从中国心力衰竭诊断和治疗指南谈慢性HFREF治疗的新理念姚桂华

从中国心力衰竭诊断和治疗指南谈慢性HFREF治疗的新理念姚桂华第1页/共81页我国心衰患者和高危人群数量庞大《2007慢性心力衰竭诊断治疗指南》心衰患病率为0.9%至少有420万心衰患者主要原因：心衰高危人群庞大：高血压、冠心病、糖尿病等人口老龄化问题日益严重心脏病患者存活时间延长第2页/共81页中国心力衰竭诊治和诊疗指南.中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.201420072010我国心力衰竭指南慢性心力衰竭诊断治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊治和治疗指南定义、流行病学慢性心衰的评估HF-REF的治疗HF-PEF诊断治疗急性心衰难治性终末期心衰心衰病因和合并症的处理右心衰竭心衰整体治疗随访管理第3页/共81页慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第4页/共81页慢性心衰治疗策略的转变改善血流动力学（强心、利尿、扩血管）改善血流动力学改善神经内分泌治疗目标：改善症状，提高生活质量改善预后，提高生存率治疗策略：第5页/共81页

可改善症状的药物

适用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ级患者利尿剂(Ⅰ,C)：对慢性心衰病死率和发病率的影响，并未作过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者

2.

地高辛

(Ⅱa，B)第6页/共81页可改善预后的药物适用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ级患者1.ACEI(Ⅰ，A)2.β受体阻滞剂（Ⅰ，A）3.醛固酮拮抗剂(Ⅰ，A)4.

ARB(Ⅰ，A)5.伊伐布雷定(?)

用来降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)

替代用于不能耐受β阻滞剂的患者(Ⅱb，C)第7页/共81页

可能有害而不予推荐的药物

噻唑烷类降糖药：格列酮类为胰岛素增敏剂，引起钠水潴留，可使心衰恶化2.大多数钙拮抗剂：

有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用3.非甾体类抗炎剂(NSAIDs)和COX-2抑制剂：可导致水鈉滞留，使心衰恶化，并损害肾功能4.ACEI+醛固酮拮抗剂+ARB：

合用会增加肾功能损害和高钾血症的风险第8页/共81页慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第9页/共81页

慢性HF-REF药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%醛固酮拮抗剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤35%窦律且HR≥70次/分加伊伐布雷定仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤45%地高辛第10页/共81页慢性HF-REF药物治疗的步骤和路径第一步：利尿剂（只要有液体滞留）第二步：ACEI或β阻滞剂笫三步：ACEI+β阻滞剂，形成“黄金搭档”第四步：醛固酮拮抗剂，形成“金三角”第五步：伊伐布雷定或地高辛

第11页/共81页ACEI和β阻滞剂应用的时间2007中国指南强调：先用利尿剂消除液体滞留后，再用ACEI、β受体阻滞剂否则疗效差，不良反应增加局限性：

延长了治疗时间

推迟了可降低死亡率药物（ACEI、β受体阻滞剂）开始的时间第12页/共81页ACEI和β阻滞剂应用的时间2014中国心衰指南建议：

ACEI和β阻滞剂可以与利尿剂同时应用主要适用：轻至中度水肿、病情相对稳定的住院患者

第13页/共81页利尿剂与“黄金搭档”同时应用的依据袢利尿剂作用强大，可在数天内显著减轻水肿，而ACEI和β受体阻滞剂起始剂量较低，一般不引起严重不良反应随液体滞留减轻，风险进一步降低，早期启动黄金搭档有利于更早发挥作用临床上，利尿剂和黄金搭档同时应用并未发现风险增加第14页/共81页ACEI与β阻滞剂谁先谁后的问题两药孰先孰后并不重要关键是尽早合用，形成“黄金搭档”除非有禁忌证或不能耐受外，均需无限期终身、足量使用ACEI与β阻滞剂第15页/共81页β受体阻滞剂制剂及目标剂量药物起始剂量目标剂量酒石酸美托洛尔6.25mg

