消栓口服液生产工艺验证方案(完整版)实用资料

消栓口服液生产工艺验证方案（完整版）实用资料(可以直接使用，可编辑完整版实用资料，欢迎下载）

延边益侨生化制药企业标准消栓口服液生产工艺验证方案（完整版）实用资料(可以直接使用，可编辑完整版实用资料，欢迎下载）消栓口服液生产工艺验证方案VB·09-314-A(F2004-06-18批准2004-07-28实施延边益侨生化制药企业标准验证方案审批表延边益侨生化制药企业标准消栓口服液生产工艺验证方案目录1.概述------------------------------------------------12.验证目的--------------------------------------------13.验证标准及要求--------------------------------------14.验证过程--------------------------------------------24.1消栓口服液工艺流程图-------------------------------24.2生产前准备-----------------------------------------34.3验证内容-------------------------------------------34.3.1验证依据-----------------------------------------34.3.2生产计划的验证-----------------------------------34.3.3瓶洗烘灭菌工艺验证-------------------------------34.3.4消栓口服液配制过滤工艺验证-----------------------64.3.5灌封工艺验证-------------------------------------74.3.6灭菌工艺验证------------------------------------104.3.7灯检工艺验证------------------------------------124.3.8外包装的工艺验证--------------------------------124.3.9成品质量的检验----------------------------------145.最终评价和批准-------------------------------------156.建议再验证的周期-----------------------------------15VB·09-314-A共15页第1页消栓口服液生产工艺验证方案文件编号:VB·09-314-A(F1.概述:口服液是药物在一定条件下均以分子、离子或胶团形式分散于液体溶剂中。消栓口服液是消栓口服液处方中药材经提取后流浸膏配制加工为口服液体制剂,消栓口服液工艺是本公司根据药品生产质量管理规范(98修订版以及附录,和GMP实施指南(2001年版的要求结合本公司的实际工艺条件而编制的,能与厂房各种硬件设施相吻合,能确保生产出来的产品质量合格。2.验证目的:此验证是在厂房、空气洁净度、工艺用水、设备(设施等已验证并验证符合要求基础上展开的。通过连续三批产品的生产,证明该厂房、设备(设施符合本产品工艺规程,严格按本产品生产工艺规程,确保生产出高质量的产品。3.验证标准及要求:3.1本验证样品的取样均采用B、M、E方法,即begin(开始、middle(中间、end(结束。将生产的产品分成三个部分:在每个部分中取样,开始的部分称为B,中间的部分称为M,结束的部分称为E。3.2每个部位的样品,必须单独测试有关项目。3.3主要标准与要求3.3.1配制消栓口服液相对密度为1.05~1.09。3.3.2药液PH值为5.2~6.3。3.3.3药瓶、洗烘消质量:B、M、E各30瓶检查药瓶应清洁、干燥、微生物限度符合要求。3.3.4装量:B、M、E各30瓶装量控制在平均不少于规格量。3.3.5澄明度:B、M、E各30瓶检查不得有光天化日明度不合格者。3.3.6轧盖质量:B、M、E各30瓶检查轧盖质量,紧蜜,不得有松动,边缘整齐,不得有混等。