从老年高血压治疗的现代观点看左旋氨氯地平的临床地位

从老年高血压治疗的现代观点看左旋氨氯地平的临床地位第1页/共64页心肌梗死心衰终末心脑肾病斑块硬化器官损害高血压高脂血症糖尿病冠心病心脏重构高血压动脉硬化微量白蛋白尿颈动脉硬化、斑块微量白蛋白尿内皮功能紊乱第2页/共64页高血压的危害与降压治疗的益处JAMA.1970;213:1143-1152AnnInternMed.1961;55:33-50高血压导致病残率和病死率增高冠心病发病率/

1000病人年FRAMINGHAM研究020406080100120140男性女性正常血压高血压降压治疗获得病残率和病死率降低累积致死和非致死性终点VET.ADM.研究II01020304050安慰剂降压治疗第3页/共64页高血压何时治疗？如何治疗？第4页/共64页从高血压进展到心血管病无症状期正常高值血压（高血压前期）明确的高血压亚临床症状期

蛋白尿肾动脉硬化左室肥厚视网膜病变损伤

肾功能不全

冠心病心绞痛心脏收缩功能舒张功能不全

AF心律失常TIAESRD

AMI

CHF

VT/VF

脑卒中

死亡症状期多症状终末期疾病靶器官疾病第5页/共64页

高血压前期高血压+器官损害高血压+临床疾病疾病进展10-15年

心血管危险

用药数目治疗指南临床试验年轻人高血压脂质紊乱糖调节异常无靶器官损坏无心血管疾病老年人心血管疾病CHD/CHF脑卒中/TIA痴呆肾脏疾病疾病恶化死亡靶器官损害LVH血管结构损害收缩期高血压左室舒张功能不全脑小血管病变微量白蛋白尿/eGFR中间终点硬终末终点从代谢综合征到糖尿病药物治疗+/-+/-+/-第6页/共64页高血压治疗策略研究的主要进展

治疗益处及获益的主要来源(why)

血压目标水平(what)

治疗方案(which)——优化、简化治疗对象(who)第7页/共64页降压治疗的获益源于血压的降低why？第8页/共64页-10-4-21CVDCHD卒中-40-30-20-100-18-22-38CVDCHD卒中-40-30-20-100-22-20-28CVDCHD卒中-40-30-20-100-21-16-39CVDCHD卒中-40-30-20-100

降压治疗可减少心血管事件BPLTTG,ArchIntMed2005利尿剂/阻滞剂vs安慰剂ACEIvs安慰剂钙拮抗剂vs安慰剂ARBvs其他药物*P<0.05,有统计学意义BP（mmHg）-10-12/-5-6-5/-2BP（mmHg）-8/-4-3/-2***********%%%%第9页/共64页BPLoweringTrialists’Collaboration.Lancet2003SBPdifferencebetweenrandomizedgroups(mmHg)1.501.251.000.750.500.251.501.251.000.750.500.251.501.251.000.750.500.251.501.251.000.750.500.251.501.251.000.750.500.25StrokeMajorCVDCHDCVDdeathTotalmortality-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024Relativeriskofoutcomeevent降压达标与CVD危险降低的相关性第10页/共64页血压目标水平What?第11页/共64页2007ESH/ESC指南

血压阈值/目标值(mmHg)

普通高血压人群≥140/90<140/90阈值:目标值:第12页/共64页血压控制更严格心血管保护作用更强的证据更严格的BP较低的BP目标值较低的BP阈值糖尿病脑卒中冠状动脉疾病蛋白尿心力衰竭第13页/共64页SBP糖尿病从UKPDS到ADVANCEUKPDSADV

<130/80mmHg第14页/共64页高血压合并冠心病患者

的降压治疗130/80缺血性心脏病心衰130/80STEMI不稳定性心绞痛或NSTEMI130/80or120/80稳定性心绞痛not<60mmHgslowly130/80合并冠心病危险因素特别注意降压速度降压治疗目标血压(mmHg)冠心病不同阶段RosendorffCetal.Circulation2007.not<60mmHgnot<60mmHgnot<60mmHgnot<60mmHgslowlyslowlyslowlyslowly130/80or120/80第15页/共64页Relativerisk(95%CI)ofdevelopmentofESRDfor

bloodpressurecategoriesinmenandwomenTozawaetal.Hypertension2003;41:1341-1345

<130/80mmHg第16页/共64页2007ESH/ESC指南

血压阈值/目标值(mmHg)