bid/tid50mg

bid/tid琥珀酸美托洛尔11.875-23.75mgqd142.5-190.0mgqd比索洛尔1.25mg

qd10mg

qd卡维地洛3.125-6.25mg

bid25-50mg

bid目标剂量或最大耐受量：清晨静息心率55～60次/分第16页/共81页ACEI制剂及目标剂量药物起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg

tid50mg

tid依那普利2.5mg

bid10mg

bid福辛普利5mgqd20-30mgqd赖诺普利5mgqd20-30mgqd培哚普利2mgqd4-8mgqd雷米普利2.5mgqd10mgqd贝那普利2.5mgqd10-20mgqd第17页/共81页针对心肌重构机制：RAAS的过度激活交感神经系统的过度兴奋ACEI/ARBβ受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂慢性HF-REF治疗的“金三角”第18页/共81页醛固酮拮抗剂以往指南中醛固酮拮抗剂仅用于NYHAⅢ～Ⅳ级患者2014新指南将醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状的心衰患者（NYHAⅡ～Ⅳ级）醛固酮拮抗剂是继β阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物成为可与ACEI、β阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”转变为“金三角”第19页/共81页RALES研究RALES：RandomizedAldactoneEvaluationStudy15个国家195个中心共1663pts

NYHAIII-IV级，LVEF≤35%标准治疗基础上，随机螺内酯(25→50mgqd)或安慰剂平均F/U24个月N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.第20页/共81页RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.全因死亡率下降30%第21页/共81页RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.第22页/共81页EPHESUS研究EPHESUS：EplerenonePost–AcuteMyocardialInfarctionHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy>6600ptswithAMI+HF(LVEF≤40%)标准治疗基础上，依普利酮（25mg→50mgqd）或安慰剂平均F/U16个月N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.第23页/共81页全因死亡率下降15%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.第24页/共81页心血管死亡率/心血管住院率下降13%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.心源性猝死率下降21%第25页/共81页EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF：EplerenoneinMildPatientsHospitalizationandSurvivalStudyinHeartFailure2737ptswithNYHAII+LVEF≤35%标准治疗基础上，依普利酮(25→50mgqd)or安慰剂平均F/U21个月NEnglJMed2011;364:11-21.第26页/共81页EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因死亡率下降24%心衰住院率/心血管死亡率下降37%第27页/共81页EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因住院率下降23%因心衰住院率下降42%第28页/共81页EMPHASIS-HF：临床意义增加了醛固酮拮抗剂对慢性HF-REF的证据强度扩大了醛固酮拮抗剂治疗慢性HF-REF的应用范围：NYHAⅢ-Ⅳ级→Ⅱ-Ⅳ级第29页/共81页

醛固酮拮抗剂应用理念

尽早：“黄金搭档”后，可立即加用不要等待：ACEI和β阻滞剂达目标值/最大耐受剂量前就可加用广泛：只要没有禁忌症（eGFR≤30ml/min.m2

和血钾≥5mmol/L），Ⅱ～Ⅳ级、EF≤35%患者均可加用在治疗早期就形成”金三角“第30页/共81页慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第31页/共81页ACEI在慢性HF-REF治疗中的基石地位大量RCT证实，ACEI能显著改善心衰患者的临床症状和预后，对轻、中、重度心衰有效，使总死亡率平均下降24％适应证：

所有HF-REF患者(阶段C、D)，都必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受(Ⅰ类，A级)阶段A和B患者也应该考虑应用，以预防心衰症状出现（Ⅱa类，A级）第32页/共81页ACEIVSARB争论的问题ARB

疗效是否与

ACEI

相同？ARB

可否直接或优先使用？第33页/共81页Val-HeFT研究

Val-HeFT：ValsartanHeartFailureTrial16个国家302个中心5010pts,NYHA

II~IV标准治疗基础上缬沙坦组40mg→160mg

bid或安慰剂组平均F/U23个月（0-38）主要终点:

1.全因死亡率2.全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂NEnglJMed2001;345:1667-75.第34页/共81页Val-HeFT研究

RR:

0.87(0.77–0.97)P=0.009全因死亡率全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂降低13%NEnglJMed2001;345:1667-75.第35页/共81页缬沙坦的心衰适应症基于Val-HeFT研究结论，FDA批准了缬沙坦的心衰适应症（NYHAII-IV）用于ACEI不耐受的治疗NEnglJMed2001;345:1667-75.第36页/共81页ELITE研究ELITE：EvaluationofLosartanintheElderlyLancet1997;349:747–52.NYHAII-IV级LVEF≤40%第37页/共81页ELITE研究Lancet1997;349:747–52.ELITE：EvaluationofLosartanintheElderly全因死亡率下降46%P<0.035beattributableprimarilytoareductioninsuddencardiacdeath

(losartan1·4%vscaptopril3·8%)第38页/共81页ELITE

II研究46个国家289中心3152pts，≥60ysNYHAII-IV级，LVEF≤40%

标准治疗基础上，随机losartan（12·5mg→50mgqd)orcaptopril12·5mg→50mgtid）平均F/U1.5年主要终点：全因死亡率次要终点：心源性猝死/心脏骤停成功复苏PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.第39页/共81页ELITE

II研究PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.心源性猝死/心脏骤停复苏全因死亡率第40页/共81页HEAALstudyHEAAL：HeartFailureEndpointEvaluationwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan(50mgqdvs150mgqd)30个国家，255个中心RCT，n=3846ptsNYHAII-IV级，LVEF≤40%intolerancetoACEI平均F/U4.7ys主要终点：deathoradmissionforheartfailureLancet2009;374:1840-1848.第41页/共81页Lancet2009;374:1840-1848.HEAALstudyprimaryendpoint：deathoradmissionforheartfailure10%第42页/共81页

2014新指南给予ARB的定位

慢性HF-REF首先要使用ACEI，不首先推荐ARBARB用于不能耐受ACEI的患者，以替代AECIACEI和β阻滞剂后，仍有症状且不耐受醛固酮拮抗剂时，ARB可替代醛固酮拮抗剂ARB各种剂型均可考虑使用，其中缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确第43页/共81页ARB制剂及目标剂量药物起始剂量目标剂量坎地沙坦4-8mg/d32mg/d缬沙坦20-40mg/d160mg/d氯沙坦20-50mg/d50-100mg/d厄贝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奥美沙坦10-20mg/d20-40/d第44页/共81页慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第45页/共81页心衰患者治疗后心率变化与死亡率密切相关死亡率降幅与心率相关心率变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,h64-h69

第46页/共81页特异性心脏起搏电流(If)抑制剂——伊伐布雷定If电流是在超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流,它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率,控制着连续动作电位的间隔

伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结节律,

减慢心率

IK、If、ICaL、ICaT第47页/共81页心衰患者基础心率与心血管预后密切相关SHIFT：Ivabradineandoutcomesinchronicheartfailure6558ptsHF，EF≤35%随机ivabradinevsplaceboplacebo组根据基础HR分5个亚组平均F/U：22.9months主要终点：cardiovasculardeathsandhospitaladmissionsforworseningheartfailure心血管死亡/心衰恶化住院心衰恶化住院心血管死亡第48页/共81页在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善预后随访时间（月）403020100061218243018%累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.00010第2周148121620242832908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭EF≤35%，HR≥70bpm窦性心律，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂或伊伐布雷定组，中位数随访22.9个月心血管死亡/心衰住院第49页/共81页伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰剂超声亚组Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后-0.9-7.0第50页/共81页伊伐布雷定治疗后心率与预后密切相关心血管死亡/心衰住院Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.伊伐布雷定组治疗28天时的HR分为5个亚组第51页/共81页SHIFT试验的临床意义证实伊伐布雷定治疗心衰有效证实降低心率对心衰患者有益—降低心率成为慢性心衰治疗的新靶标降低心率也可能成为心血管疾病治疗的新靶标第52页/共81页慢性HF-REF治疗策略的不断优化012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+醛固酮拮剂+BBACEIs+ACEIs安慰剂组随访人群心衰死亡率(%/人年)+伊伐布雷定地高辛bisoprololenalapril第53页/共81页慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第54页/共81页慢性HF-REF的非药物治疗-CRT慢性HF-REF治疗最重要进展——心脏再同步化治疗（CRT）第55页/共81页慢性HF-REF的非药物治疗-CRTCARE-HFstudy：CardiacResynchronization-HeartFailure813ptsNYHAIII-IV，EF≤35%，QRS≥150ms,平均F/U29.4months中-重度HR应用CRT降低全因死亡率和再住院风险，改善症状、提高生活质量和心功能全因死亡率/心血管住院率联合终点降低37%NEnglJMed.2005Apr14;352(15):1539-49全因死亡率下降36%HR0.64(95%CI0.48to0.85)第56页/共81页CRT是慢性HF-REF治疗的重要进展轻-中度HF应用CRT全因死亡率和再住院风险，延缓心室重构和病情进展REVERSEMADIT-CRTRAFT分组CRT-ONvsCRT-OFFCRT-DvsICDCRT-DvsICD平均EF26.7±7%24±5%22.6±5.4%QRS宽度平均153±22ms2/3患者>150ms157±23.6NYHA82%的患者为II级>80%患者为

II级>80%患者为II级,

20%为III级结果--CRT组在次要终点LVESVi有显著改善--CRT能减少死亡或心衰住院达53%--降低死亡和非致命性心衰进展联合终点34%--延长观察期后更下降57%--降低全因死亡或心衰住院复合终点达25%--降低全因死亡率达25%第57页/共81页慢性HF-REF患者应用CRT治疗流程仍NYHAⅢ-Ⅳa级且LVEF

≤

35%仍NYHAⅡ级LVEF

≤

35%窦律，LBBB且QRS

≥

130ms窦律、非LBBB且QRS

≥

150ms窦律，LBBB且QRS

≥

150ms考虑CRT/CRT-D

终末期考虑LVAD和/或心脏移植经优化药物治疗3-6个月第58页/共81页总结慢性HF-REF治疗主要推荐的药物基本治疗的新方案：从“黄金搭档”→“金三角”ACEI/ARB的基石地位心衰治疗新靶点-降低心率治疗CRT适应症扩大，但应从严掌握第59页/共81页THANKYOU！第60页/共81页一、改善预后的三种药物—“金三角”（Ⅰ类)1、ACEI/ARB（I类，A级）2、β-受体阻滞剂（I类，A/B级）3、醛固酮受体拮抗剂（I类，A/B级）二、改善症状的药物1、利尿剂（I类，C级）2、地高辛(Ⅱa/b类，B级)3、伊伐布雷定(IIa/b类，B/C级)4、其他药物4、HF-REF的常用药物总结：要点4降低SCD}第61页/共81页总结：要点5-65、醛固酮受体拮抗剂（MRA）适应症的扩展心功能由原来III-IV级扩大到II级6、推荐窦房结阻滞剂伊伐布雷定在使用了ACEI、β受体阻滞剂、MRA后：EF仍≤35%窦性心率≥70bpm仍有症状者第62页/共81页总结：要点7-87、心脏再同步治疗（CRT）适应证的扩展及限制心功能条件放宽由NYHAIII-IV及扩大到NYHAII级，EF≤35％对QRS宽度及形态有更严格的限制，强调LBBB图形LBBB图形：QRS时限≥130ms非LBBB图形：QRS≥150ms8、强调指南导向药物治疗（guideline-directedmedicaltherapy，GDMT）以患者为中心的心力衰竭患者系统管理加强患者教育、随访和康复治疗心衰患者在病情稳定下应尽早开始规范的康复治疗和训练，有助于提高生活质量，降低再住院率

