甲状腺激素检测结果的影响因素

影响甲状腺激素检测结果的因素贝克曼库尔特公司科学市场部高剑鸣当前1页，总共52页。甲状腺功能检测项目甲状腺功能TSHFT4FT3TT4TT3自身抗体抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）蛋白甲状腺球蛋白（TG）当前2页，总共52页。目录一、分析前因素对甲状腺激素的影响二、分析中的干扰因素对甲状腺激素的影响三、常见药物对甲状腺激素的影响四、非甲状腺病态综合征的几种类型五、甲状腺激素变化的临床意义当前3页，总共52页。一、分析前因素对甲状腺激素的影响当前4页，总共52页。环境和生理性因素对甲状腺激素水平的影响影响因素影响项目寒冷（持续暴露）TSH↑、T3/FT3↓orN高温（持续暴露）TSH↓高原缺氧T3↑、T4↑饥饿（24-48h）T3↓、FT3↓orN营养过度、肥胖T3↑应激（持续）TSH↓、T3↓环境与生理性等因素均有可能影响甲状腺激素。但是，从实用目的出发，某些变量如性别、种族、季节、月经周期、吸烟、运动、禁食或采血所致血液淤积，对门诊成人甲状腺试验的参考区间没什么影响。TSH夜间达峰值，最低值见于10:00至16:00，仅为峰值的50%。如果病人连续监测TSH，建议采血时间相对固定。[2]周蒙爱,戴为信,杨振华等.检验医学应用准则，甲状腺疾病诊断与检测的实验室支持（中文版）.美国国家临床生化学院,2002.当前5页，总共52页。采血当日用药对甲状腺激素检测的影响L-T4：检测当日不要口服L-T4，因为口服L-T4至少9小时内，血清FT4水平会比基础值显著地升高约13%。肝素：小剂量的肝素（0.08单位/kg，静脉注射）可以在体外激活脂蛋白酯酶释放游离脂肪酸（FFA），释放的FFA能从TBG中“置换”出T4，从而使FT4水平假性升高。[2]周蒙爱,戴为信,杨振华等.检验医学应用准则，甲状腺疾病诊断与检测的实验室支持（中文版）.美国国家临床生化学院,2002.[3]中华医学会检验分会.甲状腺疾病诊断治疗中实验室检测项目的应用建议.中华检验医学杂志,2012,35:484-494.当前6页，总共52页。标本储存的要求血清可在4-8℃贮存1周，如果血清标本检测延迟超过一周，建议-20℃保存。血清反复冻融不得超过3次。一般而言，溶血、脂血、黄疸不会对免疫分析产生明显干扰。当前7页，总共52页。二、分析中的干扰因素对甲状腺激素检测的影响--甲状腺激素的检测是基于抗原抗体反应，任何能干扰抗原和抗体结合的物质都可能导致错误的结果。YYYYY当前8页，总共52页。嗜异性抗体（Heterophilantibody,HA）嗜异性抗体是什么？HA是由已知的或未知的抗原物质刺激人体产生的一类具有足够滴度、能与多个物种的免疫球蛋白发生相对弱的结合的多重特异性的免疫球蛋白。嗜异性抗体主要来源是什么？HA的产生通常是由于人类直接接触到动物、污染的食品、未经高温消毒的鲜奶和免疫疗法或者接种来源于动物血清或组织的疫苗产品后产生。在大多数情况下，直接接触宠物小鼠或实验室小鼠是导致人体产生HA最常见的原因。韦维，戴盛明.异嗜性抗体在免疫测定中干扰的研究进展.国际检验医学杂志，2010，31:1123-1126.当前9页，总共52页。嗜异性抗体（Heterophilantibody,HA）对检测的干扰嗜异性抗体对结果有什么影响？没有规律，可造成检测呈假阳性，也可呈假阴性。怀疑是HA应该怎么处理？请尽快与检验科工作人员联系，可以通过稀释、异嗜性抗体阻断剂、送其他平台检测等方式进行解决。韦维，戴盛明.异嗜性抗体在免疫测定中干扰的研究进展.国际检验医学杂志，2010，31:1123-1126.当前10页，总共52页。TSH异构体对检测的干扰部分甲状腺功能正常个体和某些垂体异常患者能分泌生物学活性异常的TSH异构体。但是，目前的TSH检测方法无法区分正常的TSH和异常的TSH异构体，从而导致不好解释的TSH结果。[3]中华医学会检验分会.甲状腺疾病诊断治疗中实验室检测项目的应用建议.中华检验医学杂志,2012,35:484-494.当前11页，总共52页。三、常见药物对甲状腺激素的影响--异常的甲状腺功能检查结果可能是药物影响的结果。甲状腺激素合成、分泌、转运、代谢的各种途径中，为药物与甲状腺激素的相互作用提供了许多靶点。当前12页，总共52页。影响甲状腺功能检测的药物StockigtJ.ClinBiochemRev.2003;24(4):109-22.抑制垂体TSH分泌多巴胺，多巴酚丁胺，糖皮质激素，奥曲肽碘负荷增加甲状腺激素的合成对比造影剂，胺碘酮，局部制剂损害甲状腺激素的释放碘过量，锂剂，糖皮质激素，氨鲁米特抑制T4-T3的5’脱碘胺碘酮，糖皮质激素，β受体阻滞剂*对比造影剂如碘番酸、碘泊酸盐使异常的免疫功能状态扩大白介素-1，干扰素α，干扰素β单克隆抗体治疗*膜稳定性作用的药物，如普萘洛尔#该类的某些药物†体内注射肝素后的体外作用改变T4、T3与血浆蛋白的结合增加T4结合球蛋白水平：雌激素、美沙酮、5-氟尿嘧啶，奋乃静降低T4结合球蛋白水平：糖皮质激素，雄激素，左旋门冬酰胺酶将T4和T3从结合蛋白中置换出来：速尿，水杨酸盐类，苯妥英，卡马西平非甾体类抗炎药#肝素†增加T4，T3清除巴比妥酸盐类，苯妥英，卡马西平，利福平舍曲林？氟西汀？度硫平？将T4从组织池中置换口服胆囊造影剂，某些烷化剂损害摄入性T4的吸收氢氧化铝，硫酸亚铁，考来烯胺，考来替泊，碳酸钙，硫糖铝，大豆制剂，降钾树脂当前13页，总共52页。抑制TSH分泌的药物表现形式常见药物主要机制可产生影响的剂量TSH降低糖皮质激素抑制TSH释放地塞米松低至0.5mg/d氢化可的松低至100mg/d多巴胺阻断TSH释放＞1ug/kg/min奥曲肽抑制TSH释放100mg/d（短效）贝沙罗汀抑制垂体TSH-β启动子，导致中枢性甲状腺功能减退症