普通高血压(HT)人群≥140/90<140/90

高危患者(CAD/脑血管疾病/糖尿病/肾功能不全)≥130/85<130/80阈值

目标值

不同的BP阈值/目标值与总的CV危险相关第17页/共64页高血压病的治疗原则其他危险因素、靶器官损伤或疾病正常血压正常血压高值1级高血压2级高血压3级高血压无危险因素不予处理不予处理进行数月生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗进行数周生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗1~2个危险因素改变生活方式改变生活方式进行数周生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗进行数周生活方式的调整，若未能有效控制血压则进行药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗≥3个危险因素、代谢综合征、靶器官损害或疾病改变生活方式改变生活方式+药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗糖尿病改变生活方式改变生活方式+药物治疗确诊的心血管和肾脏疾病改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗改变生活方式+即刻药物治疗GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.High第18页/共64页治疗对象的新扩展Who？第19页/共64页老年及老老年高血压的治疗第20页/共64页冠心病死亡(floatingabsoluteriskand95%CI)2561286432168421120140160180UsualSBP(mmHg)UsualDBP(mmHg)2561286432168421708010011090冠心病死亡(floatingabsoluteriskand95%CI)SBPDBP年龄组（yr）:80-8970-7960-6950-5940-49年龄组（yr）：80-8970-7960-6950-5940-49血压、年龄与冠心病死亡率Lancet2002,360:1903(100万人群资料分析)第21页/共64页Cause Ageat NumberofOfdeath risk(years) deathsStroke

40-49 414

0.36(0.32-0.40) 50-59 1372 0.38(0.35-0.40) 60-69 2939 0.43(0.41-0.45) 70-79 4327 0.50(0.48-0.52)

80-89 2636 0.67(0.63-0.71)IHD

40-49 1322 0.49(0.45-0.53) 50-59 5594 0.50(0.49-0.52) 60-69 10450 0.54(0.53-0.55) 70-79 10852 0.60(0.58-0.61)

80-89 5649 0.67(0.64-0.70)Other

40-49 386 0.43(0.38-0.48)vascular

50-59 1377 0.50(0.47-0.54) 60-69 2549 0.53(0.51-0.56) 70-79 3227 0.64(0.61-0.67)

80-89 2251 0.70(0.65-0.75) 0.250.350.50.71.0usualSBP(115mmHg)Hazardratio(95%CI)for20mmHgLowerusualsystolicbloodpressureLancet2002,360:1903收缩压20mmHg差值对心血管危险影响Hazardratio(95%CI)第22页/共64页Cause Ageat NumberofOfdeath risk(years) deathsStroke

40-49 348 0.35(0.30-0.40) 50-59 1243 0.34(0.32-0.37) 60-69 2646 0.40(0.38-0.42) 70-79 3915 0.48(0.45-0.51)

80-89 2340 0.63(0.58-0.69)IHD

40-49 1114 0.47(0.43-0.51) 50-59 4945 0.52(0.50-0.55) 60-69 9289 0.56(0.54-0.58) 70-79 9727 0.62(0.60-0.64)

80-89 5068 0.70(0.65-0.74)Other

40-49 316 0.43(0.37-0.50)vascular

50-59 1140 0.48(0.44-0.52) 60-69 2220 0.49(0.46-0.53) 70-79 2853 0.61(0.57-0.66)

80-89 1976 0.71(0.64-0.79) 0.250.350.50.71.0

Lancet2002,360:1903舒张压10mmHg差值对心血管危险影响usualDBP(75mmHg)Hazardratio(95%CI)for10mmHgLowerusualdiastolicbloodpressureHazardratio(95%CI)第23页/共64页13018014015016017064646769676665Age(yr)SBP(mmHg)CASE-JPROGRESSINSIGHTHOPEALLHATVALUEPATE-HT164147#173139#146#154#151#134133138135134138141#包括入组时已接受降压治疗者近年高血压研究（老年亚组）达到的收缩压水平第24页/共64页高血压治疗策略研究的主要进展