第63页/共81页HF-REF治疗新进展—CRT的适应证LVEF≤35%+(NYHAⅢ-Ⅳa)LBBB,QRS≥150ms（I，A）LBBB,QRS≥130ms（Ⅱa，B）非LBBB但QRS≥150ms（Ⅱa，A）NYHA

Ⅲ-Ⅳa级+限定第64页/共81页HF-REF治疗新进展—CRT的适应证LVEF≤35%+NYHAII级LBBB,QRS≥150ms（I，A）LBBB且150ms＞QRS≥130ms（Ⅱa，B）其他情况不作积极推荐：右束支阻滞已作心脏起搏，现出现心衰房颤：LVEF≤35%+房颤,需尽可能保证双室起搏（IIa），如达不到90%以上的双室起搏，可以考虑消融房室结。扩大到II级+严格的限定第65页/共81页NSTE-ACS患者：

心率与主要临床结局关系呈J型曲线<5050-5960—6970-7980-8990-99100-109110-119120-129>130Ajustedoddsratio

0246810121.60.60.70.80.91.01.11.21.31.41.5AjustedORPrimaryoutcome(%)HeartratecategoryEuropeanHeartJournal(2010)31,552-560.Primaryoutcome：acompositeofin-hospitaleventsall-causemortality,non-fatalre-infarction,andstroke第66页/共81页NSTE-ACS患者：

心率与全因死亡率的关系5679

0123482.50.50.70.91.11.31.51.71.92.12.3AjustedORAll-carsemortality(%)Ajustedoddsratio<5050-5960—6970-7980-8990-99100-109110-119120-129>130EuropeanHeartJournal(2010)31,552-560.第67页/共81页NSTE-ACS患者：

心率与卒中的关系心率与卒中的关系

00.22.10.50.70.91.11.51.31.71.9AjustedORstroke(%)0.40.60.811.21.4Ajustedoddsratio<5050-5960—6970-7980-8990-99100-109110-119120-129>130HeartratecategoryEuropeanHeartJournal(2010)31,552-560.第68页/共81页ACEI应用要点全部心衰患者除有禁忌证或不能耐受，ACEI需终身应用；突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。ACEI症状改善往往出现于治疗后数周至数月；即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。ACEI与β受体阻滞剂合用有协同作用。ACEI与阿司匹林合用无相互不良作用，对冠心病患者利大于弊。ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不影响长期应用。ACEI一般与利尿剂合用，如无液体潴留可单独应用，一般不需补充钾盐。第69页/共81页ACEI禁忌证禁忌证：严重血管性水肿、无尿性肾衰及妊娠妇女以下情况须慎用：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]。高钾血症(＞5.5mmol/L)。伴症状的低血压(收缩压＜90mmHg)，需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。左室流出道梗阻第70页/共81页ACEI的不良反应低血压：常见，在治疗开始几天或增加剂量时易发生。肾功能恶化：重度心衰NYHAⅣ级、低钠血症者，易发生肾功能恶化。起始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后需定期复查。高血钾：ACEI阻止RAAS而减少钾的丢失，可发生高钾血症；肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其并发糖尿病时尤易发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。第71页/共81页ACEI的不良反应咳嗽：干咳，见于治疗开始的几个月内，需排除其他原因尤其肺部瘀血所致咳嗽。是其作用机制之一，能忍则忍，尽量不停药。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用并改用ARB。血管性水肿：较为罕见(＜1%)，可出现声带甚至喉头水肿等严重状况，危险性较大。多见于首次用药或治疗最初24h内。第72页/共81页β受体阻滞剂负性肌力药，治疗初期对心功能有抑制作用，LVEF↓；长期治疗(>3个月时)则改善心功能，LVEF↑；治疗4～12个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。长期治疗改善临床状况和左室功能，降低死亡率（35%）、住院率（28-36%），显著降低猝死率（41-44%）。ACEI、β受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统，可产生相加的有益效应。第73页/共81页β受体阻滞剂应用要点慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或