当前14页，总共52页。改变甲状腺激素分泌的药物常见药物剂量表现形式主要机制易受影响人群其它表现形式碘化物（如含碘造影剂）、胺碘酮小剂量甲减Wolff-Chaikoff效应常继发于慢性自身免疫性甲状腺疾病或Graves病甲亢甲状腺功能正常者使用胺碘酮，可能会导致导致血清T3水平降低，而血清中TT4、FT4、TSH水平反而升高大剂量甲亢Wolff-Chaikoff逃逸现象、碘所致甲状腺功能亢进、或诱发甲状腺炎甲状腺结节或甲状腺腺瘤的病患

当前15页，总共52页。改变T3和T4在血清中转运的药物表现形式常见药物主要机制TT3和TT4变化，FT3和FT4较少受影响雌激素、海洛因、美沙酮、米托坦、氟尿嘧啶、口服避孕药、他莫昔芬、奋乃静增加血清TBG雄激素、合成代谢类固醇、生长激素、左旋门冬酰胺酶减少血清TBGFT3、FT4升高*苯妥英、卡马西平、非甾体类抗炎药、呋塞米、水杨酸、双水杨酯、甲氯芬氨酸盐、肝素、游离脂肪酸、苯妥英钠、卡马西平、非类固醇抗炎药抑制T3、T4与TBG结合血液中的T3和T4大部分是与血浆蛋白结合的，其中最主要的血浆蛋白为甲状腺激素结合球蛋白（TBG）。TBG水平的变化，以及TBG与T3、T4结合力的变化，都会影响到甲状腺激素检测的结果。*这些药物将T4从TBG上置换下来，导致FT4上升，TSH下降。长期用药后，激素的清除得以增加，最终重建平衡，FT4水平正常化，但是以TT4降低为代价。此时撤药，开始会导致FT4下降，通过甲状腺组织释放更多的激素重建平衡，使FT4正常化。这些药物作用的时间和强度随半衰期而异。当前16页，总共52页。干扰T4向T3转化的药物血液中的T4在脱碘酶的作用下向T3转变，是血液中T3的主要来源之一。因此，影响T4向T3转变的药物也会影响甲状腺激素检测的结果。表现形式常见药物主要机制T4增加，T3减少胺碘酮，糖皮质激素，β受体阻滞剂，对比造影剂如碘番酸、碘泊酸盐抑制T4-T3的转变