治疗益处及获益的主要来源(why)

血压目标水平(what)

治疗方案(which)——优化、简化治疗对象(who)血压＜140/90mmHg高危患者＞80y的高龄高血压患者第25页/共64页HYVET:血压改变SBPDBP-14.5mmHg-29.5mmHg平均随访2.1年血压降低15/6mmHg

-6.8mmHg-12.9mmHg血压达标率:治疗组48.5%安慰剂组19.9%(P<0.001)第26页/共64页致死非致死卒中全因死亡心血管死亡卒中死亡减少各种事件第27页/共64页HYVET:对当前降压治疗策略的重要影响

为高龄老年高血压降压目标值的确立提供参考血压控制目标值150/80mmHg

降压速度应该相对较平缓，避免体位性低血压第28页/共64页老年高血压的临床特点：收缩压增高为主脉压增大血压波动大容易发生体位性低血压常见血压昼夜节律异常常与多种疾病并存，并发症多《老年高血压的诊断与治疗》

中国专家共识《老年高血压的诊断与治疗》2008中国专家共识第29页/共64页老年高血压治疗需要提高达标率需要选择长效药物可以控制夜间高负荷血压以及凌晨高血压需要平稳降压以减少血压的波动，延缓器官的损伤第30页/共64页依从性副作用少，耐受性好服用简便（一天一次）价格适中，更适合中国高血压患者第31页/共64页平均血压变化-20-15-10-50时间(h)0700110015001900230003000700(mmHg)药物A药物B诊所血压常规测量时间动态血压给药老年人易发的血压波动及疾病NeutelJM,BloodPressureMonitoring2001,6:9-16.第32页/共64页缺血(分钟)

01:0005:0009:0013:0017:0021:00

时间

300250200150100500

0-23-56-89-1112-1415-1718-2021:-24n=11816180160140120100806040200脑梗死发作的时间及%Earlymorningbloodpressuresurge6:000:0012:0018:00020406080100120140160180卒中(per2h)05101520253035404550心肌梗死perh)Stroke(n=1,167)Myocardialinfarction(n=2,999)Timeofday心肌缺血发生的时间与分钟第33页/共64页高血压治疗趋于：合理性、有效性、安全性

纠正异常血压节律及波动减少器官损害、保护血管、心脏的功能降低心脑血管事件第34页/共64页CCB:中国人群使用最多的降压药种类imschpa2007q2mat香港大陆台湾第35页/共64页我国不同学科高血压药物

的使用情况020406080555547434150483526253831202121CCBCCBCCBACEIACEIACEIARBARBARBB-BB-BB-BDDD%心内科内分泌科肾内科CCBACEIARBB-B利尿剂第36页/共64页治疗高血压的药物中CCB是一类基础的重要的降压药物第37页/共64页目标血压150/80mmHg安慰剂安慰剂+安慰剂+安慰剂吲达帕胺缓释片1.5mg++培哚普利4mgM-2M-1M0M3M6M9M12M18M24M60CCB以及CCB的联合方案？培哚普利2mg第38页/共64页日本老年高血压指南：

无并发症的老年高血压患者的治疗流程HypertensRes2003;26:1–36改善生活方式长效CCBACEI或ARB低剂量利尿剂ACEI或ARB低剂量利尿剂长效CCB低剂量利尿剂长效CCBACEI或ARB长效CCB+ACEI或ARB+低剂量利尿剂或或或或或第一步（如果降压不充分或不耐受建议可以转换其它药物治疗）(2-3个月或以上)第二步(2-3个月或以上)第三步第39页/共64页日本老年高血压指南：

伴并发症的老年高血压患者的治疗选择HypertensRes2003;26:1–36○：合适的选择；△：谨慎应用；×：禁忌应用。并发症双氢吡啶类CCBACEI/ARB利尿剂β阻滞剂а阻滞剂脑血管疾病，慢性期○○○缺血性心脏病○○○心力衰竭○○△△糖尿病○○○高血脂○○△△△痛风○○△△○慢性阻塞性肺病○○×闭塞性动脉硬化×骨质疏松○○△×前列腺肥大初期○○第40页/共64页2007ESH/ESC指南推荐