3.3.7灯检质量:B、M、E各20瓶,检查打码,印字,应准确无误,字迹清晰,端正,排列整齐。3.3.8成品按质量标准进行检验。VB·09-314-A共15页第2页4.验证过程4.1消栓口服液工艺流程图300000级区4.2生产前准备4.2.1对生产线进行全面清洁、消毒。4.2.2原辅材料、包装材料检验合格。4.2.3所有的标准、岗位操作法,标准操作规程应批准。4.3验证内容4.3.1验证依据:消栓口服液生产工艺规程。各岗位操作法。各设备标准操作规程。4.3.2生产计划的验证。理洗烘灭菌工艺验证记录洗烘灭菌设备各项试验记录灭菌效果试验记录4.3.4消栓口服液配制过滤工艺验证环境条件称量工艺验证记录配制工艺验证记录4.3.5灌封工艺验证环境条件灌封工艺验证记录VB·09-314-A共15页第8页4.3.6灭菌工艺验证灭菌工艺试验记录4.3.7灯检工艺验证灯检试验记录4.3.8外包装工艺验证VB·09-314-A共15页第13页外包装试验记录项目要求批号,有效期,生产日期的印字应清晰每盒应放有说明书每箱应放有装箱单每箱装箱数量应正确检查情况检查结果物料平衡计算根据投料量计算理论成品数量实际成品数量成品收得率评价评价人(专业组组长日期VB09-314-A共15页第14页4.2.9成品质量的检查品名消栓口服液规格10ml/支×6支/盒×60盒产品批号有效期取样量标准依据检验项目【性状】【鉴别】PH值应符合规定5.0～6.5二年生产日期取样日期报告日期《国家药品标准》WS3—B—2214—96法定标准检验记录检验结果重量差异取5支,平均装量不得少于标示装量的,少于标示装量的不得多于1支并不得少于标示量的95%不得多于100个/g不得多于100个/g不得检出1.04～1.10应澄清,不得有酸败,异细菌总数霉菌总数大肠杆菌相对密度外观臭,产生气体或其他变质现象,在贮藏期间允许少量轻摇易散的沉淀包装质量负责人应符合《合剂成品包装质量标准》复核人检验人评价评价人(专业组组长VB09-314-A日期共15页第15页5.最终评价和批准评价批准人(验证领导小组组长日期6.建议再验证的周期.6.1主要生产设备进行大修或更换时进行再验证.6.2产品的质量不稳定时发生飘移进行再验证.6.3一年后应进行再验证.2021年第29卷第6期医药工程设计··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6制药装备应用与研究小容量注射剂卡式瓶包装生产工艺研究梁志兴(甘肃成纪生物药业,甘肃天水741小容量注射剂的卡式瓶包装有别于传统的安瓿瓶包装形式,这种区别不仅表现在包装材料有着质的区别而且也表现在生产工艺过程及其质量控制也存在有明显的区别。小容量注射剂;卡式瓶;生产工艺研究中图分类号:TQ460.5文献标识码:A文章编号:1008-455X(202106-0029-03ResearchofCardBottlePackagingProcessforSmallVolumeInjectionLiangZhixing(GansuChengJiBiologicalPharmaceuticalCo.,LtdTianshui,741Abstract:Thepackofsmallvolumeinjectionwithcardbottleisdifferentwiththatwithamperebottle.Inthisarticle,itwasindicatedthatthisdifferenceexpressesnotonlyinthequalityofthepackingmaterial,butalsointheproductionprocessandqualitycontrol.Keywords:smallvolumeinjection;cardbottle;researchofproductionprocess收稿日期:2021-08-11作者简介:梁志兴(1968-,男,工程师,从事药品生产质量管理。Tel:0938-*******E-mail:lzx65663@163。