当前17页，总共52页。干扰T3和T4代谢的药物血液中的T4在脱碘酶的作用下向T3转变，是血液中T3的主要来源之一。因此，影响T4向T3转变的药物也会影响甲状腺激素检测的结果。表现形式常见药物主要机制T3和T4下降苯巴比妥、利福平增加肝微粒体药物代谢酶的活性，从而增加T4和T3的代谢苯妥英、卡马西平增加肝脏代谢、将甲状腺激素从结合蛋白中替换出来当前18页，总共52页。干扰外源性T4吸收的药物表现形式常见药物主要机制使用外源性甲状腺素患者，TT4和FT4下降碳酸钙、考来烯胺、考来替泊、硫糖铝、硫酸亚铁、氢氧化铝、奥美拉唑这些药物在肠道与外源性甲状腺素结合，减少甲状腺素的吸收。意大利咖啡（浓咖啡）改变胃内pH值，减少甲状腺素的吸收。对于正在服用优甲乐或甲状腺素片的病人，其他药物可能导致外源性T4的吸收不佳，以至于不能收到期待中的疗效。当前19页，总共52页。影响免疫机制的药物常见药物表现形式主要机制IFN自身免疫性甲减（常为亚临床）可能与甲状腺过氧化物酶抗体的产生有关破坏性甲状腺功能低下可能与甲状腺球蛋白抗体有关Graves样甲亢可能与甲状腺刺激性免疫球蛋白抗体有关阿伦单抗甲减淋巴细胞免疫重建、出现甲状腺自身抗体甲亢当前20页，总共52页。其他影响甲状腺激素水平的药物常见药物表现形式主要机制舒尼替尼甲减破坏性性甲状腺炎、阻断碘摄入和抑制过氧化物酶活性伊马替尼甲减

诱导二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶UGTs升高，加速T4、T3的清除当前21页，总共52页。四、非甲状腺病态综合征（nonthyroidillnesssydrome，NTIS）的几种类型非甲状腺疾病时，机体存在饥饿，慢性中、重度应激状态，血中甲状腺激素水平异常，在排除原发性或者继发性甲状腺疾病和药物影响的前提下，可诊断为NTIS。NTIS的诊断主要根据原发病的临床症状、严重程度、实验室检查和甲状腺激素的变化情况。当前22页，总共52页。NTIS的常见原因1、年龄：胎儿、新生儿、老年人2、营养状态：绝食、营养不良、蛋白质缺失、糖吸收不良（数周以上）3、全身性病变：发热、感染、肝硬化、糖尿病、尿毒症、急性心肌梗死、各种癌症、妊娠中毒症、神经性厌食、AIDS等4、急性应激：外科手术后、重症创伤、麻醉、中毒等5、药物：硫脲类、普萘洛尔、糖皮质激素、含碘造影剂等[9]廖二元.内分泌代谢病学第3版.人民卫生出版社，2012，5.当前23页，总共52页。NTIS的常见类型[8]陈家伦,宁光,潘常玉等.临床内分泌学（2011版）.上海科技出版社，2011.[9]廖二元.内分泌代谢病学第3版.人民卫生出版社，2012，5.序号出现频率类型表现形式注释T3T4FT3FT4TSH类型1最常见低T3型↓NNNNor↓or↑1类型2较为常见低T3、FT3型↓N↓NNor↓or↑2类型3较为常见低T3/T4型↓↓NNN3类型4不常见低T3/T4/TSH型↓↓NN↓4类型5不常见五项全低↓↓↓↓orN↓5类型6不常见高T4型N↑NNor↑Nor↓6类型7最少见低T3/T4/FT3、高FT4型↓↓↓↑Nor↓7当前24页，总共52页。五、甲状腺激素变化的临床意义

