抗肿瘤新药行业专题系列1：实体瘤靶点篇：百舟竞流何以争锋

行业医药行业专题报告实体瘤靶点篇：百舟竞流，何以争锋研――抗肿瘤新药行业专题系列1究分析师：陈晨SACNO：S11501180800072021年3月16日证券分析师概述行业评级证医药生物中性重点品种推荐券恒瑞医药增持研复星医药增持君实生物增持泽璟制药增持究贝达药业增持艾力斯增持报告

本文从指南推荐、临床疗效、竞争格局、用药费用、适用人群、在研适应症、已有药物市场表现等方面，从EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、BRCA、VEGF(R)等主要实体瘤相关靶点以及抗体偶联药物（ADCs）出发，探究目前主要应用于实体瘤的新型抗癌药物市场的投资机会。投资策略在癌症病患人数走高、效优新药亟需、审评审批提速、医保对接加码以及一级市场追捧、注册制改革等多方因素助推下，我国新型抗肿瘤药物无论是从企业在研管线布局还是已上市新药市场表现方面，均展现出蓬勃向上的动力，我们认为创新药市场整体呈现优于大市的投资机会，但医保谈判加速创新药物放量的同时也为潜在在研产品设定了价格天花板，同一赛道下的激烈竞争可能会导致踩踏效应出现，未来能否突出重围，要考虑“靶点选择+临床疗效+研发进度+在研管线+适应症拓展+医保对接+商业网络”等的综合力量，是否在设计起点具有差异化且可行的靶点布局，产品是否具有确切的头对头临床试验数据支撑，能否在大癌种、空白细分领域、优先疗法方面占据先发市场，医保纳入、慈善援助下是否具备药物经济学优势以及管线厚度能否发挥规模经济优势、终端推广能力等方面都至关重要，综上我们认为应该关注：1)研发管线丰富、具有强大销售网络的平台型创新药龙头企业，如恒瑞医药(600276)、复星医药(600196)；2)差异化布局，具有技术优势的Biotech类企业，如泽璟制药(688266)、君实生物(688180)、贝达药业(300558)、艾力斯(688578)等。风险提示：药物研发失败风险，集采降价超预期，赛道踩踏风险，产品推广不达预期专题报告1of71医药行业专题报告目录1.新型抗肿瘤药物大放异彩...........................................................................................................................................61.1癌症患者持续增加.............................................................................................................................................61.2全球新型抗肿瘤药物大放异彩.........................................................................................................................81.3群策群力，我国抗肿瘤新药市场蓬勃发展.....................................................................................................92.EGFR：红海靶点，新一代TKI待出......................................................................................................................162.1小分子：一二代EGR-TKI呈红海，三四代纷至沓来.................................................................................172.2大分子：在研丰富，西妥昔单抗类似药即将喷涌.......................................................................................213.ALK/ROS1：阿来替尼疗效显著，潜在品种压力较大..........................................................................................234.BRAFV600/MEK：达拉非尼+曲美替尼联用于黑色素瘤疗效显著....................................................................255.HER2：高表达于多种恶性肿瘤中，在研热门靶点...............................................................................................285.1大分子：曲妥珠单抗类似物竞争激烈，罗氏全系列覆盖...........................................................................305.2小分子：吡咯替尼疗效优于拉帕替尼，适应症快速拓展中.......................................................................336.Parp抑制剂：BRCA突变下的有效治疗机制........................................................................................................357.VEGF：贝伐珠单抗类似物竞争激烈，面临集采压力...........................................................................................398.VEGFR：多靶点抑制剂，多点开花.......................................................................................................................428.1概览..................................................................................................................................................................428.2阿帕替尼：获批于三线CA，多种适应症拓展进行中................................................................................458.3呋喹替尼：mCRC3L疗法，2020销售规模约2.2亿..................................................................................478.4安罗替尼：填补国内肺癌患者两种系统化疗后无标准治疗市场...............................................................488.5神经内分泌瘤：索凡替尼率填补国内nPnet治疗，Pnet适应症审批中....................................................498.6肝癌：我国肝癌mOS仅约1年，亟需突破性新药.....................................................................................508.7肾癌：一二线靶向药均已医保谈判成功.......................................................................................................539.ADCs：在研管线以靶向HER2为主，行业热情高涨，潜在空间广阔...............................................................5510.