GMP与药品安全生产

GMP与药品安全生产第1页/共79页GMP的定义

GMP为“GoodManufacturingPractice”的缩写，直译为：“良好作业规范”或“良好制造规范”。在我国医药系统称为“药品生产质量管理规范”,英文名称：GoodManufacturingPracticeforDrugs，简称GMP。

GMP是在药品生产全过程中，用以保证生产的产品保持一致性、符合质量标准，适用于其使用目的而进行生产和控制，并符合销售要求的管理制度。目的：为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，防止各种混淆和差错的发生，是提高药品质量的重要措施。第2页/共79页如何理解GMP规范——行为准则（通则12章，附录9部分）标准——基本要求/最低要求（检查项目259项，关键项目92项）制度——强制执行（未通过GMP认证的企业不得生产药品）理念——质量核心、安全为本第3页/共79页GMP是一种规范——行为准则

GMP的主要内容（通则）第一章总则第二章机构与人员第三章厂房与设施第四章设备第五章物料第六章卫生第七章验证第八章文件第九章生产管理第十章质量管理第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则第4页/共79页GMP是一种规范——行为准则

GMP的主要内容（附录）总则无菌药品非无菌药品原料药生物制品放射性药品中药制剂医用气体中药饮片第5页/共79页机构与人员——基本要求完善的生产和质量管理机构，职责明确，质量管理应延伸到与产品产量有关的各个部门。从事管理和各项操作人员：数量足够，资质符合；生产部门和质量管理部门负责人不得兼任。人员训练有素：必要的、有效的、持续的培训。职责：所有人员理解明确自己的职责，生产涉及的所有人员（直接、间接）都应对质量负责。熟悉与其职责相关的GMP原则以及存在的风险。以上因素是企业建立并保持良好的质量保证系统，有效执行GMP，确保产品质量、安全有效的根本前提。第6页/共79页厂房与设施——原则选址、设计、建造、改造和维护必须确保符合药品生产要求。最大限度降低发生差错的风险便于清洁、操作和维护避免灰尘积聚。消除对药品质量产生不良影响第7页/共79页厂房与设施