引用指南《中国甲状腺疾病诊治指南》《甲状腺疾病诊断治疗中实验室检测项目的应用建议》《2012-中国-妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》《2017ATA指南妊娠期及产后甲状腺疾病的诊断和管理》当前25页，总共52页。下丘脑-垂体-甲状腺轴正常且甲状腺功能稳定时，TSH是比FT4更灵敏的甲状腺功能指标原发性甲亢或甲状腺功能减退的最敏感指标Graves病患者的TSH受到极度抑制（<0.01mIU/L）发现亚临床疾病，特别是亚临床甲亢甲亢和甲减治疗过程中的监测指标甲状腺癌患者术后抑制肿瘤生长的监测指标新生儿甲减的筛查，妊娠期甲功的筛查对高催乳素血症和高胆固醇血症的鉴别诊断不适用于“TSH首选”策略的情况：中枢性甲减，分泌TSH的垂体瘤，甲状腺功能不稳定。TSHNACB检验医学准则当前26页，总共52页。TT4、TT3、FT4、FT3

血清TT4、TT3测定是反映甲状腺功能状态最佳指标它们在甲状腺功能亢进症(甲亢)时增高，甲状腺功能减退症(甲减)时降低。一般而言二者呈平行变化。在甲亢时，血清TT3增高常较TT4增高出现更早，对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发的诊断更为敏感。在甲减时，通常TT4降低更明显，早期TT3水平可以正常；而且，许多严重的全身性疾病可有TT3降低(甲状腺功能正常的病态综合征，ESS)。因此TT4在甲减诊断中起关键作用。凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3的测定结果，尤其对TT4的影响较大早期甲亢诊断和复发的符合率依次是TSH>FT3>FT4>T3>T4甲减：TSH>FT4>T4>FT3>T3当前27页，总共52页。

正常情况下，循环中T4约99．98％与特异的血浆蛋白相结合，包括甲状腺素结合球蛋白(TBG)(占60～75％)、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA)(占15～30％．)以及白蛋白(ALB)(占10％)。循环中T4仅有0.02％为游离状态(FT4)；循环中T3的99．7％特异性与TBG结合，约0.3％为游离状态(FT3)。结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式；游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分，直接反映甲状腺的功能状态，不受血清TBG浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4(TT4)、总T3(TT3)。当前28页，总共52页。FT4,FT3与TT3，TT4测定应用当前29页，总共52页。甲状腺抗体TPOAb诊断自身免疫性甲状腺疾病HT时阳性率可达90%，且滴定度高；GD阳性率50%，轻中度增高；产后甲状腺炎阳性率达80%。自身免疫性甲状腺疾病的危险因素在干扰素-、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素Down’s综合征患者出现甲减的危险因素妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素流产和体外授精失败的危险因素TgAb自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与TPOAb基本相同抗体滴度变化与TPOAb具有一致性其最主要的临床应用为作为肿瘤标志物监控甲状腺癌术后复发和转移的特异指标。当前30页，总共52页。甲状腺球蛋白TG具有高度特异性和敏感性诊断外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症，特点是血清Tg不升高。辅助调查新生儿筛查查出来的婴儿先天性甲减的病因。评价甲状腺炎炎性的活动性，其特点是炎症期血清Tg水平增高。确认甲状腺炎的既往史，血清Tg浓度通常是最后一个恢复正常的生化指标（长达2年）。反映一定人群中碘状态的指标（缺碘时Tg水平高）。甲状腺癌，Tg增高最明显，除因滤泡破坏外，癌组织及转移病灶也会合成一定量的Tg。Tg测定对治疗的疗效观察和复发有重要价值。当前31页，总共52页。特殊生理阶段的甲状腺激素水平变化老人：就甲功正常的老年人而言，他们的TSH的平均值以每10岁递增，国内的多个研究也显示，60岁以上健康老人的TSH正常范围比60岁以下人群有所增高。但是还没有理由根据年龄来修正参考区间。有报道血清TSH轻度降低或升高与心血管发病率和病死率的增加有关，也支持了这样的保守做法。孕妇：妊娠期雌激素的持续提高TBG浓度，加上孕早期升高的HCG水平的影响，妊娠期甲状腺激素参考区间应与成人不同。国内外指南均建议建立孕早期、中期和晚期特异性的甲功参考范围。新生儿、婴儿、儿童：儿童的下丘脑-垂体-甲状腺轴经历着不断地成熟和调节过程，甲状腺激素水平跟成人不一样，应当建立儿童的甲状腺激素参考区间。[2]周蒙爱,戴为信,杨振华等.检验医学应用准则，甲状腺疾病诊断与检测的实验室支持（中文版）.美国国家临床生化学院,2002.当前32页，总共52页。妊娠期孕妇甲状腺功能的生理改变血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定MandelSJ,etal.Thyroid,2005,15:44-53+100+500-50与未妊娠时相比较改变的百分率(%)10203040妊娠时间(周)孕早期孕中期孕晚期TBGTT4FT4TSHTg&TV妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况（无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）当前33页，总共52页。妊娠期的T4检测血清游离甲状腺素（FT4）数值的准确性受到妊娠期的影响，而且不同操作者得出的数值也明显不同。如果检测孕妇的FT4水平，应该使用检测方法特异和妊娠三期特异的参考范围。测定总T4水平（使用妊娠期特异的参考范围），可代替FT4，是估计妊娠晚期激素浓度的高度可信的方法。也可以通过计算游离甲状腺指数来准确估计FT4的浓度。推荐2，强推荐，中等质量证据推荐3，强推荐，中等质量证据2017ATAthyroid&pregnancyguideline.当前34页，总共52页。ATAguideline2016