钙拮抗剂的强适应证二氢吡啶类：单纯收缩期高血压(老年人)心绞痛左心室肥厚颈动脉/冠脉粥样硬化妊娠黑人高血压患者维拉帕米/地尔硫卓：心绞痛颈动脉粥样硬化室上性心动过速ManciaG,etal.JHypertens.2007Jun;25(6):1105-87第41页/共64页NSACEIβ受体阻滞剂CCB利尿剂AmJHypentens2001,14:241.降压，CCB降压幅度最大

最为基础的降压药物

SBPmmHg51015NSP<0.005第42页/共64页第一代： 传统的 （多次给药）维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平第二代： 改良释放（每日一次／两次）维拉帕米SR、硝苯地平XL/GITS、非洛地平ER尼尔硫卓CD、伊拉地平CR第三代： 自身长效（每日一次）1.长血浆半衰期

2.长组织／膜半衰期氨氯地平、左旋氨氯地平

拉西地平、乐卡地平钙通道阻滞剂的分类MesserliFH.AmJHypertens2002;15:S94-S97第43页/共64页imschpa2007q2mat我国CCB的份额比较氨氯地平硝苯地平非洛地平第44页/共64页氨氯地平作为现代经典CCB在临床高血压患者治疗中的作用第45页/共64页氨氯地平对不同人群

收缩期高血压的降低作用-17.5-23.9-24.3中青年在黑人在>60岁的老年人ReductionsinsystolicBP*SBPSBPSBPReductionsinsystolicBP(mmHg)0-20-30-10MeanChangeinsittingSBP氨氯地平(n=86)-24HCTZ(n=98)SBPSBPP<0.001baseline-33-5-15-25-35轻、中度高血压第46页/共64页ReductioninsystolicBP(mmHg)氨氯地平(n=97)-19-13氯沙坦(n=93)SystolicBPSystolicBPP=0.0010-20-30-10-40氨氯地平与氯沙坦比较ReductioninsystolicBP(mmHg)氨氯地平与ACEI/ARB比较老年高血压氨氯地平-27SBPSBP0-20-10-30-16-19SBPP=0.008ACEIARBP=NS第47页/共64页Hypertension杂志2006年9月刊最新荟萃分析：降低脑卒中，氨氯地平显著优于其他降压药物40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.第48页/共64页Invitroevaluationoftheenantiomersofamlodipineshowthe(-)isomer18tobetwiceasactiveastheenantiomericmix-tureintherataorta.The(+)isomer19Long-ActingDihydropyridineCalciumAntagonists.1,2-AlkoxymethylDerivativesIncorporatingBasicSubstituentsJ.Med.Chem.1986,29:1696-1702JohnE.Arrowsmith,SimonF.Campbell,PeterE.Cross,JohnK.Stubbs,etal.wasinturnsome1000timeslessactive.Theabsoluteconfigurationof18wasfoundtobeR.氨氯地平是手性降压药，由左旋体和右旋体以1：1的比例构成的消旋化合物；左旋氨氯地平的降压活性是右旋体的1000多倍，是消旋体的2倍；2.5mg左旋氨氯地平与5mg氨氯地平的降压疗效相当，同时副作用大幅减少。氨氯地平的有效成分

——左旋氨氯地平J.Med.Chem.,1986,29,1696-1702.第49页/共64页左旋氨氯地平与其他CCB是否具有一致的有效性和安全性第50页/共64页

药物对比

Meta分析

对左旋氨氯地平与其他降压药物有效性和安全性的分析中国循证医学杂志，2008，8(7):543-550第51页/共64页施慧达与其他降压药物

有效性和安全性的Meta分析共纳入17项研究（n=1509）研究药物组：施慧达对照组的药物：硝苯地平控释片、氨氯地平、非洛地平缓释片、尼群地平以及缬沙坦、氯沙坦等9种临床上常用的抗高血压药物。治疗周期：8W中国循证医学杂志，2008，8(7):543-550第52页/共64页有效性Meta分析

(n=1509)施慧达组：有效例数：665例有效率：87.27％对照组:有效例数：618例有效率：82.73%中国循证医学杂志，2008，8(7):543-550第53页/共64页有效性Meta分析(n=1509)有利于施慧达组有利于对照组中国循证医学杂志，