，密闭操作，粉尘少，常用于毒、剧、贵重药物以及黏附性、凝结性的粉状物料的粉碎或混合，但粉碎效率较低。振动磨振动磨是一种超细机械粉碎机器，它利用研磨介质在振动磨体内作高频振动产生冲击、研磨、剪切等作用，将物料研细，同时将物料均匀混合和分散。振动磨可用于干法和湿法研磨粉碎。振动磨的种类，按操作方法可分为间歇式与连续式，按筒体数目可分为单筒式、多筒式振动磨。振动磨的特点：①研磨效率高；②成品粒径小；③粉碎可在密闭条件下连续操作；④外形尺寸比球磨机小，操作维修方便。气流粉碎机气流粉碎机的基本粉碎原理是利用高速弹性气流使物料颗粒之间相互碰撞而达到粉碎目的，其粉碎效率高，且粉碎粒径分布均匀。气流粉碎机是目前很重要的超细粉碎设备，由于压缩气体膨胀时的冷却作用，以及粒子与气体间快速的热交换，气流粉碎机在运转时不产生热量，尤其适用于热敏物质，且设备简单，易对机器和气体进行无菌处理，常用于无菌粉末，还可以实现联合操作。从以上比较，以及本品的物性和设计要求，宜选用气流粉碎机。4.2.2粉碎设备的选型 目前工业上应用的气流粉碎机主要有：扁平式、循环管式、对喷式、流化床对射式。本次设计选用扁平圆盘气流粉碎机。目前国内普遍使用的型号，主要是QS系列的气流粉碎机：工作原理：压缩空气通过均匀地分布在粉碎室周围并与粉碎室半径方向成一定角度的喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器连续均匀地进入粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎的目的。特点：适用干式脆性物料（含水量<3%)的超微粉碎，依靠粉体间相互作用的自磨粉碎，可获得高纯度微米级和亚微米级的超微颗粒。配有相应内衬，可解决硬质、粘壁物料的粉碎。压缩气体经喷嘴绝热膨胀产生焦耳一汤姆逊降温效应，使粉碎在低温下进行，特别适合热敏性、低融点物料实行超微粉碎。能实现连续生产和自动化操作。QS系列水平圆盘式气流粉碎机流程图图4.2QS系列水平圆盘式气流粉碎机流程图1、空压机2、储气罐3、空气冷冻干燥器4、QS系列气流粉碎机5、料仓6、电磁振动加料器7、旋风捕集器8、星形回转阀9、布袋捕集器10、引风机适用范围：该机广泛应用于化工、农药、轻工、食品、医药、非金属矿、化妆品等行业和各种干粉物料的粉碎。主要技术参数：如下表。表4.2QS系列水平圆盘式气流粉碎机主要技术参数参数参数\型号QS50QS100QS300QS350QS600QS1000空气耗(m3/min)0.6-0.81.1-1.555.0-6.07.2-10.818-2888-121生产能力(Kg/h)0.5-22-1010-7530-150200-6001000-3000空压机功率(kW)7.513-153765-75132-250600-750粉碎压力(MPa)0.6-0.90.6-0.90.6-1.00.6-1.00.6-1.00.8-1.0产品粒度(um)微米级和亚微米级根据物料衡算结果可知：应选用QS300型号的粉碎机。4.3筛分设备4.3.1设备的设计 按制作方法筛分用筛可分为冲眼筛和编织筛两种，冲眼筛系在金属板上冲制出圆形的筛孔而成，其筛孔坚固不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸的筛选。编织筛是用一定机械强度的金属丝或其他非金属丝编织而成。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产中应用较多，但筛孔易变形。常用的筛分设备有：摇动筛可将筛按从上到下，从粗到细的顺序排列，最上面的是筛盖，最下为接收器，取一定量的样品置于最上层筛上，加上筛盖后，固定在摇动台进行摇动一定时间后，即可完成对物料的分级。摇动筛常用于粒度分布的测定。振动筛是利用机械装置或电磁装置使筛产生振动将物料进行分离的设备。筛分后粗料由上部的出料口排出，细料由下部的出口排出。振动筛具有分离效果好，单位筛面处理能力大，占地面积小，重量轻等优点。微细分级机微细分级机为离心机械式气流分离筛分机械。