1综述1.1小容量注射剂几十年来一直是采用安瓿瓶包装,安瓿瓶具有成本低廉、密封性好、供应充足、生产工艺成熟等优势,到目前为止绝大多数的小容量注射剂品种还是采用安瓿瓶包装。但安瓿瓶在使用过程中的严重缺陷[1]使得我们不得不在不断的努力寻找其可替代包装形式,卡式瓶(又称为笔式注射器用硼硅玻璃套筒[2]就是一种近年来出现的能很好的避免安瓿瓶在使用过程中存在的严重缺陷的可替代小容量注射剂的包装形式。1.2卡式瓶与安瓿瓶在构造上有很大的差别,安瓿瓶在生产过程中装药液后采用的是对瓶口进行热熔拉封密封,而卡式瓶采用的是一端为胶塞加铝盖密封,另一端用活塞密封,这就造成了采用卡式瓶包装的小容量注射剂生产工艺过程有别于采用安瓿瓶包装的小容量注射剂的生产工艺过程。现针对小容量注射卡式瓶包装的生产工艺过程中的相关方面进行研讨。关键词摘要2小容量注射剂安瓿瓶包装的生产工艺特点2.1用安瓿瓶包装的小容量注射剂因有成熟的灭菌工艺和设备,所以绝大多数都是采用最终灭菌工艺来生产产品,具体工艺流程如图1所示[3]。2.2需要强调的是安瓿瓶的封口是用高温火焰对瓶口进行热熔拉封,为了检出安瓿瓶封口时出现的封口不严产品,因此在工艺流程中增加了检漏工序,一般都设在灭菌设备中完成,对灭菌结束的产品进行抽真空,一般采用的真空度为0.07MPa,再注入色水,平衡真空,对于封口不严的安瓿瓶将会吸入色水使瓶内药液显色水颜色,在灯检时检出,从而确保每批出车间产品均密封良好。因此真空检漏在安瓿瓶包装的小容量注射剂工艺流程中是必不可少的、非常重要的工序。3小容量注射剂卡式瓶包装的生产工艺特点3.1小容量注射剂卡式瓶包装的生产工艺因采用的卡式瓶的结构区别于安瓿瓶而不同于安瓿瓶包装的生产工艺,采用最终灭菌生产工艺的工艺流程如图2所示。3.2卡式瓶包装的小容量注射剂因瓶底采用的是活塞密封,明显区别于传统安瓿瓶瓶口熔封的密封方式,那么卡式瓶包装的小容量注射剂产品能否用传统的灭菌方式呢?通过多次实验发现,卡式瓶包装的小容量注射剂在灭菌时出现崩塞现象,所谓崩塞就是卡式瓶的活塞在水浴灭菌过程中出现的向外有部分位移或全部脱离瓶体的现象。出现崩塞的原因主要是灭菌结束降温阶段瓶内温度要大于瓶外温度,致使瓶内压力大于瓶外压力,而使活塞向外位移,位移多少主要与活塞和卡式瓶的公差配合、活塞和卡式瓶材质等因素有关。为了解决这一问题目前有二种解决方法。3.2.1通过调整水浴灭菌柜灭菌工艺参数来解决。本公司采用的是YXQ.EAK-2.5-SG型水浴式安瓿检漏灭菌柜,图3为卡式瓶121℃20分钟的灭菌趋势图。图3121℃水浴灭菌压力及温度曲线示意图在原设备工艺参数值的执行下,图中ABCDE为温度曲线,A1B1C1D1为压强曲线,可明显看出灭菌柜中的压强随着温度的升高而升高,当达到工作压强B1点时通过排气进行卸压并维持在工作压强附近,也就是压强曲线的B1C1段,对应于温度曲线的灭菌曲线BC段。当灭菌结束进入降温CD阶段,灭菌柜内的压强会急剧下降,为了防止爆瓶,通过适当补充压缩空气使灭菌柜内的压强缓慢下降。在多次卡式瓶包装的小容量注射剂灭菌过程中均出现了大量的崩塞现象,经对灭菌曲线、设备灭菌过程原理及活塞受力进行分析后,为了防止崩塞,对设备工艺技术参数进行了修改,在降温阶段通过加强补气确保柜体内压强持续保持在工作压强状态,直到降温结束,排水时再同时降压。修改后的温度图1安瓿瓶包装的小容量注射剂工艺流程图及环境区域划分图图2卡式瓶包装小容量注射剂工艺流程图及环境区域划分图饮用水反渗透离子交换纯化水注射用水蒸馏卡式瓶原料配制理瓶过滤粗洗粗滤精洗精滤过滤干燥灭菌灌装*冷却*轧盖*加活塞*清洗、灭菌活塞铝胶复合盖灭菌灯检贴签/印字包装入库说明书纸盒标签纸箱2021年第29卷第6期医药工程设计··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6曲线还是ABCDE,而压强曲线变为A1B1C1E1F1,实践证明修改后的灭菌设备对减少崩塞现象有很好地效果。3.2.2通过施加外力阻止活塞外出。卡式瓶包装的小容量注射剂在整个灭菌过程中瓶内经过升温升压—保温保压—降温降压的过程,在这一过程中当瓶内压强高于瓶外压强时活塞的受力情况如图4所示。