白血病诊断及治疗进展

（优选）白血病诊断及治疗进展当前1页，总共33页。概述

当前2页，总共33页。一、定义

白血病（leukemia）是一类造血细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞由于失去进一步分化成熟的能力，停滞在细胞发育的不同阶段而呈肿瘤性增殖。骨髓或其他造血组织中存在大量白血病细胞积聚，正常造血细胞受抑制，白血病细胞进入外周血液，侵润其他组织与脏器，因而产生相应的临床表现。白血病常见的临床表现有发热、贫血、出血、淋巴结和肝脾肿大、骨痛等。当前3页，总共33页。二、发病情况白血病占肿瘤总发病率的5%，占肿瘤性疾病的第九位。是35岁以下发病率、病死率最高的恶性肿瘤。小于10岁者组ALL居多，20~40岁者组AML居多，大于40岁者组以AML和CML居多。我国以AL最多，AML多于ALL；CL以CML最多；CLL较少。当前4页，总共33页。诊断进展

当前5页，总共33页。一、分型诊断FAB标准（1976年）以白血病细胞形态学和细胞化学为基础的AL分型。将AL分为ALL（L1~3）与ANLL（M0~7）。其诊断符合率大约60~70%。MICM分型（morphology形态学；immunology免疫学；cytogenetics

细胞遗传学；molecularbiology分子生物学）(1985年)。把AL的分型提高到一个新的阶段。当前6页，总共33页。immunology免疫学CD2、CD3、CD4、CD8：T细胞标记；CD5与部分B细胞CLL有交叉反应。CD25主要表达在活化T细胞上。SmIg、CD19、CD20、CD21、CD22、CD37、CD40、CD72、CD77：B细胞标记。CD9：在非T-ALL的诊断上有相当重要的辅助作用，CD10为诊断普通型ALL必不可少的标记。CD33、CD13、CD14、CD15、CD11是粒-单核细胞的主要标记。当前7页，总共33页。cytogenetics

细胞遗传学t（8；21）（q22；q22）约见于12%的AML，它和M2型有特别的联系。t（15；17）（q22；q12）是APL高度特异性的细胞遗传学标志。Inv/del（16）约见于8%AML和23%M4型患者。t（8；16）（p11；p13）主要见于M5b或M4型。t（6；9）（p11；p13）主要见于M2型，其次为M4型。当前8页，总共33页。t（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q11）见于75~90%具有成熟B细胞表型的L3型ALL。t（9；22）（q34；q11）ALL见于2~5%的儿童是ALL和15~33%的成人ALL。t（9；22）（q34；q11）是CML特征性的Ph染色体。当前9页，总共33页。molecularbiology分子生物学PML-RARα融合基因：t（15；17）（q22；q12）易位导致17号染色体上的维甲酸受体基因（RARα）和15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因（PML）发生融合，产生PML-RARα融合基因。bcr/abl融合基因：CML异常Ph染色体t（9；22）（q34；q11）易位形成的融合基因。

当前10页，总共33页。二、MRD

微量残留病灶（MinimalResidualDiseaseMRD）是指白血病患者经治疗，按目前所确定的疗效标准取得完全缓解后体内残留微量白血病细胞的状态。当前11页，总共33页。MRD检测的意义预测白血病发展趋势，早期预报复发。指导白血病的缓解后治疗，是个体化疗的依据之一。可以指导持续缓解的白血病患者何时停止化疗。可检测自身造血干细胞移植物中残留的白血病细胞，帮助选择自体造血干细胞移植的最佳时机，评价体外净化效果，选择净化手段。判断白血病患者的预后。当前12页，总共33页。MRD检测的方法PCR、基因重排、荧光原位杂交、流式细胞仪、免疫组化当前13页，总共33页。三、MDR

多药耐药（multipuldrugresistance，MDR）是指接触了一种抗恶性肿瘤药物后，白血病细胞不但对该药产生耐药性，而且产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。这是引起化疗失败的主要原因之一。当前14页，总共33页。MDR1基因：是细胞产生MDR表型的基因基础，它能产生一种相对分子量为170000的跨膜糖蛋白（p170或P-gp）。后者是一个能量依赖性药物转运蛋白，能将有细胞毒作用的亲脂性药物通过外流泵排出细胞外，以降低细胞毒药物在细胞内的积聚，导致化疗失败。MDR1的检测：主要通过检测p170和mRNA来确定MDR1基因表达的高低。MDR1基因表达率高的白血病患者治疗后易复发，缓解率低。当前15页，总共33页。克服MDR的方法主要有：通过反义寡核苷酸阻断MDR基因的转录；用Ribozymes切割MDR基因的mRNA，阻断其翻译；应用MDR蛋白单克隆抗体进行免疫治疗；以钙离子通道阻滞剂、钙调蛋白拮抗剂如异搏定、汉防己甲素、环孢菌素A等。当前16页，总共33页。治疗进展

