医学免疫学免疫耐受

医学免疫学免疫耐受第1页/共42页免疫耐受的概念和特点

(immunologicaltolerance)抗原特异性T、B细胞,在抗原刺激下,不能被激活并产生特异性免疫效应细胞及抗体,从而不能执行正免疫应答效应的现象,称为免疫耐受。

——免疫耐受具有免疫特异性。

耐受原(toleragen)：诱导免疫耐受的抗原。重要免疫功能自身AgT/B活化免疫效应—免疫耐受外来Ag第2页/共42页第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受

Owen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象第3页/共42页（一）胚胎期嵌和体形成的耐受

第一节免疫耐受的形成及表现第4页/共42页第一节免疫耐受的形成及表现（二）在胚胎期人工诱导的免疫耐受——Medawar

第5页/共42页二、后天接触抗原导致的免疫耐受

抗原剂量（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现

Mitchison

低带耐受

（low-zone）

高带耐受

（high-zone）第6页/共42页（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受诱导应答细胞凋亡第7页/共42页

低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天第8页/共42页（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现T、B细胞耐受特点

T B诱导 易 难Ag剂量 低 高持续 长 短第9页/共42页（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化免疫耐受蛋白聚体，情况正好相反免疫应答抗原类型和剂型——可溶性Ag第10页/共42页（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现口服抗原局部黏膜免疫全身免疫耐受耐受分离(splittolerance)抗原免疫途径——口服、静脉、皮下、皮内第11页/共42页（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现某些抗原表位诱导Treg细胞活化导致免疫耐受耐受原表位(tolerogenicepitopes)如鸡卵溶菌酶(HEL)蛋白抗原表位特点第12页/共42页（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现无活化APC提供的共刺激信号T细胞活化后凋亡免疫耐受抗原持续存在第13页/共42页（一）抗原因素与免疫耐受

第一节免疫耐受的形成及表现原有免疫力失效、产生模拟抗原能与TCR和BCR结合不能产生使细胞活化的第一信号免疫耐受抗原变异第14页/共42页二、后天接触抗原导致的免疫耐受

（二）机体方面的因素

第一节免疫耐受的形成及表现客观环境的影响个体差异第15页/共42页免疫耐受按其形成时期不同，分为：中枢耐受(centraltolerance)

是指在胚胎期及出生后

T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受；

外周耐受(peripheraltolerance)

是指成熟的T及B细胞,遇内源性或外源性抗原,不产生正免疫应答。第二节免疫耐受机制第16页/共42页一、中枢免疫耐受第二节免疫耐受机制第17页/共42页Clonaldeletion:

negativeselectioninthethymusT细胞在胸腺微环境中发育

发育中的T细胞的TCR与基质细胞表达的自身抗原肽－MHC分子呈高亲和力结合时,被克隆消除第18页/共42页NegativeselectionofBcells发育中B细胞的BCR在骨髓或末梢与自身抗原呈高亲和力结合时,被克隆消除第19页/共42页一、中枢免疫耐受第二节免疫耐受机制骨髓、胸腺基质细胞缺陷Fas/FasL基因缺陷自身免疫调节基因（AIRE)缺陷Foxp3基因突变自身免疫病第20页/共42页如果T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，则经抗原提呈细胞(APC)提呈，未活化APC表达辅助刺激分子少，不能提供第二信号，致此类T细胞克隆清除。二、外周免疫耐受（一）——克隆清除（clonaldeletion）第二节免疫耐受机制第21页/共42页如果T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视。

二、外周免疫耐受（一）——免疫忽视

(immunologicalignorance)

第二节免疫耐受机制第22页/共42页由于缺乏活化第二信号二、外周免疫耐受（二）免疫无能（anergy）及不活化

第二节免疫耐受机制第23页/共42页（二）——B细胞的克隆无能第二节免疫耐受机制第24页/共42页自然Treg

诱导Treg（四）免疫调节(抑制)细胞的作用

CD4+CD25+Foxp3+Treg第二节免疫耐受机制第25页/共42页（五）细胞因子的作用IL-10、TGF-β

——诱导耐受

第二节免疫耐受机制IL-7、B细胞活化因子（BAFF)

——促进自身免疫性T、B细胞增殖第26页/共42页（六）信号转导障碍负调控分子表达不足或缺陷

Lyn、CD5、PTEN、CTLA-4、PD1第二节免疫耐受机制第27页/共42页（七）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答

脑及眼的前房部位为特殊部位,移植同种异型抗原的组织,不诱导应答,移植物不被排斥。这些部位被称为免疫隔离部位(immunologicallyprivilegedsites)

。

第二节免疫耐受机制第28页/共42页（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受

第三节免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受Th2Th1Ts第29页/共42页第三节免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受

单体抗原供者的表达同种异型抗原的血细胞第30页/共42页一、建立免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受

同种异型器官移植（试验）

第三节免疫耐受与临床医学自身免疫病第31页/共42页一、建立免疫耐受（四）转染基因器官移植时，将同种异型基因转染入受者骨髓干细胞。

第三节免疫耐受与临床医学第32页/共42页一、建立免疫耐受（五）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生

皮下多次注射小剂量变应原,抑制IgE型Ab产生,促进IgG的产生

第三节免疫耐受与临床医学第33页/共42页一、建立免疫耐受（六）防止感染

分子模拟作用第三节免疫耐受与临床医学DC的成熟与活化,及Th的旁路作用第34页/共42页一、建立免疫耐受（七）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制免疫效应细胞对靶细胞的攻击

诱导抗独特型T、B细胞产生第三节免疫耐受与临床医学第35页/共42页一、建立免疫耐受（八）自身抗原肽拮抗剂的使用第三节免疫耐受与临床医学第36页/共42页二、打破免疫耐受（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗

克隆TSA/TAA基因——肿瘤抗原疫苗

对瘤细胞转染以MHC基因、B7、CD40基因第三节免疫耐受与临床医学同源异种TSA分子免疫,可增强其免疫原性第37页/共42页二、打破免疫耐受（二）抗免疫抑制因子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗

抗CTLA-4单抗第三节免疫耐受与临床医学Treg受体TLR9的配体CpG可逆转Treg的抑制功能第38页/共42页二、打破免疫耐受（三）细胞因子及其抗体的合理使用

IFN-γ

第三节免疫耐受与临床医学IL-12

GM-CSFTGF-βAb第39