投资策略...................................................................................................................................................................6110.1恒瑞医药........................................................................................................................................................6110.2君实生物........................................................................................................................................................6310.3复宏汉霖........................................................................................................................................................6410.4贝达药业........................................................................................................................................................6510.5艾力斯............................................................................................................................................................6510.6丽珠单抗........................................................................................................................................................6610.7奥赛康............................................................................................................................................................6610.8泽璟制药........................................................................................................................................................6710.9科伦药业........................................................................................................................................................68请务必阅读正文之后的免责声明2of71医药行业专题报告图目录图1：2020年癌症新发病例数top10 6图2：2020年癌症死亡病例数top10 6图3：我国癌症新发病例约为全球23.7% 7图4：我国癌症死亡病例约为全球30.2% 7图5：我国癌症发病率处于全球中等水平 7图6：2020年我国癌症新发病例top10 8图7：2020年中国癌症死亡top10 8图8：2015-2020年1类新药申报走势 12图9：抗肿瘤药物占1类化药IND申请半数以上(2019) 12图10：抗肿瘤药物占1类生物制品IND申请半数以上(2019) 12图11：抗肿瘤及免疫调节剂占城市公立医院用药第一大类 13图12：2020H1我国城市公立医院抗肿瘤药物类别 13图13：肿瘤治疗细分领域增速分化加剧 13图14：2015-2020H1单抗抗癌药城市公立医院规模及增速 15图15：2020H1单抗抗癌药城市公立医院用药格局 15图16：2015-2020H1蛋白激酶抑制剂城市公立医院市场规模及增速 15图17：2020H1蛋白激酶抑制剂城市公立医院用药格局 15图18：EGFR调控信号通路 16图19：默克西妥昔单抗临床疗效显著 21图20：西妥昔单抗在城市公立医院销售规模 22图21：转移性乳腺癌各基因突变/扩增表达率 29图22：转移性CA各基因突变/扩增表达率 29图23：PARP作用机制 35图24：尼拉帕利针对铂敏感性复发性上皮性卵巢癌、额输卵管癌或原发性腹膜癌患者的mPFS 37图25：抗VEGF/VEGFR药物的作用机制 39图26：贝伐珠单抗城市公立医院销售规模 42图27：2020H1贝伐珠单抗城市公立医院竞争格局 42图28：阿帕替尼城市公立医院销售规模 46图29：和黄医药呋喹替尼2020年业绩公告 48图30：安罗替尼城市公立医院销售规模 49图31：我国晚期HC一线小分子靶向药物市场 53图32：ADCs结构、组成部分及作用机制 55图33：已发展至第三代定点偶联ADC 56图34：国外企业采取的ADC技术 57图35：我国用于HER2阳性乳腺癌的ADCs市场规模预测 61表目录表1：不同抗肿瘤药物特征比对 8表2：2019年全球抗肿瘤药物top20 9表3：2016-2020年医保谈判的新型抗癌药物 10请务必阅读正文之后的免责声明 3of71医药行业专题报告表4：新1类获批上市的国产抗肿瘤靶向药 11表5：我国已获批上市的抗肿瘤单抗类药物 13表6：我国已获批上市的抗肿瘤单抗类药物 16表7：国内已获批上市的EGFR-TKI 17表8：一二代EGFR-TKI临床试验疗效比对 17表9：奥希替尼临床疗效显著 18表10：国内上市EGFR-TKI销售规模及单价 19表11：已上市EGFR-TKI仿制药及竞争格局 19表12：国内在研小分子EGFR-TKI 20表13：国内以获批EGFR单抗药物 21表14：国内在研EGFR单抗类药物 22表15：国内已获批上市的ALK小分子靶向药 23表16：部分ALK小分子靶向药临床疗效 24表17：主要ALK小分子靶向药销售规模 24表18：国内在研ALK小分子靶向药物 25表19：国内已获批上市针对黑色素瘤瘤靶向药物(BRAF/MEK) 25表20：维莫非尼针对黑色素瘤患者的治疗具有显著临床获益 26表21：达拉非尼联合曲美替尼针对黑色素瘤患者的治疗具有显著临床获益 26表22：国内已获批上市BRAF/MEK靶向药销售规模及价格 