按产品生产工艺流程及产品特性进行合理布局和空气净化。——足够的生产操作空间——生产流程各工序顺畅衔接——空气净化洁净度级别符合药品GMP要求。——人流、物流；人净、物净设施——物料中转贮存区应有足够的空间，标识明确、有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料混淆，避免交叉污染，避免差错－－－容易出现差错的环节。——共线生产问题(清洁验证、交叉污染风险评估)第8页/共79页设备——原则设备设计、选型、安装材质，不吸附、不释放、不发生化学反应易于清洗、消毒或灭菌便于生产操作便于维修保养同时避免交叉污染灰尘和赃物堆积第9页/共79页物料管理物料的定义：包括原料、辅料和包装材料，要求：符合药品标准、包材标准或其它标准要求不得对药品的质量产生不良影响物料管理：接收→待验→取样→检验→批准/拒收储存→发放只有放行的物料方可使用。不使用不合格物料，不使用无标准物料，不使用过效期物料。物料管理系统具有双向可追溯性，从原料批号可查到成品客户，从用客投诉可查与生产过程的偏差是否相关。第10页/共79页卫生原则避免外来污染人净、物净程序HVAC空气净化清洁剂使用、残留消毒或灭菌，减少或去除微生物避免交叉污染有效清洁同一HVAC系统，不同时生产。人员不穿越涉及范围进入生产区内的所有人员厂房生产设备、仪器生产用物料和容器具清洁及消毒用品第11页/共79页验证定义：证明任何程序、工艺过程、设备、物料、操作及系统实际上能产生预期结果的文件记录活动。系统和设备－－确认（qualification),如关键设备、HVAC、水系统设计确认(DQ)安装确认(IQ)运行确认(OQ)性能确认(PQ)第12页/共79页验证工艺－－验证(validation),另外还有清洁方法、分析方法验证预验证—工艺开发阶段同步验证-正常批量回顾验证-12个月10-25批再验证-一段时间或变更设备经确认并合格是验证工作开展的前提验证文件是有效实施GMP的重要证据第13页/共79页文件——基本原则文件管理是QA的一个重要部分，与GMP的各个方面密切相关。文件管理的目的确保所有物料均有标准，生产和质量控制均有方法可以遵循确保与产品生产、质量管理相关的每个人都明确知道做什么、如何做、何时做用于决定批产品是否放行提供审核线索文件应自始至终处于受控状态，如专一性编码，标明版本号，注明发放日期，指定专门的发放部门，变更文件要有控制程序等。第14页/共79页主要文件类型生产许可、注册批准文件工艺规程质量标准及检验方法：成品/原料、辅料和包装材料/中间产品和待包装产品及其它标准操作规程(SOPs)批生产记录/批包装记录/批检验记录标签和其它印刷包装材料其它记录文件如:仪器设备使用日志/仓储控制及发放记录…..第15页/共79页生产管理——基本原则必须严格按照注册批准的工艺进行生产，工艺规程、注册批准的工艺和实际生产过程工艺要一致。如有变更，应在充分验证的基础上报相关部门批准后方可实施。不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。生产过程中的各阶段：严格按批准的工艺和SOP进行并有记录过程中关键操作要复核，如称量防止差错、污染和交叉污染，如清场标识要清楚（设备、操作区、物料、容器等）第16页/共79页生产管理——基本原则工艺用水，符合剂型产品工艺要求中间产品存放时限要经过验证，如原液、膏剂中间品、中药提取物无菌药品生产要有时限规定，如灭菌后的容器具、内包材以及从配液到灭菌的时限。中控取样检验，不合格不得流入下道工序任何偏差要记录、调查，如物料平衡——必须严格按照批准的工艺和SOP进行生产。——批记录真实、完整的反映批生产过程情况。——未经质量部门最终审核，产品不得放行。第17页/共79页质量管理——基本要求质量管理部门受企业负责人直接领导独立于其它部门，独立履行职责负责生产全过程的质量管理和检验，参与所有与质量有关的活动,负责审核所有与GMP有关的文件。质量管理部门的职责不得委托给其它部门人员、仪器设备、文件、记录、相应的培训等支持质量管理和质量控制职能采用的检验标准符合法规要求,按程序如实出具检验报告第18页/共79页质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。物料或产品未经质量部门认定合格前不得发放使用或投放市场。第19页/共79页GMP是一个标准——最低/最基本要求

GMP检查评定标准2008/01/01起执行第20页/共79页GMP是一种制度——强制执行

GMP检查的类别1、GMP认证现场检查食品药品监督管理部门对经技术审查符合要求的认证申请，受理申请——制定现场检查方案——通知申请企业——现场检查组进场——依据相应剂型药品GMP认证检查评定标准实施的现场检查。每5年一次，每次检查时间一般为3天。第21页/共79页GMP检查的类别2、跟踪检查一般指（食品）药品监督管理部门对已取得《药品GMP证书》的药品生产企业实施的检查，跟踪检查时的重点有十个方面：（1）上次认证不合格项目的整改情况；（2）生产和质量负责人是否有变动，有关变更的备案情况，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求，是否稳定；员工的培训情况；（3）生产车间和生产设备的使用维护情况；（4）空气净化系统、工艺用水系统的使用维护情况；（5）认证以来所生产药品的批次、批量情况；第22页/共79页GMP检查的类别（6）认证以来所生产药品的批次的检验情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况；（7）药品生产质量问题的整改情况；