它依靠轮叶高速旋转，使气流中夹带的粗、细微粒因所产生的离心力大小不同而分开。这种微细分级机适用于各种物料分级，可单独使用，也可在干燥与粉碎的工艺流程中，安装在主机的顶部配套使用。微细分级机的特点有：①分级范围广；②分级精度高；③结构简单，维修、操作、调节容易；④可以与各种粉碎机配套使用。4.3.2筛分设备的选型 概述ＺＳＺ型直排式振动筛分机由振动电机、筛网架、筛圈、弹簧、进出料口等组成。物料经筛分后从下面出料口直接排出，实现筛分目的。该机主要适用于浆液、粘液的筛选、固液分离，也可用于干粉物料的筛选，广泛应用于化工、食品、制药等行业。并可根据用户要求设计制造，如将进料口加高、出料口加装蝶阀等。特点①筛分精度高，浆料最细可至500目（28um）,过滤最细可至5um。②筛网架设计独特，不泄漏，不易睹眼。③能高效、自动分级、连续生产。④适用于任何浆液、粘液和粉状物料。主要技术参数表4.3ＺＳＺ型直排式振动筛主要技术参数型号ZSZ-600ZSZ-800ZSZ-1000ZSZ-1200ZSZ-1500筛网直径(mm)600800100012001500有效筛面(m2)0.220.410.460.931.50筛网目数(孔/时)5目500目(4mm0.028mm)电机功率(KW) 2*0.3752*0.3752*0.55 2*0.55 2*0.55重量(Kg) 140 160 200 230 260外型尺寸(mm)1140*8401420*121700*13201980*1590*2290*1890*长长*宽*高*8400*960*108012001370根据物料衡算的结果及物料粒度要求可知：应选用ZSZ－800型筛分机。4.4干燥设备4.4.1设备的设计 由于被干燥物料的性质、干燥程度、生产能力大小等不同，所采用的干燥方法及设备也不同。目前工业生产中常用的设备有以下几种[7]：厢式干燥器厢式干燥器是一种比较古老的干燥器，主要是以热风通过湿物料的表面达到干燥的目的。空气经预热器加热后进入干燥室内，以水平方向通过物料表面进行干燥。多采用废气循环法和中间加热法。特点：容易装卸，物料损失小，盘易清洗。但存在劳动强度大，热量消耗大，粉尘多，污染严重大等缺点。流化床干燥器流化床干燥器是20世纪60年代发展起来的一种干燥技术，它是用热空气自下而上通过松散的粒状或粉状物料层形成“沸腾床”而使物料进行干燥。特点：结构简单，操作方便，操作时接触面积大，强化了传热和传质，提高了干燥速率，物料的停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。喷雾干燥器喷雾干燥是采用雾化器将原料液分散为雾滴，并用热气体干燥雾滴而获得产品的一种干燥方法。目前常用的有三种雾化器：气流式、压力式、旋转式。特点：干燥时间很短，且物料温升不高，适用于热敏性物料；便于调节，容易实现自动化；生产能力大；制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。喷雾干燥器内送入的料液及热空气经过除菌高效滤过器滤过可获得无菌干品。4.4.2干燥设备的选型 概述沸腾干燥器，又称流化床干燥器，它是由空气过滤器、加热器、沸腾床主机，旋风分离器、布袋除尘器、高压离心风机、操作台组成，由于干燥物料的性质不同，配套除尘设备时，可按需要考虑，可同时选择旋风分离器、布袋除尘器，也可选择其中一种，一般来说比重较大的如冲剂及颗粒物料干燥只需选择旋风分离器，比重较轻的小颗粒状和粉状物料需配套布袋除尘器，并备有气力送料装置及皮带输送机供选择。工作原理散粒状固体物料由加料器加入流化床干燥器中，过滤后的洁净空气加热后由鼓风机送入流化床底部经分布板与固体物料接触，形成流化态达到气固的热质交换。物料干燥后由排料口排出，废气由沸腾床顶部排出经旋风除尘器组和布袋除尘器回收固体粉料后排空。应用它适用于散粒状物料的干燥，如医药药品中的原料药、压片颗粒料、中药冲剂、化工原料中的塑料树脂、柠檬酸和其它粉状、颗粒状物料的干燥除湿，还用于食品饮料冲剂，粮食加工，玉米胚芽、饲料等的干燥。设备特点可实行自动化生产，是连续式干燥设备。干燥速度快，温度快，能保证生产质量，符合药品生产GMP要求。