卡培他滨合成工艺实习报告

卡培他滨合成工艺实习报告

一、实习目的或研究目的1．通过本次实习使我能够从理论高度上升到实践高度，更好的实现理论和实践的结合，为我以后的工作和学习奠定初步的知识。2．通过本次实习使我能够亲身感受到由一个学生转变到一个职业人的过程。3．本次实习对我完成毕业设计和实习报告起到很重要的作用。二．实验类容合成工艺：卡培他滨(capecitabine,1)，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]胞苷，由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1998年首次在瑞士上市。本品是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶（5-FU），进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结／直肠癌及其它实体瘤。近来有研究表明，1联合伊立替康（irinotecan）治疗晚期大肠癌疗效好、不良反应轻，可用于治疗转移性大肠癌。本研究参考相关文献，用D-核糖(2)在甲醇中与丙酮进行缩酮化反应制得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖(3)，3在吡啶中用对甲苯磺酞氯酷化制得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖(4)，4经NaBH4还原制得1-甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(5)后经硫酸水解制得5-脱氧-D-核糖(6)，6与乙配反应制得重要中间体1，2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖(7)，7与硅烷化保护的5-氟胞嘧啶(5-FC)进行Silyl反应得到5'-脱氧-2',3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷(8)，8在二氯甲烷中与氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到5'-脱氧-2',3'-二-O-乙酰基-N4-[（正戊氧基）羰基]-5-氟胞苷(9)，最后水解去除乙酰基得到1，并进行了工艺改进（图1）。制备3时，文献用SnCl2·2H20作脱水剂，毒性大、价格高，且重金属锡会带到下步反应中，本研究改用无水硫酸镁，过滤即可除去，后处理简单；制备5时，NaBH4与4的投料摩尔比由5:1降低为2:1,收率与文献相当；制备7时，反应时间由16h延长至24h，收率56.6％（β-构型为主，少量α-构型由于不参与后续Silyl反应，可方便去除）（文献：48.6%）；制备g时，文献在硅烷化保护反应中以六甲基二硅胺（HMDS）作反应试剂兼溶剂，反应结束后不易蒸除，影响下步Silyl反应的进行，本研究改用甲苯做溶剂，用1.1当量的HMDS进行反应，效果较好；制备9和1时，将文献中的-20～-5℃反应温度均改为0℃，易于操作，收率与文献相当。改进后的工艺总收率为20.7。实验部分1-甲基-2,3-0-异亚丙基-D-呋喃核糖(3)2（50.Og，0.33mo1）悬浮于无水丙酮（300ml）和无水甲醇（100ml）的混合液中，加入无水硫酸镁（39.6g，0.33mol）和浓硫酸（1.Oml），于40～45℃搅拌反应24h.过滤，滤液中加入1mol/L碳酸氢钠溶液调至pH7.0,减压蒸除丙酮和甲醇，剩余物用乙酸乙醋（200ml+100ml×2)萃取，萃取相依次用饱和盐水（300ml）和水（300ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得浅黄色液体3（54.6g,81％）。直接用于下步反应。1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖(4)3（54.6g，0.26mol）溶于无水吡啶（150ml）中，O℃下滴加对甲苯磺酰氯(58.0g,0.30mol)的无水二氯甲烷(300ml)溶液，滴毕升至室温搅拌5h.冷却至100C以下滴加水（30ml），搅拌30min,有机相依次用0.05mol/L硫酸（250ml×3）、0.2mol/L氢氧化钠溶液（250ml）和水（300ml×3）洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用无水乙醇重结晶，得白色固体4（78.0g,以2计收率83.8％），mp83～85℃（文献：以2计收率64.1％，mp85～86℃）。