肝功能不全修改

概述1肝性脑病2肝肾综合征3目录当前1页，总共66页。第一节概述肝脏的大体解剖图当前2页，总共66页。肝小叶结构当前3页，总共66页。肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉当前4页，总共66页。肝细胞电镜模式图当前5页，总共66页。肝脏的功能肝是人体最大的腺体。有强大的机能储备、再生能力。肝的生理功能：物质代谢中心糖、脂肪、蛋白质、电解质分泌、排泄功能胆红素生物转化功能药物、毒物、激素免疫功能Kupffer细胞受损→肠源性内毒素血症合成功能蛋白质、凝血物质、抗凝物质当前6页，总共66页。水、电解质代谢紊乱肝性腹水门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍钠、水潴留电解质代谢紊乱低钾血症血中醛固酮↑低钠血症ADH分泌增多稀释性低钠血症当前7页，总共66页。一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等当前8页，总共66页。肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝脏细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。当前9页，总共66页。肝功能衰竭对机体的影响物质代谢障碍肝功能障碍糖原储备↓糖原分解↓低血糖症激素灭活↓胰岛素↑低钾血症醛固酮↑有效循环血量↓抗利尿激素↑低钠血症低白蛋白血症白蛋白合成↓当前10页，总共66页。凝血和纤维蛋白溶解功能障碍免疫功能障碍肝细胞损伤枯否细胞功能↓内毒素清除↓肝结构破坏肠粘膜屏障受损内毒素吸收↑肠源性内毒素血症当前11页，总共66页。当前12页，总共66页。（一）肝细胞损害与肝功能障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝糖原贮备减少，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍当前13页，总共66页。葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。

糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。

当前14页，总共66页。水电解质代谢紊乱

肝腹水：

①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：

①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）当前15页，总共66页。肝硬变时肝腹水的发生机制当前16页，总共66页。胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积当前17页，总共66页。凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）当前18页，总共66页。（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；肠粘膜屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血当前19页，总共66页。（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。

失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化当前20页，总共66页。（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附

产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害当前21页，总共66页。（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：也称肝大颗粒淋巴细胞。占肝细胞总数0.5%。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝脏细胞，也可对肝脏造成损伤。当前22页，总共66页。【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合征。第二节肝性脑病死亡率很高。临床表现为一系列神经、精神症状。用“肝昏迷”这种说法不恰当。当前23页，总共66页。一、肝性脑病的病因与分类内源性外源性病因急性严重肝病(重症肝炎)慢性肝病伴门-体分流(肝硬化)机理肝脏不能处理毒性代谢产物毒性产物绕过肝脏诱因70%为自发性需诱因血氨浓度不增高（非氮性肝性脑病）增高（氮性肝性脑病）肝功能严重损伤不同程度损伤病程与预后发病急死亡率>90%病程缓慢反复发作昏迷治疗方法左旋多巴降低血氨当前24页，总共66页。一期（前驱期）：轻微性格、行为改变、轻微扑翼样震颤。二期（昏迷早期）：人格障碍、睡眠障碍、行为失常为主。常出现明显扑翼样震颤。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。昏睡但能唤醒。四期（昏迷期）：意识丧失，不能唤醒，进入昏迷阶段。

肝性脑病的分期当前25页，总共66页。二、肝性脑病的发病机制

急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。◆氨中毒学说◆γ－氨基丁酸学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说当前26页，总共66页。在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。（一）氨中毒学说当前27页，总共66页。1.体内氨的来源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除

①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性当前28页，总共66页。食物蛋白肠道a.a.大部分吸收结肠(小部分)a.a.氧化酶