27表23：我国在研BRAF/MEK靶向药物 27表24：主要癌症类型的HER2高表达发病率 28表25：国内获批的靶向HER2单抗类抗癌药 30表26：罗氏曲妥珠单抗临床试验疗效 30表27：国内已获批上市HER单抗销售规模及价格 31表28：伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的III期研究结果 32表29：我国在研HER2单抗类抗癌药 32表30：国内获批的HER2类靶向药物 33表31：吡咯替尼临床试验疗效(研究者评估) 33表32：吡咯替尼及阿帕替尼城市公立医院销售规模(万元) 34表33：我国在研HER2小分子靶向抗癌药 34表34：国内已获批PARP抑制剂 36表35：奥拉帕利临床实验疗效 36表36：氟唑帕利在研适应症 38表37：国内上市PARP销售规模及单价 38表38：我国在研PARP抑制剂 38表39：国内已获批VEGF配体类药物 40表40：罗氏贝伐珠单抗临床试验疗效 40表41：贝伐珠单抗以获批上市及处于上市申请中 41表42：国内除贝伐珠单抗类似物外针对VEGF类靶向药物 42表43：国内已获批VEGFR药物 43表44：国内在研VEGFR类药物 44表45：阿帕替尼治疗CA的III期临床试验的主要有效期性结果 45表46：阿帕替尼在研临床试验 46表47：呋喹替尼针对二线及以上化疗失败的转移性CRC患者的临床疗效 47请务必阅读正文之后的免责声明 4of71医药行业专题报告表48：安罗替尼临床试验疗效 48表49：安罗替尼在研临床试验 49表50：部分针对Net的靶向药物的临床疗效对比 50表51：我国已上市HC靶向药物临床试验结果 51表52：我国已上市HC靶向药物城市公立医院销售情况及用药情况 52表53：转移性或不可切除性透明细胞型RCC 53表54：我国批准上市的用于转移性RC的靶向药物的临床试验疗效 54表55：我国已上市RC靶向药物城市公立医院销售情况及用药情况 55表56：FDA已获批上市的ADCs 56表57：国内已获批上市及上市申请中的ADCs 58表58：国内处于临床阶段的ADCs 59表59：恒瑞医药已上市自主研发的抗肿瘤新药 62表60：恒瑞医药在研抗肿瘤新型药物 62表61：君实生物在研抗肿瘤新型药物 64表62：复宏汉霖在研抗肿瘤新型药物 64表63：贝达药业在研抗肿瘤新型药物 65表64：艾力斯在研抗肿瘤新型药物 66表65：丽珠单抗在研抗肿瘤新型药物 66表66：奥赛康在研抗肿瘤新型药物 66表67：泽璟制药在研抗肿瘤新型药物 68表68：科伦药业在研抗肿瘤新型药物 68请务必阅读正文之后的免责声明5of71医药行业专题报告1.新型抗肿瘤药物大放异彩1.1癌症患者持续增加全球人口老龄化加剧，癌症患者急剧增加。据世卫组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例，预计2040年的全球新发癌症病例数将达到近3000万，癌症负担将比2020年增加50%。新发癌种方面，2020年全球乳腺癌新发病例(226万)超过肺癌(220万)成为全球第一大癌，其次是结直肠癌(CRC，193万)、前列腺癌(141万)、CA(109万)、HC(91万)、宫颈癌(60万)，前十大癌种占据新发癌症的63%；死亡癌种方面，肺癌依旧为第一大致死癌症，为180万例，其次是CRC(94万)、HC(83万)、CA(77万)、乳腺癌(68万)，前十大癌症占据癌症死亡总数的71%。图1：2020年癌症新发病例数top10 图2：2020年癌症死亡病例数top10资料来源：病理柳叶刀，渤海证券研究所 资料来源：病理柳叶刀，渤海证券研究所我国新发/死亡癌症病例远超其他国家，癌症发病率处于全球中等水平。2020年我国新发癌症病例457万例，约为全球的23.7%，癌症死亡病例约300万例，占癌症死亡总人数30.2%，均远超全球其他国家，据米内网数据，近10多年我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，据Frost&Sullivan预测，预计2030年我国癌症新发病例数预计将达到570万例。国际肿瘤研究中心对全球20个地区的肿瘤发病分析数据，我国肿瘤世标发病率分别为男性223/10万人，女性183/10万人，死亡率分别为男性167/10万人，女性95/10万人，处于全球各地区中部位置。请务必阅读正文之后的免责声明6of71医药行业专题报告图3：我国癌症新发病例约为全球23.7% 图4：我国癌症死亡病例约为全球30.2%资料来源：病理柳叶刀，渤海证券研究所 资料来源：渤海证券研究所图5：我国癌症发病率处于全球中等水平资料来源：国际肿瘤研究中心，米内网，渤海证券研究所IARC数据，2020年我国肺癌新发病例最高，其次是CRC(56万)、CA(48万)、乳腺癌(42万)、HC(41万)，前十大癌症占新发癌症数的78%；肺癌死亡人数遥遥领先，约71万，占癌症死亡总数的23.8%，其次是HC(39万)、CA(37万)、食管癌(30万)、CRC(29万)，前十大癌症约占癌症死亡总数的83%。由于我国人种、生活方式及经济发展等和发达国家不同，癌谱存在明显差异，HC、CA、食管癌等预后较差的消化系统肿瘤高发，而欧美国家则是以甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌等雨后较好的肿瘤为主，此外由于我国癌症早筛率低、临床诊治不规范、新药可及性低等因素，预后较好的肿瘤如乳腺癌(82.0%)、甲状腺癌(84.3%)、前列腺癌(66.4%)的5年生存率仍远低于美国等发达国家(90.9%、98%、99.5%)。请务必阅读正文之后的免责声明7of71医药行业专题报告图6：2020年我国癌症新发病例top10 图7：2020年中国癌症死亡top10资料来源：病理柳叶刀，渤海证券研究所 资料来源：渤海证券研究所1.2全球新型抗肿瘤药物大放异彩癌症治疗包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、肿瘤免疫疗法、细胞疗法等，手术治疗适用于部分恶性实体瘤，但无法应用于转移性恶性肿瘤，放化疗为更多癌症适应症带来可及的疗法，但伴随着不可避免的副作用。靶向治疗药物能够抑制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻断肿瘤进展，较传统化疗药物安全性更高、副作用更少，癌症治疗已逐步由化疗药物演变至分子靶向药物再至免疫治疗。表1：不同抗肿瘤药物特征比对常规化疗药小分子靶向药单抗双抗ADC特异性低高高高高副作用高较低低低较高耐药性高较高低低较高研发难度低高较高高高资料来源：渤海证券研究所(注：ADC为抗体偶联物)全球新型抗肿瘤药物大放异彩。靶向治疗通常分为抗体类药物以及小分子靶向药，可作用于肿瘤细胞生长信号、肿瘤血管生成、肿瘤免疫逃逸等不同类别，免疫治疗则是通过提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，进而抑制肿瘤的生长，毒副作用小、疗效明显。2019年全球top20抗肿瘤用药方面，十余种为针对特定基因突变的靶向药物，默克的帕博利珠单抗以110.8亿美元的销售规模位列首位。