（8）是否有委托生产或接受委托生产情况；（9）再验证情况；（10）省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门对企业违反《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》及其他法律法规事项的处理意见或结果。第23页/共79页GMP检查的类别3、飞行检查指有因的跟踪检查。药品监督管理部门接到举报、投诉后组织的事先不告知的检查。其他检查：4、日常监督检查指当地（一般是县级）药品监督管理部门对本辖区内取得《药品GMP证书》的药品生产企业开展的监督检查工作。主要内容是药品生产企业、医疗机构执行有关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》、《药品生产监督管理办法》、《医疗机构制剂配制监督管理办法》的情况，不合格药品受到药品质量公报通告后的整改情况。第24页/共79页GMP是一种理念质量——是核心，安全为本控制——是手段，所有的人员、物料、设备、工序、产品、文件均处于受控状态责任——是保证，每个环节有人负责且能够负责进步——是本质，药品安全是一个不断发展的概念，设备要更新，技术要进步，工艺要改进，标准要提高……GMP是一种工作方式和生活方式第25页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（1）法规*要求和指南《药品生产管理规范》98版2001/83/EC,PartI,PartII,Annex121CRFPart210,211,21CRFPart11第26页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（1）法规*效力*责任法律强制企业法人ICH(Q7A、Q8、Q9）QP授权人ICH(Q7A、Q8、Q9）企业法人第27页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（2）组织*机构*工作方式SFDA兼职EMEA－国家卫生管理（NRA）专职（监帮促）FDA专职－警察第28页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（2）组织*检查员选派、培训及资格国家级、省级检查自选自派，定期审计，统一标准全国选派第29页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（2）检查*是否海外检查*是否颁发GMP证书否是是是是否第30页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（2）检查*检查前准备*检查参加人数双盲检查一组3人可提前索取资料1人～多人可提前索取资料1人～多人第31页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（2）检查*检查中

*检查结果判定结论反馈，双方确认现场给出结论结论反馈由相关机构判定结论反馈由相关机构判定第32页/共79页中国与欧美GMP的比较

GoodManufacturingPractices具体规则中国欧盟美国（3）指标*注射水WFI系统*无菌洁净级别*区域压差蒸馏百级～三十万级5,10pa蒸馏A，B，C，D15pa蒸馏，反渗100～100，00015pa第33页/共79页GMP与药品安全的关系GMP是为了保证药品安全而提出来的实施GMP以来药品安全状况有了根本改变GMP不能完全保证药品安全第34页/共79页GMP的使命就是保证药品安全

——GMP就是为了保证药品安全而提出来的工业化以前：传统药物——民间经验为基础——无动物实验——无科学数据支撑——药物品种少、多组分、含量低——给药途径单一——低疗效低毒性——疾病瘟疫困扰人类工业化结果：化学药物——化学实验和化学工业为基础——动物实验——临床试验——药物研发快——品种多、组分纯化、含量高——多途径给药——高疗效、高毒性——控制疾病的同时大量严重药物不良反应甚至灾难第35页/共79页GMP的使命就是保证药品安全

——GMP就是为了保证药品安全而提出来的后工业化社会：现代药物研发、生产、流通、使用等逐步规范化——实验室、动物试验、临床试验、药品生产、流通GLP

GCP

GMP

GSP——提高疗效、控制风险历史上的药害事件促进了GMP的诞生和发展第36页/共79页历史上的重大药害事件第37页/共79页历史上的重大药害事件（续）第38页/共79页药害事件的启示——GMP的诞生人类社会发生的药物灾难,直接导致的药品管理法规的出台,促进了GMP的诞生。20世纪初叶美国作家厄普·辛克莱的名作《从林》，揭露了食品生产的不卫生状况，促使美国国会1906年制定了世界第一部《食品药品管理法》，要求产品必须检验才能销售。30年代发生的磺胺类药物中毒事件，造成107人死亡,促进国会1938年修改《食品药品化妆品法》，要求产品在上市前必须是安全的。第39页/共79页药害事件的启示——GMP的诞生60年代初欧洲发生的反应停事件，在17个国家造成12000多畸形婴儿，美国由于严格的审查制度而避免了这场灾难，但引起了美国FDA的警觉。1962年，美国国会通过了对《食品、药品、化妆品法》的修正案，规定所有的药品不良反应必须报告FDA。反应停事件直接导致了GMP的出台。第40页/共79页GMP历史简述1959年美国制药厂商协会为了处理消费者意见而着手编制GMP制度。最早的GMP是出美国坦普尔大学6名教授编写的，1963年美国FDA颁布世界第一部GMP，1964年开始实施。其基本理念、原则至今仍被采用。1971年进行了修订。1972年美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业，以及在美国境内生产药品的厂商都要向FDA登记、批准，并要求符合美国GMP要求。第41页/共79页GMP历史简述1979年美国FDA又对GMP进行了修订，并作为美国法律予以推行实施，该规定于1979年3月28日起生效。1996年FDA对1979年版GMP作了修正，并公布修正指南共118页（其中修改部分100页，18页解释为什么修改）。之后不断进行修订，完善指南。第42页/共79页中国GMP实施历史1982年，中国医药工业公司制订《药品生产管理规范》（施行稿）；1984年，中国医药工业公司修订《药品生产管理规范》；1988年，卫生部颁布《药品生产质量管理规范》；1992年，卫生部第27号令颁布《药品生产质量管理规范》（1992年修订）；第43页/共79页中国GMP实施历史1999年6月19日，国家药品监督管理局印发《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录（国药监安[1999]168号）发布《药品GMP认证检查评定标准》（235条）；1999年颁布实施《药品GMP认证管理办法》和《药品GMP认证工作程序》；2002年10月颁布《药品生产质量管理规范认证管理办法》并于2005年9月修订。2008/01/01：实施新的GMP现场检查评定标准（259条）第44页/共79页实施GMP的时限规定1998年底，血液制品全部通过认证。2002年底，小容量注射剂通过认证。2004年6月30日，我国所有药品制剂和原料药的生产必须全部符合GMP要求并取得GMP认证证书。2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的一律停止生产。2005年12月31日，凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的一律不予核发药品生产许可证。2008年1月1日起，所有未通过GMP认证的中药饮片生产企业一律不允许生产第45页/共79页不按GMP生产药品的惨痛教训齐二药——工业原料二甘醇代替药用辅料丙二醇生产“亮营长甲素注射液”，导致11人死亡。定性为假药，没收违法所得238万元，罚款1920万元，吊销《药品生产许可证》、收回《药品GMP证书》、撤销129个药品批准文号；21个责任人受到处理，其中11人受党纪政纪处分、10追究刑事责任。第46页/共79页不按GMP生产药品的惨痛教训欣弗——安徽华源，不按批准的生产工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。导致上百全严重不良反应，8人死亡。定性为劣药，罚款2倍，停产整顿，收回大容量注射剂《药品GMP证书》，撤销“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”药品批准文号。企业5人撤职，5人记大过处分；安徽省阜阳市药监局局长、副局长、科长3人受行政处分。第47页/共79页实施GMP极大的改善了药品安全状况2000年查出4.7亿元假药

全国查处假、劣药品涉案金额4.72亿元，涉案4.86万起，没收金额8668万元，罚款1.06亿元，责令1345家企业停产整顿，吊销药品生产批准文号38个，取缔无证经营户8686个，移交司法机关处理的案件147个，判刑7人。第48页/共79页2003年，全国共查处价值4.96亿元的假劣药品，捣毁制假、售假窝点994个，对552家违规企业处以停业整顿。撤销和终止药品批准文号13个，吊销医疗器械注册证217个，注销医疗器械生产企业许可证134个，查处价值4.96亿元的假劣药品，移交司法机关案件276件，刑事处罚48人。第49页/共79页2000年以来打出假劣药品案件情况制假窝点第50页/共79页2006年以来打出假劣药品案件情况（国家局统计年报）案件第51页/共79页2006年以来打出假劣药品案件情况金额第52页/共79页2008年《中国的药品安全监管状况》白皮书经过新中国成立近60年特别是改革开放30年来的不懈努力，中国不仅改变了缺医少药的局面，而且药品质量安全保障水平得到了明显提高。2007年，国家对中成药、化学药品、生物制品等开展了评价性抽验，共抽验13595批次，总体合格率为98.0%。其中，化学药品抽验7398批次，合格率为98.0%；抗生素抽验2586批次，合格率为98.1%；中成药抽验3611批次，合格率为97.6%。流感疫苗的抽验合格率，连续两年为100%。第53页/共79页GMP与药品安全的关系GMP能否保证药品安全？