-酮戊二酸NH3肝鸟氨酸循环尿素75％经肾排出25％肠肝循环血中尿素肠腔细菌尿素酶NH3门静脉正常代谢过程肾小管上皮谷氨酰胺脱NH3肌肉腺甘酸分解产NH3当前29页，总共66页。肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP当前30页，总共66页。②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨的来源与去路NH3当前31页，总共66页。proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism当前32页，总共66页。氨产生增多①肠道产氨↑ⅰ肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→食物蛋白质消化吸收排空障碍→细菌↑→产氨↑↑ⅱ上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑ⅲ肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑②肌肉产氨↑肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑③肾脏产生少量氨呼碱、应用碳酸酐酶抑制剂利尿④肠道pH的影响血氨增高的原因pH↑pH↓NH4+NH3肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH。酸透析：肠道pH<5时,肠道不吸收NH3，反而向肠腔排NH3。门脉高压→肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌↓→促进肠蠕动和抑制肠道细菌功能↓当前33页，总共66页。①鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性②门-体分流氨绕过肝脏2）氨清除不足：血氨增高的原因当前34页，总共66页。Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑当前35页，总共66页。Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流NH3↑↑当前36页，总共66页。1.脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多血氨增多引起肝性脑病的机制当前37页，总共66页。乙酰胆碱↓草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×脑内神经递质发生改变当前38页，总共66页。2.干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制ⅰ氨抑制丙酮酸脱氢酶活性→NADH、乙酰辅酶A生成减少→影响三羧酸循环→ATP生成↓NADHNADNH3丙酮酸乙酰CoA丙酮酸脱氢酶（-）①ATP产生↓当前39页，总共66页。2.干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制ⅱ

-酮戊二酸↓→参与三羧酸循环的量减少→ATP生成↓ⅲNADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP生成↓ⅳ糖酵解↑→ATP生成↓①ATP产生↓NADHNADNH3NH3-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP②ATP消耗↑氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP当前40页，总共66页。3.干扰神经细胞膜离子转运①氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。②铵离子与钾离子竞争入细胞，细胞外钾离子浓度增高，从而干扰神经的传导活动。细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3血氨增多引起肝性脑病的机制当前41页，总共66页。（二）GABA学说GABA能神经元活动变化与肝性脑病的发生发展关系密切但具体机制尚不明确可能由于：GABA浓度增高、GABA/苯二氮卓类受体与其配体结合能力增强或内源性GABA/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加当前42页，总共66页。（二）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合——细胞外氯离子内流——神经元出现超极化抑制昏迷肝清除能力↓GABA抑制中枢神经系统功能血脑屏障当前43页，总共66页。（二）GABA学说新近研究显示：肝性脑病时GABA水平并未增高GABA/苯二氮卓类受体与其配体结合能力增强内源性GABA/苯二氮卓类受体变构调节物质浓度增加当前44页，总共66页。（三）假性神经递质学说由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。当前45页，总共66页。脑干网状结构与觉醒当前46页，总共66页。脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与觉醒网状结构神经递质

◆去甲肾上腺素，多巴胺

当前47页，总共66页。假性神经递质（falseneurotransmitter,FNT

）:肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。当前48页，总共66页。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine当前49页，总共66页。芳香族氨基酸的正常代谢食物中的芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸肠道细菌脱羧酶

苯乙胺、酪胺门V

肝单胺氧化酶

解毒清除当前50页，总共66页。肝损害时食物腐败↑

产苯乙胺、酪胺↑肝解毒功能↓

门-体分流，绕过肝脏

体循环中苯乙胺、酪胺↑入脑

β-羟化酶

苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑取代多巴胺、去甲肾上腺素当前51页，总共66页。肝脏单胺氧化酶分解、解毒假性神经递质生成途径当前52页，总共66页。gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO当前53页，总共66页。酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺Liverfailure酪胺苯乙胺当前54页，总共66页。酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺LiverFailure肝衰竭Shunting门-体分流酪胺苯乙胺↑↑当前55页，总共66页。酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺Liverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流羟苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶当前56页，总共66页。（四）血浆氨基酸失衡学说healthy：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.0～3.5

（BCAA)(AAA)Liverfailure:BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2氨基酸不平衡（Aminoacidimbalance）当前57页，总共66页。（四）血浆氨基酸失衡学说特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)减少

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：肝功能障碍:胰高血糖素↑↑→组织蛋白分解代谢↑芳香族氨基酸释放入血↑肝损害，芳香氨基酸降解↓,糖异生↓胰岛素↑→骨骼肌摄取和利用支链氨基酸↑

血氨↑→支链氨基酸转氨基使-酮戊二酸生成谷氨酸→支链氨基酸↓当前58页，总共66页。苯乙胺苯乙醇胺↑脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺↑脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa当前59页，总共66页。

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

当前60页，总共66页。1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3，硫醇

酪氨酸