技术参数表4.4干燥器规格及技术参数项目项目型号干燥能力kg/h风机功率kw风压Pa风量m3/h进风温度℃最大能耗J外型尺寸(m)L×W×H进料形式A型B型C型XF1010-157.55.5×103150060-2002.0×1084×3.5×3.23.5×3.5×35×3.5×3.51.星形加料器2.气力自XF2020-25115.8×103200060-2002.6×1084.5×4×4.24×4×3.26×4×4.5XF3030-4018.57.1×103385060-2005.2×1085×4×4.54×4×4.26×4×5XF5XF5050-80308.5×103700060-2001.04×1095×4.8×4.84×4.8×4.56×4.8×5行输送根据衡算结果可知：应选用XF20型干燥器。4.5胶囊填充设备目前大量生产常用自动化填充机装填药物，按照主工作盘的运动方式，可分为间歇回转和连续回转两种类型。围绕着主工作盘设有空胶囊排序与定向装置、拔囊装置、剔除废囊装置、闭合胶囊装置、出囊装置和清洁装置等。由于年产胶囊剂1.2亿万颗，工作时间为250×8=2000小时，则每小时产胶囊120000000÷2000=60000颗。本设计采用全自动胶囊填充机。工作原理：采用自动间歇回转运动形式，以每分钟6--14转的转速旋转，每转有8次短暂停留时间，回转台将胶囊输送到回转台周围的各个工作台，在各站短暂停留的时间里。特点：采用计量管方式计量，计量准确并且调整装量非常方便，整机采用全封闭结构，接触药物的零件均用无毒材料，符合GMP标准。主要技术参数：表4.5NJP--2型-1200型系列全自动硬胶囊填充机型型号NJP--2型-1200最大生产率7.2万粒/时充填剂型粉剂，微丸总功率5KW适用胶囊00、0、1、2、3、4整机净重1100Kg主机尺寸1000×1015×1850mm附属设备真空泵、吸尘机各一台4.6辅助包装设备及其他4.6.1铝塑自动泡罩包装机 工艺过程铝塑包装是指利用透明塑料薄膜及薄铝箔将胶囊剂药物夹固在它们中间，而构成的一种包装形成。具体过程如下：成型→加料→检修→印刷→密封→压痕→冲裁DPP系列铝塑自动泡罩包装机是最新推出的改进型设备，采用了变频调速与机、电、光、气一体化控制技术和两项专利技术，并严格按医药行业“GMP”标准要求进行创新设计。该机功能先进、操作简单、产量高。特点①变频调速、行程可调、接触式加热、正压成形、胶囊调头、图文对版、气垫热封、上下网纹、无横向废边冲切；②人机界面、传感器检测带剔除装置(选配)；③成形工位、压痕工位、冲切工位均采用手轮调节;④模具由定位销定位，对版准确，换模更方便；⑤也可用于一版块内充填多种药品以及各类异形物料;⑥所有与药物接触的零件，均采用不锈钢及无毒材料制造，达到“GMP”要求；⑦本机采用分体设计，便于进入电梯、车间。主要技术参数：表4.6DPP系列铝塑(铝/铝)自动泡罩包装机主要技术参数项目/型号DPP—130CDPP-80型冲裁频率 15—35次/分2版/次 30—40次/分1版/次最大生产能力 5万颗/小时 1-6万颗/小时380V50HZ3.2kW 电源及总功率 220V1.8kW(220V60HZ)3.2kW整机外形尺寸 2370mm×750mm×1620mm 1700mm×550mm×1070mm包装箱尺寸 2450mm×830mm×1700mm 1780mm×630mm×1150mm整机重量 750kg 300Kg由于已知每小时产胶囊60000颗，故选择DPP-80型。4.6.2装盒机 药品装盒机是一种把一个贴有标签的药品瓶子或安甑与一张说明书同时装入一个包装纸盒的医药包装机械。装盒机可分为卧式或立式两种，其工艺原理是：将冲裁好的纸板供给包装机，而后由包装机充填药品并成型封口。DZH-65型多功能自动装盒机本机具有纸盒自动成型、自动折叠药品说明书、打印生产日期及批号、将药板连同说明书装盒、自动检测、对缺陷品自动剔除、缺纸缺药自动停机等功能。本机既可单机使用，也可通过输送带与泡罩包装机连成生产线，从胶囊、片剂至泡罩包装到装盒一次性完成。