请务必阅读正文之后的免责声明8of71医药行业专题报告2：2019年全球抗肿瘤药物top20排名药物企业适应症销售规模(亿美元)1Keytruda(帕博利珠单抗)美国默克多种肿瘤110.82Revlimid(来那度胺)百时美施贵宝MM等108.23Imbruvica(依布替尼)强生/艾伯维慢性淋巴细胞白血病、80.8套细胞淋巴瘤4Avastin(贝伐珠单抗)罗氏结肠癌等多种癌症74.95Opdivo(纳武单抗)百时美施贵宝多种肿瘤726Rituxan(利妥昔单抗)罗氏白血病等68.67Herceptin(曲妥珠单抗)罗氏乳腺癌等多种癌症648Ibrance(帕博西尼)辉瑞乳腺癌49.69Xtandi(恩扎鲁胺)辉瑞前列腺癌等4310Perjeta(帕妥珠单抗)罗氏乳腺癌37.311Tagrisso(奥希替尼)阿斯利康非小细胞肺癌(NSCLC)31.912Darzalex(达拉他滨)强生骨髓瘤3013Zytiga(阿比特龙)强生前列腺癌等2814Alimta(培美曲塞)礼来间皮瘤21.215Sprycel(达沙替尼)百健白血病等21.116Tecentriq(阿特朱单抗)罗氏膀胱癌、NSCLC2017Tasigna(尼洛替尼)诺华白血病18.818Velcade(硼替佐米)强生MM18.119Afinitor/Votubia(依维莫诺华肾癌(RC)等15.4司)20Yervoy(伊匹单抗)百时美施贵宝黑色素瘤14.9资料来源：米内网，渤海证券研究所1.3群策群力，我国抗肿瘤新药市场蓬勃发展医保对接，加速提升抗肿瘤新药可及性。医保谈判品种多为新上市且临床价值较高、价格相对较高的创新药或独家品种。2016年医保谈判仅纳入吉非替尼、埃克替尼两款靶向药物，此后每年一轮谈判，在2020年医保谈判中，2017年的谈判抗癌药物除舒尼替尼、阿法替尼直接纳入乙类医保，其余续谈，并新增17种抗癌药，均为治疗血液肿瘤和实体肿瘤所必需的临床价值高、创新性高、病人获益高的药品。2020上半年尽管在疫情的冲击下，公立医疗机构药品销售额为5752亿元，同比下降13.9%，但医保谈判品种销售额同比增长47.11%，逆势上涨，比重由去年同期的2.8%上升至4.8%，以价换量患者用药渗透率快速提升。请务必阅读正文之后的免责声明9of71医药行业专题报告表3：2016-2020年医保谈判的新型抗癌药物20162017201820192020吉非替尼√埃克替尼√索拉非尼√√曲妥珠单抗√√尼妥珠单抗√√利妥昔单抗√医保乙类拉帕替尼√厄洛替尼√√贝伐珠单抗√√依维莫司√阿帕替尼√√伊布替尼√√西妥昔单抗√√维莫非尼√√舒尼替尼√医保乙类塞瑞替尼√√瑞戈非尼√√培唑帕尼√√尼洛替尼√√克唑替尼√√阿法替尼√医保乙类奥希替尼√√安罗替尼√√阿昔替尼√√英夫利西单抗√信迪利单抗√帕妥珠单抗√芦可替尼√呋喹替尼√吡咯替尼√奥拉帕利√阿来替尼√阿达木单抗√托法替布√奥马珠单抗√泽布替尼√依那西普√伊尼妥单抗√替雷利珠单抗√特瑞普利单抗√司库奇尤单抗√曲美替尼√请务必阅读正文之后的免责声明10of71医药行业专题报告尼拉帕利√仑伐替尼√卡瑞利珠单抗√氟马替尼√度普利尤单抗√地舒单抗√达拉非尼√贝利尤单抗√巴瑞替尼√阿美替尼√资料来源：国家网站，渤海证券研究所国产靶向创新药物加速获批。据米内网数据，截止1月20日，我国按照新1类获批生产且已上市的抗肿瘤新药有16个，除4个PD-1单抗外其余均为小分子药物，近三年来靶向抗肿瘤药物加速获批。表4：新1类获批上市的国产抗肿瘤靶向药通用名商品名企业时间氟唑帕利艾瑞颐恒瑞医药2020阿美替尼阿美乐豪森药业2020恩沙替尼贝美纳贝达药业2020泽布替尼百悦泽百济神州2020尼拉帕利则乐再鼎医药2019替雷利珠单抗注射液百泽安百济神州2019氟马替尼豪森昕福豪森药业2019注射用卡瑞利珠单抗艾瑞卡恒瑞医药2019信迪利单抗注射液达伯舒信达生物2018特瑞普利单抗注射液拓益君实生物2018吡咯替尼艾瑞妮恒瑞医药2018呋喹替尼爱优特和记黄埔2018安罗替尼福可维正大天晴2018埃克替尼凯美纳贝达药业2016西达本胺爱谱沙微芯药业2014阿帕替尼艾坦恒瑞医药2014资料来源：米内网，渤海证券研究所叠加一级市场资本追捧及IPO注册制推行，企业新药研发动力持续激活。据药智数据统计，2020年CDE共受理1类创新药受理号1240个(其中报临床1149个，报生产48个)，获批准的1096个，创历史新高。2019年IND新药数据显示，抗肿瘤新药在化学创新药、生物创新药均占据绝对数量，我们认为这一趋势请务必阅读正文之后的免责声明11of71医药行业专题报告延续。8：2015-2020年1类新药申报走势资料来源：药智网，渤海证券研究所图9：抗肿瘤药物占1类化药IND申请半数以上(2019) 图10：抗肿瘤药物占1类生物制品IND申请半数以上(2019)资料来源：CDE，渤海证券研究所 资料来源：CDE，渤海证券研究所我国靶向抗肿瘤药物市场快速扩容。据米内网数据，2019年，抗肿瘤药物在城市公立医院肿瘤药物销售规模为957亿元(以下涉及单品或单类销售规模来源均为城市公立医院)，同比增长20.9%，2020年上半年销售规模为519亿元，其中以靶向药为主的蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体药物占据市场近50%份额。请务必阅读正文之后的免责声明12of71医药行业专题报告图11：抗肿瘤及免疫调节剂占城市公立医院用药第一大类 图12：2020H1我国城市公立医院抗肿瘤药物类别资料来源：渤海证券研究所 资料来源：米内网，渤海证券研究所靶向抗肿瘤药物自2014年以来复合增速高达33%，以替尼为代表的蛋白激酶抑制剂在抗肿瘤化学药市场中的份额从2017年的13.62%上涨至2019年的21.22%，以单抗为代表的单克隆抗体也从2017年的12.87%上涨至2019年的18.93%，上涨势头明显。图13：肿瘤治疗细分领域增速分化加剧70%蛋白激酶抑制剂60%单克隆抗体50%抗代谢药40%植物生物碱和其30%它天然药其它20%细胞毒素类抗生10% 素和相关物质铂化合物类0%2016年2017年2018年2019年2020年H1烷化剂类-10%抗肿瘤治疗用解-20%毒剂资料来源：米内网，渤海证券研究所截止2月24日，共计23个用于肿瘤治疗的单抗药物在国内上市(含类似物)，包10个进口单抗，以靶向PD-1/L1、HER2、CD20、VEGF为主。5：我国已获批上市的抗肿瘤单抗类药物药物靶点企业审评通道时间贝伐珠单抗-IBI305VEGFA，VEGF信达生物优先审评审批2020-06-17贝伐珠单抗VEGFA，VEGF罗氏优先审评审批2010-02-26请务必阅读正文之后的免责声明13of71医药行业专题报告贝伐珠单抗-QL1101VEGF，VEGFA齐鲁优先审评审批2019-12-06度伐利尤单抗PD-L1阿斯利康2019-12-06阿替利珠单抗PD-L1罗氏优先审评审批2020-02-11特殊审批，优先审信迪利单抗PD-1信达生物评审批2018-12-24特殊审批，优先审替雷利珠单抗PD-1百济神州评审批2019-12-26重大专项，优先审特瑞普利单抗PD-1君实科技评审批2018-12-17帕博利珠单抗PD-1默沙东优先审评审批2018-07-20纳武利尤单抗PD-1施贵宝优先审评审批2018-06-15重大专项，突破性治疗，特殊审批，卡瑞利珠单抗PD-1苏州盛迪亚优先审评审批2019-05-29伊尼妥单抗HER2三生国健优先审评审批2020-06-17曲妥珠单抗-HLX02HER2复宏汉霖优先审评审批2020-08-12曲妥珠单抗HER2罗氏2002-01-01帕妥珠单抗HER2罗氏优先审评审批2018-12-17西妥昔单抗EGFR默克优先审评审批2005-12-30尼妥珠单抗EGFR百泰生物2008-01-07特殊审批，优先审达雷妥尤单抗CD38比利时杨森评审批2019-07-04利妥昔单抗-IBI301CD20信达生物优先审评审批2020-09-30利妥昔单抗-HLX01CD20复宏汉霖优先审评审批2019-02-22利妥昔单抗CD20罗氏2000-01-01美妥昔单抗Basigin(CD147)华神生物2006-01-01碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体美恩生物2006-08-31资料来源：Insight，渤海证券研究所2019年，单抗类抗肿瘤药物销售规模为171.83亿元，自2015年以来复合增速高达32.95%，增速居抗癌药首位，2020年上半年在疫情冲击下仍保持48.68%的增速水平，top20靶向药物几乎占据市场100%份额，其中前三大曲妥珠单抗、利妥昔单抗以及贝伐珠单抗超过市场一半份额，集中度高。