图4当P1>P2时卡式瓶活塞受力分析①—胶垫②—铝盖③—卡式瓶④—药液⑤—活塞F1—瓶内对活塞的压力F2—瓶外对活塞的压力F3—欲施加的外力f—活塞与瓶壁的摩擦力P1—瓶内压强P2—瓶外压强当P1>P2时,如果F1>F2+f,那么活塞将被推动向外移动形成崩塞,但当给活塞加以外力F3阻止活塞向外移动,那么就会形成F1=F2+f+F3,这样活塞就不会向外移动,从而避免崩塞的发生,具体做法可为对装卡式瓶的灭菌盘加盖并固定使卡式瓶的活塞在灭菌过程中没向外位移的余地,当瓶内温度下降到某一温度以下时:F1不大于F2+f,这时活塞将不会再向外移动,这样就彻底解决了崩塞问题,从而提高了灭菌产品的合格率。3.3卡式瓶包装的小容量注射剂的检漏问题3.3.1前面我们强调过用安瓿瓶包装的小容量注射剂产品必须有个真空检漏工序,剔除密封不严的不合格品,那么真空检漏能否也适用于同是小容量注射剂的卡式瓶包装的产品呢?经过多次试验,分别用0.07、0.05、0.03、0.02、0.015和0.01MPa真空度进行灭菌后抽真空试验,并用卡式瓶和胶塞进行硅化和不硅化进行平行试验,结果表明随着所采用的真空度的减小崩塞现象依次减少,经硅化的产品崩塞现象严重于不硅化的产品,但既使是采用0.015MPa和0.01MPa真空度的产品崩塞现象也超过了半数,依此试验表明,传统的真空检漏工艺不适合卡式瓶包装的小容量注射剂产品,那么卡式瓶包装的小容量注射剂如果不进行检漏,那又是如何能确保所包装的药液在产品有期内不会发生渗漏或其它质量劣化的现象发生呢?大家都知道,安瓿瓶包装的小容量注射剂采用真空检漏的主要目的就是要保证出车间的产品是密封良好的,能确保所包装的药液在有效期内质量持续符合质量标准,那么如果我们能有效证明小容量注射剂的卡式瓶包装形式也是密封良好的,且能确保所包装药液在有效期内符合质量标准,达到了同样的目的,也就是说,卡式瓶包装的小容量注射剂的生产工艺是可以不采用真空检漏的。3.3.2卡式瓶瓶口的密封方式为胶塞(垫和铝盖,这种密封方式同原抗生素瓶瓶口的密封方式,这种密封方式主要是通过铝盖将胶塞和瓶口上沿强压密合来实现的,实践证明采用这种密封方式的合格产品是非常可靠的,能实现密封良好。卡式瓶瓶底的密封方式为活塞与卡式瓶壁密合进行密封,这种密封方式类似于一次性注射器,用在内包材上还是近几年才出现的,除了卡式瓶还有预灌封注射器。那么如何来证明活塞这种密封方式能够实现密封良好呢?卡式瓶包装方式是否密封良好可以用泄漏试验[4]来进行检查。通过泄漏试验检查合格的卡式瓶包材就可以确保密封良好。另外,卡式瓶包装方式能否在有效期内确保持续符合药物的质量标准还需通过药物稳定性试验[5]来确定,只有经过药物稳定试验合格的配套包材才能用于生产。参考文献:[1]梁志兴,李耀星.注射剂卡式瓶包装的发展趋势[J].医药工程设计.2021,(3.[2]国家食品药品监督管理局.国家药品包装容器(材料标准(试行.YBB00132004:笔式注射器用硼硅玻璃套筒.[3]缪德骅,等.药品生产质量管理规范实施指南(2001.北京:化学工业出版社.142.[4]国家食品药品监督管理局.国家药品包装容器(材料标准(试行.YBB00152004:笔式注射器用氯化丁基橡胶活塞和垫片.[5]中国药典(2005:附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则.附录176.欢迎订阅2021年《医药工程设计》杂志由上海雅曦(国际)斯诺美授权生物医学技术服务中心营销0i部提供羊胎素历史1912年瑞士科学家卡尔教授首次发现羊胚胎细胞中有一种能使细胞恢复活力的神奇物质。据生物科学家考证，生物细胞分裂的次数与寿命是成正比的，比如海豚的细胞分裂次数是80次，它的平均寿命则可达150岁。而人体衰老的原因正是肌体生命最基本的组成单位－细胞出现了衰变。随着年龄的增大，细胞再生的分裂越来越慢，积聚的老化细胞使器官的机能不断下降，发生老化甚至病变，人也随之日益衰老。

卡尔教授在羊胚胎中发现的这种活性物质可以促使细胞分裂次数的增加，能迫使已衰退或老化的细胞重新活化或被淘汰，从而使机能衰退的器官恢复旺盛活力。卡尔教授因此而获得诺贝尔奖。这种物质就是我们说的羊胎素。

羊胚胎素是指一种从约5个月的