高级病理生理学课件 Ca转运异常与疾病

钙转运异常与疾病复旦大学基础医学院生理与病理生理学系周平枫林校区西院7号楼212室电话：54237392E-mail：zping@第一节钙的正常代谢一．体内钙的含量与分布二．钙的主要生理功能人体总钙量约1200克/70kg体重

细胞内钙([Ca2+]i)为100nmol/L

(10-7mol/L)细胞外钙([Ca2+]e)为2mmol/L

(2×10-3mol/L)钙的含量与分布血钙存在形式1、结合钙：主要与白蛋白结合2、化合物钙：与酸结合

3、游离钙：发挥生物学活性65%35%（扩散钙）（非扩散钙）细胞内钙的分布细胞核：50%线粒体：30%内质网：14%细胞膜：5%胞浆：∠1%钙的主要生理功能

1．构成组织成分2．参与动作电位的形成3．参与兴奋-收缩耦联4．参与兴奋-分泌耦联

5．参与凝血反应

6．参与多种代谢反应7．参与信息转导第二节

Ca2+在细胞内外的转运机制（一）胞外Ca2+内流

（二）胞内Ca2+释放一、细胞浆Ca2+浓度升高二、胞浆Ca2+浓度回复至静息水平（一）胞外钙内流1、Na+/Ca2+交换（3:1）2、Ca2+通道

3、膜结合Ca2+电压依赖性Ca2+通道（voltage－dependentCa2+channel;VDC）受体操纵性Ca2+通道(receptoroperatedcalciumchannel,ROC)（二）胞内Ca2+释放

IP3触发的Ca2+释放Ca2+诱导Ca2+释放(calcium-inducedcalciumrelease,CICR）RyR引起的Ca2+释放2．线粒体：Na+-Ca2+交换(2:1)释放Ca2+

释放速度极慢，在信号发生时作用小1．内质网的Ca2+释放二．胞浆Ca2+浓度回复至静息水平的机制1、Ca2+泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）作用内质网Ca2+泵:在细胞快速转移Ca2+起主要作用细胞膜Ca2+泵:微调作用2、细胞膜Na+-Ca2+交换

3、胞浆钙进入线粒体胞浆Ca2+被线粒体摄取：膜钙转运蛋白

线粒体内膜电位-180mv

线粒体Ca2+-H+

交换：线粒体内H+排至胞浆，Ca2+进入RyRCa2+结合点IP3R第三节

钙运转异常与疾病一、钙与高血压（一）钙的运转异常与原发性高血压

（EssentialHypertension,EH）原发性高血压外周血管阻力外周血管口径动脉平滑肌的收缩状态动脉平滑肌细胞浆游离钙原发性高血压[Ca2＋

]i增高机制1、膜结构异常使Ca2+内流增多细胞膜成分的改变原发性高血压患者膜通透性

血管平滑肌细胞膜的钙结合蛋白

胞浆Ca2+结合钙2、Ca2+通过细胞膜Ca2+通道内流增多

受体操纵性Ca2+通道开放电压依赖性Ca2+通道开放原发性高血压患者3、Ca2+-Mg2+-ATP酶（钙泵）

功能降低钙泵活性、数量胞浆Ca2+泵入内质网或泵出胞外胞浆钙原发性高血压患者4、Na+/Ca2+交换体胞内钙排出减少、外钙进入增多高血压时Na+转运异常细胞内Na+浓度↑Na+/Ca2+交换体胞内钙↑血管平滑肌张力↑（5%↑）（15%↑）（50%↑）5、细胞内储存Ca2+释放增加胞浆游离钙原发性高血压细胞内Ca2+池释放Ca2+血管紧张素Ⅱ增多6、磷酸肌醇系统（PI）对Ca2+转运的影响原发性高血压细胞内Ca2+血管张力磷脂酶C(PLC-δ1)活性明显增高

c-src基因编码的酪氨酸蛋白激酶存在于细胞膜

原发性高血压时c-src基因突变P60c-src活性PIP2DGIP3P60c-srcGPLC内质网Ca2+PKCCa2+Ca2+Na+/Ca2+7、癌基因对Ca2+