请务必阅读正文之后的免责声明14of71医药行业专题报告图14：2015-2020H1单抗抗癌药城市公立医院规模及增速图15：2020H1单抗抗癌药城市公立医院用药格局2006080%48.68%50%14040%11638.55%1201111008430%806722.17%24.87%5520%604010%2000%2015年2016年2017年2018年2019年2020年H1#REF!YOY资料来源：米内网，渤海证券研究所资料来源：米内网，渤海证券研究所小分子靶向药物方面，据米内网数据，截至2021年1月20日，我国已获批生产的蛋白激酶抑制剂共计四十余个，其中按1类申报生产获批的国产蛋白激酶抑制剂共计14个，靶点覆盖方面以EGFR、ALK、BCR-ABL等居多。2019年在城市公立医院市场规模为185.48亿元，自2015年以来复合增速高达32.66%，居抗癌药第一大类(21.50%)，2020年上半年在疫情冲击下仍保持44.97%的增速水平，适应症以肺癌、CRC、血液癌、乳腺癌等大癌种为主，top20靶向药物占据市场的93.65%。据Frost&Sullivan的预测，2023年我国小分子靶向药市场将达到264.5亿元。图16：2015-2020H1蛋白激酶抑制剂城市公立医院市场规模及图17：2020H1蛋白激酶抑制剂城市公立医院用药格局增速20018570%18060%16057.33%14050%11811944.97%12040%36.95%10086806930%606024.92%20%15.05%2010%00%2015年2016年2017年2018年2019年2020年H1蛋白激酶抑制剂（亿元）YOY资料来源：米内网，渤海证券研究所资料来源：米内网，渤海证券研究所此外，我国已有1款双抗体药物、2款ADC药物均通过优先审评审批通道获批上市，新型抗癌药物体系持续丰富中。请务必阅读正文之后的免责声明15of71医药行业专题报告表6：我国已获批上市的抗肿瘤单抗类药物类别药物靶点企业审评通道时间维布妥昔单抗TNFRSF8，Tubulin武田药品优先审评审2020-05-12批ADC恩美曲妥优先审评2020-01-21HER2，Tubulin罗氏珠单抗审批双抗贝林妥欧单抗CD3，CD19安进优先审评审2020-12-02批资料来源：Insight，渤海证券研究所2.EGFR：红海靶点，新一代TKI待出表皮生长因子受体(EGFR)是表皮生长因子受体家族中的一员，位于第7号染色体短臂上，EGFR基因共计28个外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变约占EGFR基因突变的90%，激活后的EGFR可以磷酸化下游蛋白，调控细胞存活的 PI3K-AKT-mTOR 信号通路和细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，EGFR在许多上皮来源的肿瘤中过表达，如NSCLC、乳腺癌、脑胶质瘤、头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、CA等，其中肺癌最为常见。图18：EGFR调控信号通路资料来源：渤海证券研究所请务必阅读正文之后的免责声明16of71医药行业专题报告2.1小分子：一二代EGR-TKI呈红海，三四代纷至沓来NSCLC约占85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，我国大部分NSCLC患者的外显子19或21常发生突变(分别占45％和40％)，高于美国和欧洲肺癌EGFR突变率(10%-15%)。国内已经批准上市三代EGFR-TKI，均被NMPA批准用于一线EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗，二代TKI(阿法替尼、达克替尼)相比于一代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)能不可逆的与EGFR突变蛋白结合，理论上抑制效果更好、更持久，但一二代TKI最终会在9-14个月产生耐药，其中约50%患者产T790M位点突变，三代奥希替尼能够有效作用于EGFRm/EGFRT790M突变阳性形式的EGFR，且对野生型EGFR的活性很低，2020年3月，豪森药业三代阿美替尼获批上市，作为T790M突变经EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗药物，近日艾力斯三代伏美替尼已获批上市，贝达药业三代贝福替尼上市申请获受理。7：国内已获批上市的EGFR-TKI药品靶点企业已获批适应症吉非替尼EGFR阿斯利康EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC厄洛替尼EGFR，NR1I2罗氏EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC(1L)埃克替尼EGFR贝达药业EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC(1L)HER4，HER2，EGFR19号外显子缺失、EGFRL858R突变的NSCLC(1L)达可替尼EGFR，HER3辉瑞EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC(未接受过HER4，HER2，勃林格殷EGFR-TKI治疗)；含铂化疗期间/后疾病进展的局部晚期或转阿法替尼EGFR格翰移性鳞状NSCLCEGFR，HER2，EGFRT790M突变晚期/转移性NSCLC；EGFR19号外显子HER4，HER3，缺失、EGFRL858R突变的成人NSCLC(1L)EGFRT790M，奥希替尼ACK-1，Blk阿斯利康EGFR，EGFREGFR-TKI经治且EGFRT790M的NSCLC阿美替尼T790M江苏豪森EGFR，EGFREGFR-TKI经治且EGFRT790M的NSCLC伏美替尼T790M艾力斯资料来源：Insight，渤海证券研究所表8：一二代EGFR-TKI临床试验疗效比对ORRDORPFSOSDCR吉非替尼EGFR外显子19缺失或吉非替尼50%-70%请务必阅读正文之后的免责声明17of71医药行业专题报告L858R突变的转移性NSCLC(1L)局部晚期或转移性吉非替尼23.6%4.818.771.60%NSCLC(2L；中国)安慰剂0.7%2.616.950.70%1)吉非替尼43.0%5.718.6卡铂/紫杉醇32.2%5.817.3其中：EGFR突变阳性晚期腺NSCLC(1L，亚1)吉非替尼71.2%9.5NR洲)卡铂/紫杉醇47.3%6.319.5其中：EGFR突变阴性1)吉非替尼1.1%1.512.1卡铂/紫杉醇23.5%5.512.6埃克替尼既往一或两个化疗的局埃克替尼27.6%4.613.375.40%部晚期/转移NSCLC吉非替尼27.2%3.413.974.90%EGFR外显子19缺失或达克替尼75.0%14.814.734.1达克替尼L858R突变的局部晚期吉非替尼72.0%8.39.226.8/转移性NSCLC(1L)EGFR局部晚期/转移性阿法替尼56.5%11.228.2NSCLC(1L)培美曲塞/顺铂22.6%6.928.2阿法替尼二线治疗用于晚期鳞状阿法替尼5.5%7.292.637.92NSCLC患者(2L，至少接受4个周期铂类一线厄洛替尼2.8%3.711.946.77化疗)资料来源：Insight，渤海证券研究所阿斯利康的甲磺酸奥希替尼于2015年11月获FDA批准，2017年国内上市，2019年8月获批准用于EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗，在一项与其他EGFR-TKI对照的针对首治EGFR-NSCLC的全球实验中，奥希替尼组与对照组的中位无进展生存期(mPFS，主要疗效终点)分别为18.9、10.2个月，其中中国队列mPFS分别是17.8、9.8个月，且对中枢神经系统转移患者(CNS)疗效更佳。