设备的选型已知本品纸盒的规格[6]：胶囊剂8粒/板，1板/盒。则年总需纸盒数为：12000万÷8=1500万盒每分钟需纸盒数为：15000000÷2000÷60=125盒故由以上数据可选ZHJ-200D型自动装盒机ZHJ-200D型主要技术参数表4.7自动装盒机主要技术参数装盒速度80-200盒/分钟装盒尺寸范围长50-200mm,宽20-120mm，高12-70mm未折说明书尺寸长100-260mm,宽100-190mm主电机功率2.2kw压缩空气0.7MPa耗气量20立方米/时电源AC380V50Hz外形尺寸长4380mm,宽1460mm,高1800mm整机重量2500kg4.6.3装箱机 纸箱用于包装时，以箱坯或叠合箱片供给装箱机。装箱机的工艺流程与装箱机类似，常见的包装方式有：侧装侧封式、立装立封式、裹包式三种。其具体过程：包装纸箱的供给→开箱→盒装药品的排列和装箱→封箱。开箱机①KX-01全自动开箱机概况图4.3KX-01全自动开箱机自动完成开箱、成形、下底折叶折曲。并现时完成下部分胶带粘贴，将叠成纸板饿箱板自动打开，箱子底部按一定程序折合，并用胶带密封后输送给装箱机的专业设备。②主要技术参数表4.8全自动开箱机主要技术参数型型号KX-01适用纸箱L200-500W150-400H100-450mm台面高度750±50mm封箱速度600-720箱/时机械尺寸1700×1930×1500mm使用电源220/38050/60Hz使用气源5-6kg/cm³使用胶带48.60.72mm机械重量600kg装箱机①ZX-01电动装箱机概况电动装箱机是一种智能性全自动装箱机，采用高速分配装置包装各种容器，包装塑料扁瓶、圆瓶、不规则形瓶，各种大小玻璃瓶，圆瓶、椭圆形瓶、方形罐及纸罐等，另外也适用于带隔板的包装箱。②主要技术参数表4.9电动装箱机主要技术参数型号型号ZX-01适用纸箱L200-500W150-400H100-450mm台面高度750±50mm装箱速度600-720箱/时机械尺寸2000×2300×2000mm使用电源220/38050/60Hz使用气源5-6kg/cm³机械重量1000kg封箱机①FX-01全自动折盖封箱机概况箱盖自动折入，平稳顺畅，封箱作业一气呵成，美观省力，可配合自动化包装机械系列使用。新型专利贴带器，不用鼓风机吹挺胶带，利用专利之压片装置，使胶带挺立不弯下而造成不能粘贴。②主要设计参数表4.10封箱机主要设计参数型型号FX-01适用纸箱(L)200-500(W)220-420(H)180-500mm台面高度最小（min.）650最大（max.）800mm封箱速度18-25箱/分机械尺寸L2300W650H1500mm使用电源110V,200V50/60Hz使用气源5-6kg/cm³使用胶带48mm,60mm4.7主要工艺设备如下图：表4.11主要工艺设备:胶囊剂生产工艺设备一览表设备名称设备名称型号规程单机生产能力台数备注气流粉碎机QS30010-75kg/h1振动筛ZSZ-800直排式振动筛1三维运动混合机SYH-5025-45kg1沸腾干燥器XF1010-15kg/h1全自动胶囊填充机NJP--2型-12005-7.2万粒/h1铝塑自动泡罩包装机DPP-803-6万粒/h1装盒机ZHJ-200D80-200盒/min1开箱机KX-01600-720箱/h2装箱机ZX-01600-720箱/h2封箱机FX-0118-25箱/min2第五章车间的平面布置设计车间布置设计[7]是制药工程设计中的一个重要环节。车间布置是否合理，不仅与施工、安装、建设投资密切相关，而且与车间建成后的生产、管理、安全和经济效益密切相关。因此，车间布置设计应按照设计程序，进行细致而周密的考虑。原料药车间和制剂车间都是常见的制药车间，原料药作为精细化学药品，属于化学工业的范畴，其车间设计与一般的化工车间具有很多共同点，但药品是一种特殊商品，其质量好坏直接关系到人体健康、疗效和安全。为保证药品质量，原料药车间的成品工序（精制、烘干、包装工序）与制剂车间一样，其生产环境都有相应的洁净等级要求。厂房总平面面积对于宽度较大的厂房，厂房内常设有立柱，其跨度一般为6m。