转运的影响8、Ca2+.癌基因促进血管平滑肌细胞增殖（+）Ca2+PKC癌基因c-fos、c-myc表达（+）细胞增生

（+）原发性高血压大鼠血管平滑肌和心肌细胞血压（+）DNA结合蛋白↑编码癌基因c-myb表达（+）儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ内皮素钙通道拮抗剂（二）Ca2+与胰岛素抵抗性高血压胰岛素抵抗（insulinresistance,IR)高胰岛素血症、葡萄糖耐量异常或Ⅱ型糖尿病、血脂异常、中心性肥胖、高血压、早期动脉硬化特征：组织对胰岛素的反应性降低2.87-3.587（nmol/L）血管收缩明显

1．076（nmol/L）无变化

0.516（nmol/L）血管扩张明显

血浆胰岛素浓度血管变化胰岛素对血管张力的调节有双向作用胰岛素拮抗Ca2+的转运胰岛素细胞内Ca2+细胞内Ca2+Ca2+泵的活性

Na+泵的活性抑制电压、受体介导的Ca2+内流抑制Ca2+泵的活性Ca2+运转异常与胰岛素抵抗性高血压胰岛素外周阻力细胞内Ca2+Na+_Ca2+交换体Na+泵的活性二、钙与缺血性脑损伤脑缺血时脑细胞外钙浓度下降近10倍脑细胞内钙含量增加17倍

脑组织缺血引起钙超载的机制4.儿茶酚胺↑→钙超载1.兴奋性谷氨酸↑→促进钙通道开放→钙超载3.ATP↓→钙泵功能障碍→钙超载2.PKC↑→促进钙通道开放→钙超载5.自由基↑→细胞膜降解膜通透性↑→钙超载钙超载加重脑缺血性损伤

2.

线粒体钙超载1.

激活钙依赖性酶类

中性蛋白酶、磷脂酶→细胞结构破坏4.

诱发血管痉挛→加重组织缺血3.

钙超载→自由基产生↑一氧化氮合成酶（

nNOS、eNOS）→

NO↑

研究××对离体血管舒缩反应以及对血管平滑肌细胞内游离钙浓度（[Ca2+]i）的影响.目的实验举例(1)大鼠胸主动脉血管环收缩实验(2)动态检测胸主动脉平滑肌细胞[Ca2+]i

方法

结果××在无钙或常钙条件下对血管基础张力均无作用

血管舒缩实验显示:

××对苯肾上腺素(PE)诱导的血管收缩反应的影响在无外钙的情况下，PE可以引起血管收缩××能抑制PE诱导的血管收缩××对KCl诱导的血管收缩反应的影响（2）××明显抑制KCl诱导的血管收缩（1）常钙条件，KCl60mM可以引起血管收缩（3）钙离子通道阻滞剂维拉帕米(Ver)可完全阻断KCl诱导的血管收缩细胞内钙测定实验××预孵育的AVSMCs静息态[Ca2+]i没有变化

××对ATP诱导AVSMCs内钙释放的影响

××能抑制ATP引起的［Ca2+］i增加提示：诱发内钙释放AVSMCs在细胞外无钙环境下（细胞外液中加EGTA），ATP可引起［Ca2+］i升高××对KCl诱导的AVSMCs外钙内流的影响（2）××能抑制KCl诱导的[Ca2+]i升高（3）Ver则能完全阻断这种外钙内流提示：诱发外钙内流（1）AVSMCs于常钙条件下,Thapsigargin（TG）耗竭钙库后,KCl60mM引起[Ca2+]i升高结论××能够抑制PE、高K+诱导的血管收缩××能抑制ATP诱导的血管平滑肌细胞[Ca2+]i升高，其机制与抑制细胞内质网钙释放有关××能抑制KCl诱导的血管平滑肌细胞[Ca2+]i升高，其机制与抑制电压依赖性钙通道有关

论述题试述线粒体内钙超载损伤神经细胞的机制

质膜肌节SRCa2+ATPADP+PiATPADP+PiCa2+Ca2+Na+Ca2+内流电压依赖性钙通道受体操纵性钙通道膜结合Ca2+Na+Ca2+电压依赖性Ca2+通道（VDC）