表9：奥希替尼临床疗效显著实验组及对照组ORRDOR(月)mPFS(事件OS率；月)1)奥希替尼80%17.218.9既往未接受过治疗的EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)76%8.510.2EGFR突变阳性局部晚其中：发生CNS转移的患者期或转移性NSCLC1)奥希替尼18%；NCEGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)30%；NC既往未接受过治疗的1)奥希替尼83%16.456%；17.828%；NCEGFR阳性局部晚期或吉非替尼75%10.979%；9.839%；NC请务必阅读正文之后的免责声明18of71医药行业专题报告转移性NSCLC(中国)其中：发生CNS转移的患者1)奥希替尼77.30%27%；NC吉非替尼33.30%48%；13.81)奥希替尼71%9.750%；10.124.7%；NC既往接受过治疗的培美曲塞、顺铂/卡铂31%4.179%；4.428.6：ncT790M阳性NSCLC其中：发生CNS转移的患者患者1)奥希替尼70%8.925%；11.7培美曲塞、顺铂/卡铂31%5.739%；5.6资料来源：Insight，渤海证券研究所除达克替尼外，其余6大EGFR-TKI均已纳入医保，其中吉非替尼(250mg)为首批集采品种，阿斯利康(4+7及扩围中标价格为54.7元)、齐鲁制药(扩围25.7元)、正大天晴(扩围45元)中标，2020年上半年城市公立医院销售规模(为17.15亿元，同比下降26.27，奥希替尼为我国第一大靶向抗癌药，2020年上半年销售规模为16.42亿元，同比增长98.62%。表10：国内上市EGFR-TKI销售规模及单价销售额(亿元)YOY推荐用量(日)规格单价(元，原研及仿制)20192020H120192020H1奥希替尼21.6416.42353.19%98.62%80mg80mg510埃克替尼13.907.6417.38%21.05%125mg*3125mg64吉非替尼18.297.15-15.16%-26.27%250mg250mg25-54阿法替尼2.552.292146.74%141.71%40mg40mg200-180厄洛替尼3.801.204.51%-37.41%150mg150mg71-180达可替尼0.190.0745mg15mg189阿美替尼0.05110mg55mg176资料来源：米内网，渤海证券研究所截止2月19日，正大天晴、扬子江、创诺制药等的吉非替尼仿制药物已获批上市，且有美大康华、重庆佳世腾、白云山等五家企业新分类注册报产中，厄洛替尼、阿法替尼均已有品种以新注册分类上市。表11：已上市EGFR-TKI仿制药及竞争格局原研NMPA新注册分类获批报产(新分类2020H1格局正大天晴(2019.5)；扬子江阿斯利康(2020.5)；上海创诺制药美大康华、重庆佳世腾、白云(73.2%)；齐鲁制吉非替尼阿斯利康2004.12(2020.7)；天士力帝益(2020.12)；山、苏州特瑞制药、大连珍奥药药(海恒瑞(2020.6)；科伦(2019.12)；齐业、南)(15.1%)；正鲁制药(2016.12)大天晴(11.8%)厄洛替尼罗氏2018.7上海创诺(2019.9)湖南科伦、孔府制药、信立泰、罗氏(98.3%)；上请务必阅读正文之后的免责声明19of71医药行业专题报告豪森药业、特瑞药业、优科制海创诺(1.7%)药、阿法替尼BI齐鲁(2020.9)；正大天晴神威药业、石药欧意、山香药BI(100%)2017.2(2020.12)；豪森(2020.6)；业、扬子江、科伦资料来源：米内网，渤海证券研究所除以上市EGFR-TKI外，艾森生物的艾维替尼和贝达药业的贝福替尼均处于上市申请中，其均为三代EGFR-TKI，作用于EGFRT790M，益方生物、润新生物、倍而达药业等适用于NSCLC的EGFR-TKI均处于临床III期，预计未来市场竞争较为激烈。此外正大天晴的TQB3804尚处于I期，其为四代EGFR-TKI，用于三代耐药后的进一步治疗，约15%的EGFR突变NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI治疗后发生C797S突变，疗效需进一步验证。12：国内在研小分子EGFR-TKI靶点国内进度最快企业适应症(最快进度)EGFRT790M突变晚期/转移性艾维替尼EGFR，EGFRT790M艾森生物NSCLC上市EGFRT790M突变晚期/转移性申请贝福替尼EGFR，EGFRT790M贝达药业/益方生物NSCLCRX518EGFR，EGFRT790M苏州润新生物晚期/转移性NSCLC奥瑞替尼EGFRT790M南京圣和药业晚期/转移性NSCLCHER2，EGFR，EGFRAP32788exon-20武田药品(中国)EGFR突变晚期/转移性NSCLCAZD3759EGFR阿斯利康制药EGFR突变晚期/转移性NSCLCBPI-7711EGFR，EGFRT790M上海倍而达药业晚期/转移性NSCLC莱洛替尼EGFR广东东阳光药业食管鳞状细胞癌依吡替尼EGFR和记黄埔医药NSCLCvarlitinibHER4，HER2，EGFR亚狮康晚期/转移性胆道癌赛拉替尼EGFR，HER2齐鲁制药HER2阳性晚期/转移性乳腺癌PTK，HER4，HER2，波齐替尼EGFR，EGFRexon-20韩美药品株式会社EGFR突变晚期/转移性NSCLC，EGFRT790M突变晚期/转移性XZP-5809-TT1EGFR，EGFRT790M山东轩竹NSCLC艾力替尼HER2，EGFR上海艾力斯NSCLCFHND9041EGFRT790M江苏正大丰海EGFR突变NSCLC哆希替尼EGFRT790M河南美泰宝晚期/转移性NSCLCII期临苏特替尼EGFR江苏苏中药业EGFR突变晚期/转移性NSCLC床克耐替尼EGFRT790M江苏迈度药物晚期/转移性NSCLCI期临床TQB3804EGFR，EGFRC797S正大天晴晚期/转移性肿瘤资料来源：米内网，渤海证券研究所请务必阅读正文之后的免责声明20of71医药行业专题报告2.2大分子：在研丰富，西妥昔单抗类似药即将喷涌国内已获批上市的EGFR类单抗药物包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。表13：国内以获批EGFR单抗药物药品企业审评通道国内获批时间批准适应症在研适应症RAS阴性晚期/转移性CRC(1L)，晚期/转移西妥昔单抗默克优先审评审批2005.5性头颈部鳞状细胞癌II期临床：晚期/转移性CRC(1L)，EGFR阳性晚期/转移性CRCEGFR阳性晚期/转移性III期临床：晚期/转移性胰腺癌，晚期/转尼妥珠单抗百泰生物-2008.1移性食管鳞状细胞癌，晚期/转移性子宫鼻咽癌颈鳞状细胞癌；II期临床：脑胶质瘤资料来源：公司公告，渤海证券研究所默克的西妥昔单抗为嵌合型lgG1单抗，与EGFR结合的亲和力约为其内源性配体的5-10倍，还可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞(即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，ADCC)，临床试验中疗效显著。