TSH>2.5mU/L,<妊娠期特异性参考范围>

妊娠期特异性参考范围，<10mU/L>10mIU/LTPO-Ab阴性不推荐使用L-T4可以考虑使用L-T4推荐使用L-T4TPO-Ab阳性可以考虑使用L-T4推荐使用L-T4推荐使用L-T4ATA更新妊娠期亚临床甲减的治疗策略当前35页，总共52页。建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值当前36页，总共52页。甲状腺疾病2008年中华医学会内分泌学会发布中国甲状腺疾病诊治指南当前37页，总共52页。非相关严重疾病时FT4/TSH不一致的原因当前38页，总共52页。1、TSH升高；FT4正常：可能原因：（1）未经治疗的轻度甲减；（2）经治疗但L-T4治疗量不足或顺应性差。（3）平衡失调（L-T4治疗甲减的第一个6-8周）；（4）嗜异性抗体或其它干扰措施：（1）测量TPOAb。6周后复查TSH确认；（2）增加L-T4的剂量。（3）在调整L-T4剂量前复查TSH。TSH在治疗严重甲减时可持续升高数月。（4）使用其它方法核查TSH。当前39页，总共52页。2、TSH下降；FT4正常或下降：可能原因：（1）轻度（亚临床）甲亢；（2）用含T3的制剂治疗过度；（3）平衡失调（治疗甲亢的前2-3个月）；（4）药物治疗，如使用糖皮质激素，多巴胺。措施：（1）可能是自主功能性甲状腺肿；（2）检测FT3以排除T3型甲亢的可能。（3）甲亢治疗早期使用FT4和FT3对甲状腺功能状态进行监测。TSH在治疗严重甲亢后需要数月才恢复正常。当前40页，总共52页。3、TSH正常；FT4升高：可能原因：（1）一般见于L-T4治疗；（2）抗体干扰（T4抗体、嗜异性抗体）。措施：（1）L-T4治疗甲减，预期FT4值升高；（2）使用其它方法核查FT4。理想的是使用物理分离技术，即平衡透析法或超滤法。当前41页，总共52页。4、TSH正常；FT4下降：可能原因：（1）与结合蛋白竞争的药物；（2）妊娠；（3）中枢性甲减。措施：（1）用对白蛋白不敏感的方法核查FT4。用方法特定的和妊娠特定的参考范围。（2）有无垂体功能不全的其它症状？（3）免疫活性的TSH生物活性下降。当前42页，总共52页。5、TSH正常或升高；FT4升高：可能原因：垂体TSH分泌腺瘤措施：（1）使用其它方法检测TSH；（2）TRH兴奋试验或甲状腺激素抑制试验；（3）脑垂体影像学检查。当前43页，总共52页。男，64岁，诊断不明T3FT3↓FT4↑TSH-T4—考虑:NTISCase1当前44页，总共52页。女，24岁，妊娠状态FT3↑TSH-FT4—考虑:妊娠甲功状态Case2当前45页，总共52页。女，48岁。肺部感染FT3-FT4↑TSH-T4—考虑:NTISCase1当前46页，总共52页。NTIS与甲状腺疾病鉴别鉴别要点