Τ型、L型、N型、P型、Q型、R型低电压敏感型

（-70~-40mV激活）高电压敏感型（≥

-30mV激活）L型Ca2+通道(longtype)

强去极化激活，失活慢。存在多种细胞，参与多种细胞的生理功能，特别是调控兴奋-收缩耦联α1、α2、β、γ、δ五个亚单位肽链

αⅠC、αⅠD、αⅠS、αⅠFΤ型Ca2+通道(transienttype)

低电压激活，失活快主要分布在心脏、血管平滑肌参与动作电位0相形成及钙诱导钙释放N型Ca2+通道(Neuronaltype)

P型Ca2+通道(Purkinjiecells)

Q型Ca2+通道(afterP)R型Ca2+通道(Remaining或Resistance)广泛分布于神经细胞，参与神经递质的释放受体操纵性Ca2+通道(ROC)

ROC与膜受体耦联在一起，通过受体的激活引起Ca2+通道的开放肾上腺素能受体Ca2+通道、谷氨酸受体Ca2+通道ROC广泛存在于不同组织的细胞膜肾上腺素肌浆网肌丝IP3R1．IP3触发的Ca2+

释放2．Ryanodin受体引起的Ca2+释放

(RyR)

RyR存在内质网膜上Ryanodin、腺苷酸、Ca2+

、咖啡因激活RyRCa2+释放

RyR1：骨骼肌RyR2：心肌RyR3：各种组织肝素、普罗卡因抑制RyRCa2+释放

胞浆Ca2+浓度结合、激活钙调素

激活胞膜、内质网膜Ca2+泵

胞浆Ca2+泵出胞外胞浆Ca2+泵入肌浆网

胞浆Ca2+浓度胞浆Ca2+泵出胞外胞浆Ca2+泵入内质网

线粒体功能受损细胞色素氧化酶系统功能失调O24价还原H2O氧自由基单电子还原线粒体清除自由基锰-超氧化物歧化酶抑制缺血缺氧ATPCa2+进入线粒体KCl(10mM)正常大鼠自发性高血压大鼠双氢吡啶（-）血管收缩反应双氢吡啶：L型钙通道拮抗剂（-）（+）激动剂肌浆网肌丝磷酸肌醇系统（PI）对Ca2+转运的影响突触间隙兴奋性氨基酸升高的原因1、突触前兴奋性氨基酸的大量释放ATP↓→钠泵和钙泵功能障碍→神经细胞内Ca2+、Na+浓度↑→膜去极化→突触前N型Ca2+通道被激活→Ca2+进入突触前膜引起兴奋性氨基酸大量释放2、突触后摄取功能下降ATP↓→神经元及胶质细胞膜电位无法维持→兴奋性氨基酸的摄取降低

谷氨酸受体

(突触后膜)离子型受体代谢型受体通过G蛋白

IP3释放↑内质网释放Ca2+↑胞浆Ca2+↑NMDA受体（N-甲基-D-天门冬氨酸受体）Ca2+内流受体门控钙通道开放非NMDA受体AMPA受体、红藻氨酸受体、使君子酸受体、L－AP4受体(突触前膜)Na+内流和K+外流是指突触间隙兴奋性氨基酸增多，引起突触后膜谷氨酸受体的过度持续活化，从而导致神经元损伤的病理过程。兴奋毒作用大鼠的皮层神经元与谷氨酸共孵育

有Ca2+有Na+培养液神经元早期肿胀有后期退变无Ca2+有Na+培养液神经元早期肿胀后恢复

神经元无早期肿胀有后期退变有Ca2+无Na+培养液兴奋性毒性作用的机制1、由非NMDA受体介导，以Na+内流，Cl-和H2O

被动内流为特征，

引起神经细胞急性渗透肿胀2、由NMDA型受体介导，以持续Ca2+内流为特征，引起

神经细胞迟发性损伤缺血性脑损伤时以NMDA受体介导的Ca2+内流引起的神经细胞迟发性损伤占主导地位线粒体内钙超载损伤神经细胞的机制（1）过量Ca2+沉积于线粒体→线粒体氧化磷酸化失偶联→

ATP合成停止→神经细胞死亡（2）[Ca2+]i↑→诱发