图19：默克西妥昔单抗临床疗效显著A：用于经伊立替康治疗失败的EGFR阳性的转移性CRC患者：在欧洲和美国、亚太进行的三项西妥昔单抗与伊立替康联合用药的临床试验疗效B：初治转移性CRC患者：西妥昔单抗联合FOLIFRI对照FOLIFRI的临床疗效资料来源：丁香园，渤海证券研究所请务必阅读正文之后的免责声明21of71医药行业专题报告2018年西妥昔单抗纳入医保谈判品种，报销范围为单用或与伊立替康联用于EGFR过表达的对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗，推荐起始剂量为400mg/m2，维持剂量为一周250mg/m2，最新公布中标价格为1295元/100mg，与伊立替康联用初治转移性CRC患者至病情进展期(约11.2月)，用药金额约为24万元，用于伊立替康耐药后使用至病情进展期(约3.5月)，用药金额约为7.56万元(医保报销范围)。2019年城市公立医院销售规模达11.99亿元，同比增长68.78%，2020年医保续谈判成功，2020年上半年销售规模约8.30亿元，受疫情影响下降30.77%。图20：西妥昔单抗在城市公立医院销售规模资料来源：米内网，渤海证券研究所西妥昔单抗在我国专利保护于2017年1月到期，截止2021年2月19日，处于临床III期、II期的EGFR单抗类产品分别有6、4个，其中齐鲁制药、安进制药、迈博太科、海正药业、安普泽、科伦药业进度领先，除海正药业外，其余均用于转移性CRC的治疗，未来可能面临集采压力。表14：国内在研EGFR单抗类药物进度药品靶点企业适应症帕尼单抗-QL1203EGFR齐鲁制药晚期/转移性CRC，帕尼单抗EGFR安进KRAS野生型晚期/转移性CRCIII期临床西妥昔单抗-CMAB009EGFR迈博太科晚期/转移性CRC帕尼单抗-HS627EGFR海正药业HER2阳性乳腺癌西妥昔单抗-APZEGFR安普泽晚期/转移性CRC西妥昔单抗-A140EGFR科伦药物晚期/转移性CRC，II期临床西妥昔单抗-SSGJEGFR，Tubulin三生国健KRAS野生型晚期/转移性CRC安美木单抗EGFR赛伦生物晚期/转移性CRC，请务必阅读正文之后的免责声明22of71医药行业专题报告帕尼单抗-HL07EGFR华兰基因RAS阴性晚期/转移性CRCSCT200EGFR神州细胞晚期/转移性CRC，西妥昔单抗-LR004EGFR龙瑞药业晚期/转移性CRC，资料来源：Insight，渤海证券研究所3.ALK/ROS1：阿来替尼疗效显著，潜在品种压力较大ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，约5%NSCLC患者存在ALK基因重排阳性，在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中表达率可达25%-30%，病理类型为含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK融合发生率达到46.2%。ALK靶向药包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼以及三代劳拉替尼等，2020CSCO指南I级推荐阿来替尼(优先推荐)、克唑替尼用于IV期ALK融合NSCLC的一线治疗(1A类证据)，阿来替尼、色瑞替尼可用于二线耐药后疗法，此外克唑替尼也被一级推荐用于IV期ROS1融合的NSCLC一线治疗(1类证据)。目前塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、阿来替尼、阿来替尼均已在国内上市，且均已被纳入医保谈判，三代劳拉替尼处于III期实验中。表15：国内已获批上市的ALK小分子靶向药药品靶点企业进度适应症ALK阳性晚期/转移性NSCLC(1L)；接受过克唑替尼后进展、塞瑞替尼ALK，c-Ros诺华获批或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC克唑替尼c-Met，ALK，c-Ros辉瑞获批ROS1阳性或者ALK阳性晚期/转移性NSCLCTrk-C，Trk-A，EPHA2，c-Met，接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK恩沙替尼ALK，c-Ros贝达药业获批阳性的局部晚期或转移性NSCLC阿来替尼ALK，RET罗氏获批ALK阳性晚期/转移性NSCLC劳拉替尼ALK，c-Ros辉瑞III期临床NSCLC资料来源：米内网，渤海证券研究所阿来替尼的全球多中心三期临床试验ALEX研究显示的PFS可达34.8个月，相比克唑替尼组(10.9个月)提高了3倍，降低57%疾病进展或死亡风险的同时具有更有的安全性；劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度；贝达药业的恩沙替尼同时能覆盖一、二代ALK抑制剂常见的耐药位点，全球多中心一线研究初步结果显示，经BIRC评估恩沙替尼组mPFS(ITT)为25.8个月，相比克唑替尼12.7请务必阅读正文之后的免责声明23of71医药行业专题报告个月显著延长，同时具有较好的安全性。表16：部分ALK小分子靶向药临床疗效实验中/对照组ORRDORPFS(事件进展OS率；月)初治ALK-转移性NSCLC克唑替尼74%11.358%；10.926%；NR化疗45%5.380%；7.027%；NR经治ALK-转移性NSCLC克唑替尼65%7.458%；7.767%；21.7化疗20%5.673%；3.072%；21.9克唑替尼72%18.3ROS1-转移性NSCLC克唑替尼ROS1阳性ALK阴性晚期/转移性NSCLC患者(东克唑替尼69.30%NR亚)1)克唑替尼53.3%；10.9初治ALK-NSCLC(Ⅲ期阿来替尼80.8%；34.8其中有CNS的患者ALEX研究)1)克唑替尼7.4阿来替尼阿来替尼25.4克唑替尼经治晚期阿来替尼50.80%15.271%；8.9ALK-NSCLC克唑替尼经治局部晚期/1)赛瑞替尼39.10%6.972.2%；5.441.7%；18.1塞瑞替尼6.90%8.376.7%；1.643.1%；20.1转移ALK-NSCLC化疗资料来源：丁香园，渤海证券研究所阿来替尼凭借突出的临床疗效迅速放量，2020年上半年实现4.84亿元的销售业绩，远超去年全年1.39亿元，克唑替尼、塞瑞替尼均快速放量。表17：主要ALK小分子靶向药销售规模原研NMPA在我国公立医院市场规模(万元)2018年2019年2020年H1克唑替尼辉瑞2013.130，40066，22953，605阿来替尼罗氏2018.888813，86848，368塞瑞替尼诺华2018.51，98018，82418，519资料来源：米内网，渤海证券研究所截止2021年2月19日，多家企业的ALK/ROS类药物处于临床III期、II期阶段，其中齐鲁制药、正大天晴进度领先，均为与克唑替尼对照下治疗ALK阳性晚期NSCLC的头对头研究，由于已上市ALK抑制剂已表现出良好的mPFS，后续上市品种将面临较大的市场竞争压力。请务必阅读正文之后的免责声明24of71医药行业专题报告表18：国内在研ALK小分子靶向药物进度药品靶点企业适应症WX-0593ALK齐鲁制药ALK阳性NSCLCTQ-B3139MSPR(CD136)，ALK正大天晴NSCLCIII期临床IGF-1R，FAK-1，CT-707ALK，FAK-2首药控股ALK阳性NSCLC复瑞替尼ALK，c-Ros重庆复创医药ALK阳性癌症Trk-C，Trk-B，Trk-A，恩曲替尼ALK，c-Ros，TRK罗氏制药ROS1阳性晚期/转移性实体瘤，ALK，c-Ros，EGFR奥卡替尼T790M苏州泽璟生物制药ALK阳性晚期/转移性NSCLCTQ-B3101ALK，c-Met，c-Ros正大天晴药业ROS1阳性NSCLCTrk-C，Trk-B，Trk-A，Taletrectinibc-Ros，TRK葆元生物(杭州)ROS1阳性晚期/转移性NSCLCALK，c-Ros，TRK，PTK，JAK2，Src，Trk-C，Trk-A，II期临床FAK-1，Trk-B，NTRK1/2/3突变NSCLC，ROS1阳性RepotrectinibTropomyosin再鼎医药(上海)NSCLC，资料来源：Insight，渤海证券研究所4.BRAFV600/MEK：达拉非尼+曲美替尼联用于黑色素瘤疗效显著我国恶性黑色素瘤发病率约0.6-1/10万(澳大利亚超50/10万；美国约30/10万)，除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差，目前应用于晚期黑色素瘤的化疗药物主要包括达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂/卡铂、福莫司汀。