对有内走廊的厂房，内走廊的跨度一般为3m。根据物料衡算和设备选型的结果，可以得出胶囊制备车间的面积为42×27（㎡）洁净区车间平面布置车间面积为设备所占面积和外围所留操作空间面积与走廊面积和辅助操作设备所需空间之和。每台设备前后左右各留出一米的空间，各操作工序单元所需面积为A=（设备长度+2）×（设备宽度+2）+走廊面积胶囊车间层高为4.5m，洁净控制区设吊顶，吊顶高度为2.7m，洁净级别为30万级。走廊：2m,墙壁厚0.3m30万级洁净区：称配、前室、混合、粉碎、过筛、制粒干燥、缓冲、胶囊填充、女二更、男二更、手消毒、内包。5.1车间布置胶囊剂的生产工序及区域划分，胶囊剂为固体口服制剂的主要剂型，产品属于非无菌制剂。工艺设备的布置应满足生产工艺、建筑、安装检修和安全卫生等要求，使之便于操作和安装检修，经济合理，节约投资，美观整齐。本车间设计建筑面积为：1134m2。其布局特点是：①车间布置紧凑、流程安排合理；②人流、物流分开，控制区人员和一般人员分开通行，以防环境污染；③四周布置参观走廊，便于观察操作，又可节约空调系统的能量损耗。胶囊剂生产及配套区域的设置要求见下表5-1。表5.1胶囊剂生产及配套区域设置要求区区域要求配套区域仓储区按待验、合格、不合格划分温度、湿度、照度要控制原辅料，包装材料，成品库取样室，特殊要求物品区称量区宜靠近生产区、仓储区粉碎区，过筛区环境要求同生产区环境要求同生产区称量工具清洗、存放区制粒区温度、湿度、洁净度、压力要控制干燥器的空气要净化、流化床要防爆制粒室，溶液配置区干燥室，总混室，制粒工具清洗区胶囊填充区温度、湿度、洁净度、压力要控制冲模室包装区如用玻璃瓶需设洗瓶、干燥区内包装环境要求同生产区同品种包装线间距1.5m不同品种间要设屏障内包装、中包装、外包装，各包装材料存放区中间站环境要求同生产区各生产区之间储存、待验室废囊处理区废囊室辅助区位于洁净区之外设备、工器具清洗室，清洁工具洗涤存放室，工作服洗涤、干燥室，维修保养室质量控制区分析化验室5.2车间布置的特殊要求车间的总体要求①车间应按一般生产区、控制区、洁净区的要求设计；②平面布置时考虑人流、物流要严格分开，无关人员和物料不得通过生产区；③车间的厂房、设备、管线的布置和设备的安放，要从防止产品污染方面考虑，便于清扫。设备间应留有适应的便于清扫的间距；④厂房必须能够防尘、防昆虫、防鼠类等的污染；⑤不允许在同一房间内同时进行不同品种或同一品种、不同规格的操作；⑥车间内应设置更换品种及日常清洗设备、管道、容器等必要的水池、上下水道等设施。生产区的隔断为满足产品的卫生要求，车间要进行隔断，原则是防止产品、原材料、半产品和包装材料的混杂和污染，又应留有足够的面积进行操作。5.3胶囊剂的设计和生产管理5.3.1胶囊剂车间的设计 胶囊剂车间的设计涉及到管道、下水道、通风、照明以及一些特殊设备的安装等各个方面。在设计时，要熟悉生产流程，对房间的布局、上下工序的衔接、结构材料性能等一系列问题要进行系统周密的考虑。洁净室的布置[8]：①应在大气含尘和有害气体浓度较低、自然环境较好的区域；②应远离铁路、码头、飞机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等有严重空气污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染源时，则应位于最大频率风向上风测，或全年最小频率风向下风测；③应布置在厂区内环境清洁、人流、物流不穿越或少穿越的地段。5.3.2胶囊剂车间的管理 洁净室的管理进入洁净室的人员应经淋浴、更衣、风淋后才能入内。凡进入10000级与100级洁净室内人员所穿的服装及各种物料、用具等均需通过缓冲间或传递窗经清洁、灭菌后才能传入。洁净室每日要清洁消毒，并两周进行室内蒸气熏蒸消毒。应按规定要求进行监测。工艺规程每种产品必须制定工艺操作规程，生产中要严格遵守工艺操作规程，安全生产。生产记录胶囊剂每个生产工序，必须有详细的生产记录，应根据工艺程序、操作要点和技术参数等内容进行设计、编号。操作人员在填写生产记录时，要严肃认真，作到内容真实，及时完整，签名负责，并保存一定时间备查。5.4生产线安排粉碎、过筛、称配等工序使用一独立的空调系统，位于仓库附近，胶囊工段（胶囊充填、抛光选囊）和内包装等各自相对集中布置，可以有利于空调净化系统[9]合理布置。

