遗传与肿瘤发生

指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。

肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。肿瘤(Tumor)当前1页，总共57页。1、癌家族(cancerfamily)2、家族性癌(familialcarcinoma)第1节癌家族与家族性癌当前2页，总共57页。1、癌家族（cancerfamily）

在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。特点：

①腺癌；②多为多发性、原发性恶性肿瘤；③发病年龄较早；④按AD方式进行。

当前3页，总共57页。当前4页，总共57页。2、家族性癌（familailcarcinoma）指一个家族中多个成员患同种肿瘤。特点：①一般为较常见肿瘤；②患者一级亲属发病率高于一般人群3～4倍；③同卵双生发病一致率高；④遗传方式不明了。当前5页，总共57页。一、遗传性肿瘤（hereditarytumors）

一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。1、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤第2节遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征

当前6页，总共57页。罕见（1/20000），ADCat'seye1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)当前7页，总共57页。

视网膜母细胞瘤家系

遗传型家系散发型病例ⅠⅢⅡ121234512345ⅠⅢⅡ121234123当前8页，总共57页。视网膜母细胞瘤RB基因突变：RBRB→RBrb→rbrb双侧发病AD1.5岁前遗传型单侧发病非AD2岁后非遗传型发病部位

方式发病年龄类型当前9页，总共57页。Knudson(1971)二次突变理论--P144（twomutationtheory)当前10页，总共57页。二次突变理论malignanttransformation当前11页，总共57页。2、肾母细胞瘤（WT）

致病基因：11p13Wilms瘤基因（WT）：患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论。当前12页，总共57页。二、遗传性癌变综合症

（hereditarytumorsyndrome）

有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部分。当前13页，总共57页。家族性结肠息肉（FPC）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；APC基因定位：5q21-q22，FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因。当前14页，总共57页。第三节肿瘤的遗传易感性

一、环境因素致癌的个体差异

强调：肿瘤发生与个体的易感性！！二、免疫缺陷与肿瘤当前15页，总共57页。三、染色体不稳定性综合征与肿瘤

一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向

。当前16页，总共57页。三、染色体不稳定性综合征

Bloom综合征1

Fanconi贫血2

共济失调性毛细血管扩张症3

着色性干皮病

4当前17页，总共57页。一、共济失调性毛细血管扩张症

（ataxiatelangiectasia,AT）AR，临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。致病基因（AT）：11q22当前18页，总共57页。临床特征身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病二、Bloom综合征（Bloom’ssyndrome,BS）

BLM基因定位：15q26.1当前19页，总共57页。Bloom综合征细胞遗传学改变：染色体易断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构。

当前20页，总共57页。Bloom综合征细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（SCE）增高

当前21页，总共57页。细胞遗传学改变：四射体存在当前22页，总共57页。三、Fanconi贫血（fanconi’sanemia,FA）儿童期的骨髓疾病，AR。特点：--进行性全血细胞减少；--生长发育迟缓；--贫血、易疲乏、易出血和感染等；--肿瘤发病率高。当前23页，总共57页。染色体自发断裂率增高；易患白血病。FAA基因定位：16q24.3FAC基因定位：9p13

Fanconi贫血当前24页，总共57页。四、着色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP）

皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。当前25页，总共57页。着色性干皮病遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。当前26页，总共57页。第4节染色体异常与肿瘤

染色体异常：细胞癌变的原因也是细胞癌变的结果

当前27页，总共57页。一、肿瘤细胞的染色体畸变当前28页，总共57页。（一）染色体的数目畸变

特点：（1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水：数目波动幅度较大。

注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。当前29页，总共57页。（二）染色体结构异常当前30页，总共57页。特异性标记染色体(markerchromosome)：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。（1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体（2）Burkitt淋巴瘤的14q＋染色体（二）染色体结构异常当前31页，总共57页。markerchromosome（1）Ph染色体当前32页，总共57页。t（9;22）（22pter→22q11::9q34→9qter）（1）Ph染色体当前33页，总共57页。意义：①诊断依据②鉴别诊断依据③早期诊断依据④预后判断依据（1）Ph染色体当前34页，总共57页。慢粒白血病发病原因Ph染色体：

9q34上原癌基因abl+22q11上bcr基因融合基因酪氨酸激酶活性当前35页，总共57页。（2）14q＋染色体t(8;14)(q24;q32)

见于75％的Burkitt淋巴瘤。当前36页，总共57页。（2）14q＋染色体当前37页，总共57页。二、染色体脆性部位与肿瘤

染色体脆性部位：染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。当前38页，总共57页。脆性部位与肿瘤的发生

恶性淋巴瘤细胞：易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有35~36%的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。当前39页，总共57页。第5节基因突变与肿瘤癌基因1肿瘤抑制基因

2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因3当前40页，总共57页。一、癌基因（oncogene）癌基因：能够使细胞癌变的基因。病毒癌基因（v-onc）细胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene）当前41页，总共57页。（一）病毒癌基因和细胞癌基因（1）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR调节和启动转录产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图当前42页，总共57页。（2）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源DNA序列。

注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。（一）病毒癌基因和细胞癌基因当前43页，总共57页。细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。当前44页，总共57页。蛋白激酶(proteinkinase)信号转导蛋白(singletransductionprotein)生长因子(growthfactor)

核内转录因子(transcriptionfactor)细胞癌基因的分类当前45页，总共57页。（二）细胞癌基因的激活机制细胞癌基因DNA细胞分裂正常控制正常增殖正常生长遗传物质变化点突变易位扩增细胞分裂失控过度增殖肿瘤当前46页，总共57页。1、点突变膀胱癌细胞株癌基因ras：no.12GGC—GTC甘氨酸--缬氨酸当前47页，总共57页。2、病毒诱导与启动子插入如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长末段重复序列（LTR）插入到c-onc适当位置，其启动子可使c-onc激活。当前48页，总共57页。3、基因扩增癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。

均质染色区(HSR)双微体(DMs)当前49页，总共57页。4、染色体易位染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化。

转录激活融合基因当前50页，总共57页。二、肿瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)

又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。如：视网膜母细胞瘤Rb基因当前51页，总共57页。

肿瘤抑制基因及其产物基因名称染色体定位诱发的肿瘤类型Rb13q14视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等WT111p13儿童肾细胞瘤、肺癌等P5317p13.1多种肿瘤NF117q11.2神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P216p21.1多种肿瘤APC5q21家族性腺瘤息肉DCC5q21-22家族性腺瘤息肉

当前52页，总共57页。p53基因

基因定位：17p13.1，全长20kb。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。

当前53页，总共57页。三、肿瘤转移基因与转移抑制基因

肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。整合素内糖苷酶和Ⅳ型胶原酶

当前54页，总共57页。金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMP