Antzelevitch中文讲稿翻译洪葵分

Antzelevitch中文讲稿翻译洪葵分第1页/共55页CVTherapeutics-ResearchSupportandConsultantshipAstraZeneca-ResearchSupportandConsultantshipMerck -ResearchSupportCardiome -ResearchSupportBuchang -ResearchSupportNIH -ResearchSupportNYSTEM -ResearchsupportIwillincludereferencetooff-label/investigationalusesofdrugsinthispresentation,includingranolazineandamiodaroneMasonicMedicalResearchLaboratoryUtica,NY13501Disclosures

2第2页/共55页ActionPotentialStudies

SilvioLitovsky AntonLukas S.Krishnan

RajendraMannavaVoltageClampStudies

AndrewZygmunt JonathanCordeiro

HelenDiana(DanHu) HectorBarajas YoshiyasuAizawaPerfusedWedgeStudies

Gan-XinYan WataruShimizu JeffreyFish

*

AlexanderBurashnikov

SergeSicouri

JoseDiDiego Gi-ByoungNam TetsuroEmori ShunichiroMyoshi FabriceExtramiana ChinmayPatel

MarcelaFeirreroInVivoandModelingStudies

VladislavV.Nesterenko JacquesWeissenbergerMolecularBiology

AlejandraGuerchicoff YueshengWu

Collaborators

LuizBellardinelli,SridharanRajamaniMolecularGenetics

GuidoPollevick ElenaBurashnikov

RyanPfeiffer

3第3页/共55页房颤房颤药物治疗的有效性和安全性是目前社会需要亟待解决的问题4第4页/共55页BurashnikovandAntzelevitch.Ann.NoninvasiveElectrocardiol.14,290–300,2009房颤节律控制药物的研发策略房颤房颤特异性和选择性靶点IkurIk-AchIna(+Ikr?)上游靶点结构重构炎性因子氧化应力肥厚张力现有制剂的改进胺碘酮诱导药决奈达龙CelivaroneATI-2042缝隙连接靶点Cx40Cx43细胞内钙稳态的正常化5第5页/共55页心房心室Ito1Ito1IKurIKrINaINaICaLICa-LIKrIKsIKsIK-ACh,IK-ATPIK1IKATPIK1离子通道电流

-82mV-87mVAntzelevitchandBurashnikov.AnnNYAcadSci.1188:78-86,20106第6页/共55页房颤的产生房性早搏自主神经兴奋心动过缓急性心房张力增高缺血触发因素房颤基质↓波长↓有效不应期电异质性纤维化肥厚炎症ModifiedfromD.Rosenbaum2008第7页/共55页房颤MaintenanceofAtrialFibrillationModifiedfromD.Rosenbaum2008重构↓波长↓有效不应期电异质性纤维化肥厚炎症基质触发因素房性早搏自主神经兴奋心动过缓急性心房张力增高缺血第8页/共55页正常心房Ito1IKurIKrINaICaIKsIK-ACh,IK-ATPIK1重构心房Ito1IKurIKrINaICaIKsIK-ACh,IK-ATPIK1重构心房的离子流ConstitutivelyActive(CA)ICaItoIK1IK-ACh(CA)IKurAntzelevitchandBurashnikov.AnnNYAcadSci.1188:78-86,20109第9页/共55页目前房颤药物的治疗策略目的:延长动作电位有效不应期多种电流阻滞剂

胺碘酮

决奈达隆钠通道阻滞剂

心律平

福卡因钾通道阻滞剂

索他洛尔

多非利特10第10页/共55页

房颤药物多种电流阻滞剂

胺碘酮

决奈达隆钠通道阻滞剂

心律平

福卡因钾通道阻滞剂

索他洛尔

多非利特选择性心房钾通道阻断剂

IKur

阻断剂11第11页/共55页降低IKur引发房颤？12第12页/共55页阻断IKur

引发房颤4-AP4-AP

冠状动脉灌注狗右房模型BurashnikovandAntzelevitch,,HeartRhythm5:1304-9,2008第13页/共55页

房颤药物治疗多种电流阻滞剂

胺碘酮

决奈达隆钠通道阻滞剂

心律平

福卡因钾通道阻滞剂

索他洛尔

多非利特选择性心房钾通道阻断剂

IKur阻断剂选择性钠通道阻滞基因 ??14第14页/共55页RightatrialcellsV0.5=-88.8mVSlope=–5.3LeftventricularcellsV0.5=-73.1mVSlope=–3.600ventricularatrialINa

失活狗心房和心室心肌细胞0Burashnikovetal.Circulation116:1449-57,2007AN-15第15页/共55页有哪些药物对心房和心室钠通道具有明显作用，能选择性阻断峰值Ina电流？

雷诺嗪(抗心绞痛药物)

普罗帕酮(IC类抗心律失常药物)

胺碘酮

利多卡因(IB类抗心律失常药物)

决奈达隆 WenxinKeli(Chineseherbalmedicine)

房颤药物治疗AN-16第16页/共55页右房与M细胞Vmax对雷诺嗪剂量依赖性降低(10uM)（冠状动脉灌注标本）-83mV-87mV冠状动脉灌注右房标本冠状动脉灌注左室标本Coronary-perfusedRightAtrium17第17页/共55页10uM雷诺嗪对右房齿状肌正常动作电位作用的影响on

（冠状动脉灌注右房模型）18第18页/共55页C[雷诺嗪](mM)[雷诺嗪](mM)心房心室雷诺嗪导致心房复极后不应期而非心室Burashnikovetal.Circulation116:1449-57,2007AN-19第19页/共55页ACh预处理的冠状动脉灌注狗RA标本快速起搏导致房颤雷诺嗪(10uM)使房颤转为房扑和窦性心律Burashnikovetal.Circulation116:1449-57,2007AN-20第20页/共55页雷诺嗪(10uM)

ACh预处理的冠状动脉灌注狗RA标本重复导致房颤失败Burashnikovetal.Circulation116:1449-57,2007AN-21第21页/共55页雷诺嗪抑制房颤

基质

触发AN-22第22页/共55页雷诺嗪抑制肺静脉触发起源由于：

折返活动

延迟后除极 3相晚早后除极DADsLatePhase3EADsSicourietal.HeartRhythm5:1019-26,2008AN-23第23页/共55页钠通道状态Kineticrates&KD’s心房心室开放结合(μM-1sec-1)2.97±0.153.22±0.22非结合(sec-1)5.35±2.695.93±4.26KD(μM)1.80±0.911.84±1.33静息结合(μM-1sec-1)0.0030±0.00150.0038±0.0023非结合(sec-1)0.86±0.091.07±0.14KD(μM)286±147285±172失活结合(μM-1sec-1)−0.005±0.008−0.004±0.012非结合(sec-1)0.10±0.150.06±0.24雷诺嗪与钠通道结合的动力学和亲和力雷诺嗪是在静息状态快速解离的开放阻滞剂AN-24第24页/共55页心房选择性钠通道阻滞假设:以上资料显示雷诺嗪是心房选择性，理由是：1)从钠通道快速解离2)延长心房动作电位prolongsAPDinatria(由于阻滞IKr).推论:普罗帕酮1)从钠通道缓慢解离2)延长心房动作电位(由于阻滞IKr). islessatrial-selective.几乎无心房选择性AN-25第25页/共55页雷诺嗪普罗帕酮普罗帕酮无心房选择性26第26页/共55页普罗帕酮抑制和预防房颤AN-27第27页/共55页心房选择性钠通道阻滞剂假设:雷诺嗪具有心房选择性1)从钠通道快速解离

2)延长心房动作电位

(阻滞IKr).推论:利多卡因1)从钠通道快速解离

2)缩短心房动作电位：几乎无心房选择性AN-28第28页/共55页PRRPRRRanolazineLidocaineAN-29第29页/共55页心房选择性钠通道阻滞剂假设:雷诺嗪具有心房选择性，因为：1)从钠通道快速解离2)延长心房动作电位(阻滞IKr).推论:胺碘酮1)

从钠通道快速解离

2)选择性延长心房动作电位AN-30第30页/共55页长期使用胺碘酮导致Vmax降低是剂量依赖和心房特异性UntreatedControlChronicAmiodarone40mg/Kg/day-6wksAN-31第31页/共55页

心房选择性钠通道阻滞剂的机制

快速释放动作电位延长心房选择性雷诺嗪+++++普罗帕酮X+利多卡因X++长期使用胺碘酮+++++AN-32第32页/共55页普罗帕酮,雷诺嗪,利多卡因和长期使用胺碘酮终止和预防房颤产生效应

-冠脉灌注右房标本普罗帕酮(1.5uM)雷诺嗪(10uM)利多卡因(21uM)长期使用胺碘酮(40mg/Kg6weeks)终止房颤71%(5/7)66%(4/6)33%(2/6)预防房颤100%(5/5)80%(8/10)57%(4/7)83%(5/6)引发室性心律失常第33页/共55页心房选择性钠通道阻滞剂假设:

将心房选择性开发状态阻滞剂与心房选择性失活状态阻滞剂（长期使用胺碘酮）导致潜在的钠通道激活抑制，及心房相关参数AN-34第34页/共55页雷诺嗪和胺碘酮联合使用对后复极不应期的效应冠脉灌注右房标本5uMRanolazine

Sicourietal.CircA&E,3:88-95,201035第35页/共55页InductionofPersistentAFACh(1µM)

100%

ACh+Ranolazine(5µM)

75%

ACh+ChronicAmidoarone

16%

ACh+Ranolazine(5µM)+ChronicAmdiodarone

0%

雷诺嗪(5µM),和胺碘酮联合预防Ach-介导的持续性房颤Sicourietal.CircA&E,3:88-95,201036第36页/共55页雷诺嗪和胺碘酮的协同作用在雷诺嗪和决奈达隆有效?胺碘酮(MW=682)决奈达隆(MW=593)37第37页/共55页雷诺嗪(5uM)and急性决奈达隆联合应用(10uM)增加心房肌ERP和复极后不应期

Burashnikovetal,JACC56:1216-24,201038第38页/共55页雷诺嗪(5uM)and急性决奈达隆联合应用(10uM)

产生剂量依赖性抑制心房肌Vmax

冠脉灌注标本

Burashnikovetal,JACC56:1216-24,201039第39页/共55页雷诺嗪(5µM)和决奈达隆(10µM)联合使用抑制DAD引起的肺静脉袖触发活动40第40页/共55页APD90(ms)ERP(ms)ShortestS1-S1InductionofPersistentAFACh(1µM)41±652±956±7100%(10/10)Ranolazine(5µM)+ACh52±6†72±13†94±11†71%(5/7)Dronedarone(10µM)ACh+45±559±788±13†83%(5/6)Ranolazine+Dronedarone+ACh67±14†‡99±18†‡120±24†‡10%(1/10)

雷诺嗪(5µM)和决奈达隆(10µM)联合使用对心房激动和Ach介导的持续性房颤作用Burashnikovetal,JACC56:1216-24,201041第41页/共55页稳心颗粒是中草药提取物，具有治疗心律失常、抗炎性和心衰的作用提取物含有5种成分：甘松，党参，三七总甙，琥珀和延胡我们评价了在离体灌注右房和心室标本稳心颗粒抗心律失常的电生理的可能性稳心颗粒42第42页/共55页稳心颗粒引起心房较明显动作电位缩短冠脉灌注狗心房和心室标本43第43页/共55页稳心颗粒由于导致复极后不应期而选择性延长ERPCoronary-perfusedcanineatrialandventricularpreparations44第44页/共55页稳心颗粒对心房肌产生较大的Vmax降低与钠通道快速解离Coronary-perfusedcanineatrialandventricularpreparations45第45页/共55页稳心颗粒(5g/L)增加心房激动舒张阈值(DTE)和传导时间(CT)Coronary-perfusedcanineatrialandventricularpreparations46第46页/共55页稳心颗粒增加心房最短S1–S11:1激动Coronary-perfusedcanineatrialandven