？？？不能100%保证药品安全Why???第54页/共79页实施GMP主要目的是为了降低药品生产过程中所固有的风险，防止污染和交叉污染（特别是意外的污染物造成的交叉污染）、混淆和差错，如药品容器上贴错标签。GMP不能降低或消除药品本身作为一种物质的固有风险，不能控制药品生产环节以外的药品安全风险。第55页/共79页TheQualitySystem

QAGMPQCDEVELOPMENTMANUFACTURINGDISTRIBUTIONGLP/GCP/GDP….药品质量安全与GMP的关系第56页/共79页药品安全不能100%保证用药治疗安全不良事件：治疗过程中发生的不良临床事件。AE，不一定与药品存在相关性。药品不良事件：是使用药品进行治疗的过程发生的不良临床事件，人体发生的所有不好或有害的反应。ADE，不一定与药品存在相关性。包括使用某药品期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。第57页/共79页药品安全风险与GMP的关系药品安全风险——药品不良事件误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药品不良反应事件违反GMP第58页/共79页GMP不能消除药品的固有风险GMP不能100%保证药品安全第59页/共79页药品安全风险管理的原则固有风险（ADR）：药品不良反应、个体差异派生风险（ADE）：诊断错误、用药差错、不合理用药、药品质量问题、其他意外等药品安全风险管理原则：控制和减轻固有风险的伤害和损失；避免和防止派生风险出现。通过普及宣传，唤醒公众和医护人员用药安全意识，在使用药品治疗疾病或调节生理功能时，将可能发生的伤害降到最低（风险最小化）。第60页/共79页药品生产企业药品安全风险管理首先要明确：发生药品安全问题，通过风险责任逆向追溯与传递，生产企业往往是风险的最后承担者，企业免责举证十分困难。所以生产企业必须树立高度的风险意识，加强风险管理。生产过程严格按GMP管理——降低药品生产过程中所固有的风险，污染和交叉污染（特别是意外的污染物造成的交叉污染）、混淆和差错加强已上市产品的不良反应监测，强化分析、评估和报告发生不良反应时积极应对第61页/共79页药品经营企业和医疗机构药品安全风险管理严格从符合GMP的生产企业或符合GSP的经营企业购进药品严格按药品标准进行储藏和运输严格在有效期之内销售和使用正确诊断合理用药加强不良反应监测与处理第62页/共79页从现场缺陷看GMP的几个关键环节重庆市2008年GMP现场检查情况分析——范俊安：《中国药业》2009，18（18）：8-9第63页/共79页需要重点关注的条款第64页/共79页3601标准规定：“生产设备应有明显的状态标志。6001标准规定：“验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。”3501标准规定：“用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，应有明显的合格标志，应定期校验。”第65页/共79页3301标准规定：“与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。”6501标准规定：“生产管理文件和质量管理文件应满足以下要求：（1）文件的标题应能清楚地说明文件的性质；（2）各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；（3）文件使用的语言应确切、易懂；（4）填写数据时应有足够的空格；（5）文件制定、审查和批准的责任应明确，应有责任人签名。”第66页/共79页7503标准：质量管理部门应制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法。3602标准规定：“生产设备应定期维修、保养。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。”第67页/共79页药品安全生产的含义和要素生产主体安全——企业安全/可持续发展无任何安全事故（生产安全、市场安全、财务安全、财产安全、人才安全、信息安全、技术安全）；无违法违规行为（法律安全、政治安全）生产过程安全——生产安全符合GMP，员工防护，环境安全，消防安全，财产安全生产结果安全——产品安全药品质量安全、稳定、均一：质量合格（符合国家标准和企业内控标准）；无严重不良反应第68页/共79页药品生产安全的几个层次主体安全——企业安全/持续发展过程安全——符合GMP——员工安全——环境安全结果安全——药品质量安全第69页/共79页实施GMP的几个理念cGMP理念规程意识GMP最大的挑战－－人－－始终