第34章 β-内酰胺类抗生素

-内酰胺类抗生素一、-内酰胺类抗生素β-内酰胺环青霉素G半合成青霉素青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类抗生素-内酰胺

类抗生素青霉素发现的背景青霉素被发现以前，细菌感染（主要是金色葡萄球菌）导致的伤口恶化，是困扰医学界大难题。英国伦敦大学的弗莱明(SirAlexanderFleming,1881年--1955年)从事细菌感染方面的研究。一次工作的疏忽，培养金黄色球菌的培养基发霉了，不久之后培养基上长出了青霉。他没用将这当成一次疏忽，反而将培养基放在显微镜下观察，结果发现有青霉生长的部位，金色葡萄球菌都死亡了。弗莱明意识到青霉可以制造一种可以抑制葡萄球菌生长的物质。当然这就是青霉素。荣获1945年诺贝尔生理学或医学奖葡萄球菌给药后的葡萄球菌青霉素抑菌机制是什么？青霉素抑菌机制抑制细菌细胞壁粘肽合成青霉素中的β内酰胺环+细菌胞浆膜上青霉素结合蛋白（PBPs）结合细胞壁成分缺失菌体肿胀、破裂、死亡青霉素抑菌机制青霉素最终抑制细菌细胞壁的合成，属于繁殖期杀菌药。人体细胞没有细胞壁，对人体几无毒性。青霉素G（PenicillinG）结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定特点：不耐酸、不耐酶、窄谱体内过程消除主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度不耐酸，口服吸收少而不规则，不宜口服，需肌注或静滴90%经肾小管分泌吸收分布葡萄球菌给药后的葡萄球菌青霉素抑菌机制是什么？青霉素抑菌机制抑制细菌细胞壁粘肽合成青霉素中的β内酰胺环+细菌胞浆膜上青霉素结合蛋白（PBPs）结合细胞壁成分缺失菌体肿胀、破裂、死亡青霉素G的临床应用1.G+球菌感染2.G－球菌感染3.G+杆菌感染4.其他感染咽炎、中耳炎、扁桃体炎、蜂窝组织炎、败血症、大叶性肺炎、气管炎淋病、流脑破伤风、白喉、炭疽螺旋体、放线菌细菌G+菌球菌：杆菌：G-菌球菌：杆菌：破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌脑膜炎球菌、淋球菌

青霉素作用和用途1.抗菌谱：（六球四杆三螺旋一放线）六球：G+球菌（溶血性链球菌、草绿色链球菌、

肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）

G-球菌（脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）四杆：G+杆菌（白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、

产气荚膜杆菌、破伤风杆菌）三螺旋:梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体放线菌青霉素临床用途1.敏感的革兰阳性球菌感染：首选

肺炎链球菌导致的：肺炎、支气管炎、溶血性链球菌导致的：扁桃体炎、咽炎、中耳炎、内心内膜炎、败血症、骨髓炎等。青霉素临床用途2.敏感的革兰阳性杆菌感染：破伤风、白喉等首选药。3.部分的革兰阴性球菌感染：流行性脑膜炎（首选）轻型“流脑”出现咽痛、咳嗽或轻度发热等症状。典型的“流脑”则表现为急起高热、头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点及脑膜刺激症状。（SD+青霉素）4.治疗螺旋体感染：治疗梅毒的首选。5.防线菌感染首选。4.局部刺激1.过敏反应2.赫氏反应3.青霉素脑病青霉素G的不良反应不良反应青霉素最常见的不良反应：过敏反应。1.过敏反应最严重的是：过敏性休克。心悸、胸闷面色苍白喉头水肿脉搏细弱血压下降、昏迷青霉素过敏反应的防治措施1.询问过敏史，对青霉素有过敏史禁用。2.皮试（初次、隔3天、换厂、换批号），皮试阳性禁用。皮试阴性者注射后观察30min;青霉素过敏反应的防治措施3.药液必须现配现用，防治（避免）在饥饿状态注射青霉素，4.提前准备好抢救药品。一旦过敏立即停药及时抢救。注射肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素，配合吸氧等措施。3.药物现用现配2.进行皮试5.注射后观察20min，无过敏反应者方可离开4.避免滥用、局部用药，避免饥饿时用药1.详细询问过敏史防治措施青霉素G过敏性休克的防治措施“一问、二试、三察、四防、五备”6.一旦发生过敏行休克，必须就地抢救

应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等感染时，出现症状加剧现象，表现为全身不适、寒颤、发热、咽痛、肌痛、心跳加速等，甚至危及生命。2.赫氏反应

静脉快速注射大量青霉素或者鞘内注射大量青霉素，尤其是老年人或肾脏功能不全的患者，可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷、头痛、癫痫发作等。3.青霉素脑病4.局部刺激局部红肿、疼痛、硬结宜采取深部肌肉注射剂量过大；静脉给药过快大脑皮层产生直接刺激作用鞘内注射脑膜或神经刺激症状青霉素G耐药性多数细菌不宜产生耐药性，但是金黄色葡萄球菌最易产生耐药性（β-内酰胺酶）。β-内酰胺酶产生水解破坏青霉素青霉素物理性质1.抗菌谱窄2.不耐酸（胃酸）：青霉素口服容易被胃酸、消化酶破坏，不能口服，一般注射使用。3.不耐酶：细菌释放β—内酰胺酶破坏青霉素结构。抑制细胞壁合成属于增殖期杀菌剂，对人体几无毒性杀菌强，毒性低，价格低廉；但金葡菌易耐药，过敏性休克发生率较高，不耐酸，不耐酶。抗菌谱窄：“六球四杆三旋一线抗药性：金葡球菌最易产生（β-内酰胺酶）过敏性休克的防治措施：“一问、二试、三察、四防、五备”青霉素小结半合成青霉素类为了克服青霉素的抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶的缺点，在青霉素的母核上引入不同的侧链，可得到耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素。如：青霉素V、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林等。（一）耐酸青霉素青霉素V

耐酸：可以口服。不耐酶：对耐药的金黄色球菌无效。（二）耐酶青霉素甲氧西林、双氯西林、氯唑西林耐酸：可以口服。耐酶：对耐药的金黄色球菌也有效。（三）广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林抗菌谱比青霉素广。耐酸：可口服。不耐酶：对耐药的金黄色球菌也有效。过敏：与青霉素有交叉过敏现象。第二节头孢菌素类基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA）具有β-内酰胺环头孢菌素头孢菌素类的特征抗菌机制与青霉素相同；但是抗菌谱比青霉素广；抗菌作用强；对β内酰胺酶稳定；长期实用也会产生耐药性；过敏反应较少，与青霉素有部分交叉过敏。交叉过敏交叉过敏是指对具有相似化学结构的药物产生交叉或不完全交叉过敏反应。对青霉素过敏的病人，也可能会对头孢菌素类的某种药物也过敏。β-内酰胺酶环头孢菌素类分类四代头孢类的抗生素比较抗G+抗G-抗铜绿假单孢菌对酶的稳定性肾毒性应用第一代+++--+++耐药金葡菌感染第二代++++-+++各类敏感菌感染第三代+++++++-严重感染第四代++++++++++++-各种严重感染头孢菌素不良反应1.过敏反应少，与青霉素有部分交叉过敏，必要时做皮试，密切观察。2.肾脏毒性，第一代头孢肾脏毒性较大。3.菌群失调症，导致二重感染。头孢菌素不良反应4.戒酒硫样作用：服药期间饮酒、含有酒精的饮料导致戒酒硫样作用。表现为：视物困难眩晕、呼吸窘迫、面颈部赤红、血压升高或下降、恶心与