当前17页，总共33页。一、化疗化疗仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治疗的基础。从单一用药到联合用药。从普通剂量到强烈化疗。当前18页，总共33页。AL的阶段治疗诱导缓解阶段：目的是迅速、尽可能地杀灭白血病细胞，使机体正常造血恢复，达到完全缓解（CR）。缓解后阶段：目的是CR后进一步消除体内用常规方法不能检测的残留白血病细胞，防止复发，延长缓解期，使病人能长期存活。当前19页，总共33页。诱导缓解阶段ALL诱导缓解的常用方案是VDP、VDLP方案，CR率可达77%以上。ANLL诱导缓解的常用方案是蒽环类药联合阿糖胞苷（Ara-C）为主的方案：如DA、IA、HA、HHA方案等，CR率可达75~85%。当前20页，总共33页。缓解后阶段CNSL成为一个较突出的问题。ALL常选用HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤），剂量1.5~3.0g/m2，MTX静脉滴注后24小时用甲酰四氢叶酸钙解救，后者是MTX总量的15%。ANLL常用ID/HD-Ara-C，剂量：Ara-C0.5~3.0g/m2,q12h,3~6d。当前21页，总共33页。二、诱导分化和促凋亡治疗

ATRA治疗APL：ATRA是维生素A的衍生物，其作用机制是通过结合到PML-RARα融合基因上，从而去除分化阻滞，使细胞趋向成熟。ATRA剂量为30~60mg/d，分3次口服，从诱导治疗开始直到CR。CR率可高达85~90%。这是中国医学家为血液学作出的杰出贡献，是肿瘤治疗史上一个全新的里程碑。

当前22页，总共33页。As2O3治疗APL：As2O3能特异性降解PML/RARA蛋白，诱导APL细胞的程序性死亡（凋亡）。这为白血病的治疗打开了新的思路。0.1%As2O310ml加入5%GS500ml，静脉滴住qd×28d为1疗程，间隙1~2周进行下一疗程，经过2~5疗程后65.5~73.3%的初治APL患者可达缓解。当前23页，总共33页。三、靶向治疗BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂STI571（信号转导抑制剂571）商品名为格列卫（Gleevec）治疗CML。格列卫能与酪氨酸激酶的ATP结合，使酪氨酸激酶的活性降低，而达到治疗CML的目的。每天口服300mg以上STI571的患者，完全血液学缓解率为100%。在剂量为300~600mg的患者中45%获得细胞遗传学反应，其中获得完全细胞遗传学缓解为13%。STI571代表了CML治疗方法的重大进展。当前24页，总共33页。四、免疫治疗对白血病细胞有抑制作用的细胞因子：IL-2）、IFN等。造血刺激因子：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-11等。CIK细胞输注：树突状细胞（DC）输注：当前25页，总共33页。五、造血干细胞移植（HSCT）

根据造血干细胞的来源HSCT可分为同基因、异基因、自体的骨髓或外周血干细胞移植，以及脐血造血干细胞移植等。当前26页，总共33页。HSCT的主要技术移植的基本技术：包括供者的选择，患者的准备，移植物的采集、处理和回输（骨髓或外周血造血干细胞的采集、移植物的处理、移植物的冷冻保存、移植物的输注等）。当前27页，总共33页。移植前的预处理：在HSCT之前，患者需接受一个疗程超剂量的化疗和/或放疗，称为“预处理”。预处理的目的是：为移植的造血干细胞准备空间；尽可能地清除残留在体内的白血病细胞，以减少HSCT后疾病的复发；抑制或摧毁体内的免疫细胞，使造血干细胞容易植活。当前28页，总共33页。移植物植活的证据：主要依靠检测患者移植前后供体血细胞和免疫学的一些标记。这些标记在移植前应为患者型移植成功后为供者型。当前29页，总共33页。移植相关并发症及其防治：1感染：HSCT患者容易发生细菌、真菌和病毒感染，一旦发生感染常来势凶猛，进展迅速，因此，应及时对感染进行恰当处理。2间质性肺炎：是异基因HSCT严重的并发症。主要与感染（尤其是CMV、肺卡氏囊虫病）、TBI、GVHD等有关。目前，对间质性肺炎尚缺乏有效的治疗措施，一旦发生，死亡率高达80%。因此，预防尤为重要。当前30页，总共33页。3肝静脉闭塞病（VOD）：VOD是以肝肿大、黄疸和体液潴留为特征的临床综合征。目前，认为它是HSCT患者与预处理相关的最危及生命的并发症。4出血性膀胱炎：是HSCT后常见的并发症，常发生在应用大剂量CTX后2周内。5白质脑病：在移植前接受过中枢神经系统放疗、化疗或移植后又接受鞘内注射MTX者，白质脑病的发生率可高达约10%。

当前31页，总共33页。6移植物抗宿主病（GVHD）的防治：

急性GVHD：是异基因HSCT中的一个主要并发症。其发生主要是由供者T细胞对受者产生免疫反应引起受者组织损伤、破坏，还可能由于大量内源性细胞因子释放，导致多处组织受损的结果。

慢性GVHD：是异基因HSCT后常见的晚期并发症。它是一种类