第六章空调净化系统药品生产洁净室（区）空气洁净度级别的划分及其适用范围。药品生产洁净定（区）空气洁净度级别分四级：100级、10,000级、100,000级和300,000级。药品生产洁净室（区）内的空气洁净度级别必须满足生产工艺要求。（1）净化空调与通风通风量计算：Q=n·V换气次数计算：n=Q/V净化体积计算：V=Q/n净化器数量计算：X=V·n/Q其中：Q为总通风量（m3/h），n为换气次数（次/h），V为净化体积（m3），X为净化器数量（块），h为小时（2）换气次数：10,000级＞25次/时100,000级＞15次/时300,000级＞12次/时6.1空气净化系统设计6.1.1空气过滤器过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要设备之一。过滤器分类及其性能空气过滤器一般按其过滤效率的高低分为初（粗）效、中效、亚高效、高效和超高效（0.1μm）。过滤器的性能指标有：效率、阻力、容尘量以及风速和滤速。①过滤器的过滤效率是指在额定风量下，过滤器进、出口空气含尘浓度之差与过滤器进口空气含尘浓度之比的百分数。②过滤器阻力过滤器未粘尘时，通过定额风量的阻力为初阻力。粘尘后阻力随粘尘量增加而增大。需更换时的阻力为终阻力。终阻力通常定为初阻力的两倍。③过滤器容尘量在通过定额风量，过滤器的阻力到过终阻力时，过滤器容纳的尘粒量为该过滤器的容尘量。④过滤器的面速面速是指过滤器迎风面通过气流的速度；滤速是指滤料面积上气流通过的速度。某过滤器的额定风量即为该过滤器的面速。6.1.2净化空调系统 净化空调系统[11]是在空气调节系统中加入空气净化设施而成药品生产对净化空调系统的技术要求：①对进入洁净室（区）的空气进行过滤除尘处理，达到生产工艺要求的空气洁净级别。②调节进入洁净室（区）的空气温度、相对湿度。③在满足生产工艺条件的前提下，利用循环回风，调节新风比例，合理节省能源，确保并排除洁净室（区）内在生产中发生的余热、余湿和少量的尘粒。净化空调系统的分类净化空调系统通常按送风方式或空气来源来分类。按送风方式分类有集中式、半集中式和分散式三种净化空调系统[12]。按使用的空气来源分类有：直流式、封闭式、回风式三种空气来源分类①直流式系统使用的空气全部来自室外，经洁净处理的空气在洁净室（区）收余热、余湿、尘粒、毒害气体后，全部排出室外。在排出过程中处理到符合排放标准。②封闭式系统使用室内再循环的空气。这种系统最节能，但缺乏新鲜空气，适用于只需保持空气温、湿度，无需人操作或甚至少人进入的房间、库房。③回风式系统使用的空气一部分是新风，一部分是室内回风。制药工业生产规模一般比较大，洁净厂房面积也较大，较多选用集中空调。循环回风有利于达到洁净要求，又节省能源，所以设计成回风式的集中空调系统。6.2送风量与换气次数送风量计算：乱流（非单向流）洁净室送风量=洁净室容积×换气次数。我国《医药洁净厂房设计规范》规定，10000级洁净室换气次数n≥25次/h，100000级洁净室换气次数n≥15次/h，300000级洁净室换气次数n≥12次/h。送风量与换气次数《药品生产质量管理规范》（1998年修订）规定空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差大于5Pa，洁净区与室外的静压差大于10Pa。洁净室内的空气在正压的作用下，通过门窗、壁板等围护结构缝隙无组织地不断的往外渗漏，要保证室内一定的正压值不至下降，就得补充渗漏空气等值的新风。6.3洁净室正压的调控常用措施有：回风口装空气阻尼层（材料有泡沫塑料、尼龙布等）或活动百叶片；在洁净室下风侧墙上安装余压阀；安装压差式电动风量调节阀。6.4净化空调系统中应注意的几个问题对于洁净室内产生粉尘量和有毒害气体的设备应设局部排风和防尘装置，还应采取相对负压措施。排风系统要有防倒灌措施。