1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(5)4(37.0g,0.10mol）溶于无水二甲亚砜(200ml)中，分批加入硼氢化钠（7.6g，0.20mol），加热至80～90℃搅拌反应3h，10℃下加入5％乙酸溶液除去过量的硼氢化钠。用氯仿(200ml×3)萃取，萃取相用水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得无色液体5(16.5g，87.8％）（文献：89％）。直接用于下步反应。5-脱氧-D-核糖(6)5（16.5g，0.09mol）加至0.05mol/L硫酸（180ml）中，80～90×搅拌反应3h.冷却至室温，加碳酸钠固体（约1.0g）中和，活性炭脱色后过滤，滤液减压浓缩至干，得浅黄色糖浆状液体6（11.6g，99.6％），直接用于下步反应。1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖(7)6（11.6g，0.09mol）溶于无水吡啶（250ml）中，O℃滴加乙酐（57ml,0.60mol），室温搅拌48h后，于10℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(400ml)，用二氯甲烷（200ml+100ml×2）萃取，萃取相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥、活性炭脱色，减压浓缩至干，剩余类白色半固体用乙醚-正己烷重结晶，得白色晶体7（12.8g，56.6％），mp62～63℃，[α]D27-25.30°（c2,CHCl3）［文献：收率48.6％，mp63～64℃，[α]D23-26.9°（c2，CHCl3）]。1HNMR（CDCl3）δ：1.37（d,J=3.8Hz，3H，4-CH3），2.07～2.11（m，9H，COCH3×3），4.26～4.28（m,1H,4'-H），5.08～5.10（m,1H，3'-H），5.33（d，J=2.8Hz，1H，2'-H），6.11（s，1H,1'-H）。5'-脱氧-2'3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷(8)5-FC（1.32g，1O.Ommol）悬浮于无水甲苯（25ml）中，加入HMDS（2.40ml,11.Ommol），加热回流反应3h。60℃以下减压浓缩至干，剩余物中加入7（2.4g,9.Ommol）和无水1,2-二氯乙烷（20ml），-5℃下滴加无水四氯化锡（1.2ml,9.5mmol）的无水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液，滴毕于O℃反应2h。依次加入碳酸氢钠（2.6g,30.Ommol）和水（2.0ml），室温搅拌5h。过滤，滤饼用1，2－二氯乙烷洗涤，合并滤液和洗液，用5％碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，剩余类白色泡沫状固体用异丙醇重结晶，得白色晶体8（2.4g,81.1％），mp187～190℃（文献：收率76％，mp191.5～192.3℃）。卡培他滨(1)9（2.05g,4.6mmol）溶于甲醇（30ml）中，-10℃下滴加2.Omol/L氢氧化钠溶液（lOml)，滴毕于O℃搅拌反应30min,加入2mol/L盐酸调至pH6.0-7.0,用二氯甲烷(50ml×2)萃取，萃取相经水洗、无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色固体1（1.35g,81.7％），mp119～120℃（文献：收率75％，mp119～121℃）。纯度99.7％（HPLC归一化法）。IR（KBr）v（cm-1）：3512，3108，2954，1719。MS-El（m/z）：359（M+）。1HNMR（DMSO-d6）δ：0.88（t,J=6.6Hz,3H,（CH2）4CH3），1.29～1.31（m,7H，4-CH3，OCH2CH2CH2CH2），1.59～1.60（m,2H,OCH2CH2），3.64～3.67（m，1H,4'-H），3.87～3.91（m，1H，3'-H），4.06～4.09（m，3H，2'-H，OCH2CH2），5.05(d,J=6.OHz，1H，OH)，5.41(d,J=4.8Hz，1H，OH），5.66（d，J=2.7Hz，1H，1'-H），8.01（s，1H，6-H），10.54(brs,1H,NH)。三、实习总结或体会通过这次实习我真正感觉到步入社会后我们要学得的东西很多，差距还是有的，专业课知识的欠缺、动手能力不足等等，我也知道这不是一天两能够学会的，不过我坚信我能做到这一点。这次实习对我的毕业设计也有很大的帮助，我想能够在以后的设计过程中体会到很多东西。最后还应该感谢老师给的此次机会，让我真正学到了很多专