我国黑色素瘤患者的BRAF突变率为20%-25%、KIT突变率约为10%，目前我国上市的针对黑色素瘤靶向药主要有达拉非尼、维罗非尼、曲美替尼。表19：国内已获批上市针对黑色素瘤瘤靶向药物(BRAF/MEK)药物靶点企业获批适应症在研适应症BRAFV600突变黑色素瘤；II期临床：BRAFV600突达拉非尼Braf，LIMK1，Raf，NEK11，SIK1诺华BRAFV600突变不可切除或变晚期/转移性NSCLC转移性黑色素瘤I期临床：黑色素瘤维罗非尼Braf罗氏BRAFV600突变阳性的无法II期临床：BRAFV600突手术切除或转移性黑色素瘤变癌症联合达拉非尼用于BRAFI期临床：实体瘤曲美替尼MEK1，MEK2诺华V600突变阳性的III期黑色素批准临床：BRAFV600突瘤患者完全切除后的辅助治变晚期/转移性NSCLC请务必阅读正文之后的免责声明25of71医药行业专题报告疗；联合达拉非尼用于BRAFv600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤资料来源：Insight，渤海证券研究所2017年3月，维莫非尼在国内上市，在一项针对初治BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的III期临床研究中，维莫非尼组相对于对照组(达卡巴嗪组)，在ORR(57%vs9%)、mOS(13.6vs9.7)、mPFS(6.9vs1.6)具有显著的临床获益。表20：维莫非尼针对黑色素瘤患者的治疗具有显著临床获益实验组/对DORPFSOS最佳总体缓解ORR照组率(CR+PR)初治BRAFV600变阳性不可切除或转移性黑色维莫非尼6.913.657%素瘤患者达卡巴嗪1.69.79%既往至少有一次系统性治疗失败的黑色素瘤患维莫非尼6.115.952%者BRAFV600突变阳性既往未接受过针对脑维莫非尼4.63.78.9且脑转移的转移性黑色转移的治疗素瘤成年患者既往接受过针对转移性黑色素瘤系统性治维莫非尼6.63.79.6疗BRAFV600突变阳性的不能切除或转移性黑色维莫非尼9.18.313.552%素瘤患者I期(中国)资料来源：丁香园，渤海证券研究所曲美替尼靶向作用于MEK1/2，通过对MEK蛋白的作用影响Ras/Raf/MEK/ERK信号通路进而抑制细胞增殖，2013年5月获FDA批准上市，2019年12月我国批准BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼上市，联合用药有效率60%。2020CSCO指南中诊疗指南中将达拉非尼联合曲美替尼治疗转移或不可切除III/IV期皮肤黑色素瘤方案由二级推荐升级为一级推荐，2020版NCCN指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAFV600E突变的CRC二线及二线以后治疗。表21：达拉非尼联合曲美替尼针对黑色素瘤患者的治疗具有显著临床获益DORPFSOSORRBRAFV600E/K突变阳性的不能切1)曲美替尼+达拉非尼9.29.325.166%除(IIIc期)或安慰剂+达拉非尼10.28.818.751%转移性(IV期)皮肤黑色素瘤患者的一2)达拉非尼+曲美替尼13.811.4NR64%线治疗维莫非尼7.57.317.251%请务必阅读正文之后的免责声明26of71医药行业专题报告BRAFV600E/K突变阳性转移至脑的6.450%曲美替尼+达拉非尼黑色素瘤资料来源：丁香园，渤海证券研究所维莫非尼于2018年医保谈判成功，2019年业绩飞速增长，2020年上半年销售规模为1.44亿元，同比增长69.19%，2020年医保续谈成功，有望再度加速放量；达拉非尼需联合曲美替尼治疗BRAFV600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应，高昂的用药费用限制了该类疗法的使用，2020年上半年达拉非尼在城市公立医院销售规模仅约21万元，达拉非尼与曲美替尼与2020年医保谈判成功，将加速该类疗法适用。表22：国内已获批上市BRAF/MEK靶向药销售规模及价格城市公立医院销售规模(万元)推荐剂量规格最新披露中标(日)单价(元)201820192020H1维莫非尼15302085114437240mg*4240mg112达拉非尼21150mg*275mg345.6曲美替尼2mg2mg921.6资料来源：米内网，渤海证券研究所目前，我国临床用于黑色素瘤的临床试验较少，其中百济神州的Lifirafenib(BGB-283)是一款新型具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂，已在临床前模型、携带V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变癌症患者、NSCLC患者和KRAS突变型子宫内膜癌患者中都展现出抗肿瘤活性。23：我国在研BRAF/MEK靶向药物药物靶点企业进度适应症Raf，PTK，RET，VEGFR，多纳非尼PDGFR泽璟生物上市申请中晚期/转移性HCCVEGFR-2，PDGFRβ，PDGFRα，c-Kit，胃肠道间质瘤，晚期/转移性胃肠瑞普替尼Braf，TIE-2再鼎医药上市申请中道间质瘤，MEK2，MEK1，RefametinibMEK拜耳II期临床HCCHL-085MEK科州药物II期临床NRAS突变晚期/转移性黑色素瘤MAPK1(ERK2)，HH2710MAPKK3海和药物II期临床晚期/转移性肿瘤请务必阅读正文之后的免责声明27of71医药行业专题报告LifirafenibBraf百济神州I期临床晚期/转移性实体瘤TQ-B3233Braf正大天晴I期临床晚期/转移性黑色素瘤BPI-27336RAS，MEK，Raf贝达药业I期临床晚期/转移性实体瘤资料来源：Insight，渤海证券研究所5.HER2：高表达于多种恶性肿瘤中，在研热门靶点HER2蛋白过度表达在多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、CRC等，其中约15%-30%的乳腺癌及7%-34%的CA肿瘤会出现HER2蛋白过度表达，加速癌细胞的侵袭性扩散。表24：主要癌症类型的HER2高表达发病率癌症HER2高表达率食道癌15%-39%子宫内膜癌11%-35%CA7%-34%乳腺癌15%-30%卵巢癌5%-30%胰腺癌2%-29%宫颈癌1%-21%胆囊癌9%-20%膀胱癌(含尿路上皮癌)5%-15%结肠癌2%-6%肺癌1%-5%其中EGFR阳性肺癌2%-10%黑色素瘤0%-5%资料来源：弗若斯特沙利文，渤海证券研究所乳腺癌：乳腺癌女性最常见的恶性肿瘤之一，2020年绝经期前后的妇女发病率较高，仅1-2%的乳腺患者是男性，现已知的乳腺癌易感基因包括BRCA-1/2、HER2、P53、PTEN等，除HER2阳性率较高外，三阴乳腺癌的TROP2突变频率超90%。请务必阅读正文之后的免责声明28of71医药行业专题报告图21：转移性乳腺癌各基因突变/扩增表达率资料来源：环宇达康，渤海证券研究所2020CSCO推荐(I级)靶向HER2的抗体药物作为HER2阳性晚期晚期乳腺癌首要治疗方法，曲妥珠单抗治疗失败后可使用吡咯替尼或阿帕替尼联合化疗疗法。根据弗若斯特沙利文报告，2019年我国H