如安置中效过滤器、单向阀等。下列情况净化空调系统经处理仍不能避免产生交叉污染时，则不应利用回风。洁净度10000级及高于100000级的空气净化处理系统，应采用初效、中效、高效过滤器。300000级洁净度的空气净化系统可采用初效、中效、高中效（或亚高效）过滤器过滤。高效、亚高效、高中效空气过滤器宜设在净化空气调节系统末端，洁净室送风口上。洁净室送风口与连接体的接缝要密封。有静压差要求的洁净室应设有差压装置。6.5设计参数药品生产管理规范要求：洁净区一般控制温度为22-24℃，相对湿度为45%-60%，对于无洁净要求的一般空调区域，室内温度的决定只需要考虑操作人员的舒适要求，夏季通常取26-28℃。制剂厂室内相对湿度的决定主要根据工艺生产过程的要求，通常湿度范围可取40%-60%。对于易吸潮的产品，如青霉素钠粉针剂、硬胶囊剂制造及其他抗生素生产的粉针分装工序宜取40%。6.6洁净室空调洁净化方案的选择空调方案，包括制冷方案，热、湿处理方案和送风方案。6.6.1制冷方案采用螺杆式压缩制冷装置的主要设备是螺杆式制冷压缩机，常用工质是氟利昂-12，22，氨（F-12，22，R717）。目前生产的螺杆式制冷压缩机与活塞式相比，虽然效率稍低，但由于起结构简单体积小，吸气系数高，排气温度低，单级压缩比大，对湿行程不敏感，排气脉动小，易损件少，检修周期长，制冷量可无级调节等优点。因此在各种制冷设备中得到较广泛的应用。一般在（120-180）×105kj/h容量范围内的制冷装置中该机具有较好的技术经济指标。6.6.2热、湿处理方案热、湿处理的过程包括加热、冷却、加湿和减湿。加热方案利用空气加热器中通入热水或蒸汽，可以实现空气等加湿过程，空气加热器通常用于空调系统的一次加热和二次加热，可以提供较大的供热量，并且比较经济。加湿方案利用普通的蒸汽喷管对空气进行加湿。冷却干燥方案。在淋水室中利用低于空气露点温度的冷冻水对需要处理的空气直接进行喷淋，使其产生热、湿交换，可以实现大意空气的冷却干燥处理。6.6.3送风方案普通的空气送风方式可分为集中式和局部式两种。在集中式里，按照带走室内热负荷介质的不同，可分为全空气式，空气-水式和全水式三种。而对于空气洁净度技术来说，只能采用全空气式。另外，净化系统需要粗效、中效和高效过滤器，结合空调和净化的双重要求。净化空调系统可分为集中式净化空调系统和分散式净化空调系统。药厂洁净室净化空调系统一般都采用循环风运行，系统新风量应不小于两方面的要求，①补偿室内排风和保持室内正压所需的新风量。②保证各房间每人每小时不小于40m3的新风量。6.6.4净化方案全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，即全式净化。这是洁净室中最早采用的一种方式，并且现在也仍然被采用。这种方式适合室内要求相同洁净度的场所。根据设计，洁净级别为30万级，故选择换风次数为n=15，经计算洁净厂房面积为：310.4m2，厂房高度为4.5m，由此计算洁净区体积为310.4×4.5=1396.8m3,通风量计算：Q=n·V=15×3600=20952表6.1空调排风系选型参数型号型号LSQWRF65JG风量1000—150000m3/h电源380V50Hz外形尺寸（mm）2200×1150×1115第七章胶囊剂GMP规范要求GMP是我国药品生产企业管理的基本法则，目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。7.1车间布置GMP要求车间布置是一项以GMP为准则，按生产工艺流程要求，确定全部设备在平面和空间中的位置，相应地确定厂房或框架的结构形式的创造性构思活动过程。车间布置也为土建、采暖、通风、电气、自控、给排水、外管等专业的设计提供依据。为保证生产出来的药品具有安全性，设计建成的车间厂房必须能够满足对药品安全性的需要。胶囊制剂综合车间在厂区中布置应合理，应使车间人流物流出入口尽量与厂区人流物流道路相吻合，由于胶囊制剂发尘量较大，应位于当地常年风向的下游。在决定厂房总图方位时，厂房总轴应尽量布置成东、西向，以避免有大面积的窗强受日晒影响。7.2