恩联合放射治疗胸部肿瘤详解演示文稿

恩度联合放射治疗胸部肿瘤详解演示文稿当前1页，总共53页。优选恩度联合放射治疗胸部肿瘤当前2页，总共53页。

一、研究背景

当前3页，总共53页。血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.肿瘤细胞的十大基本特征当前4页，总共53页。肿瘤血管生成肿瘤无新生血管时，直径很少超过2mm-3mm，其生长处于休眠状态。当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素当前5页，总共53页。6180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677当前6页，总共53页。“饿死肿瘤疗法”理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994年发现血管抑素Angiostatin,

1997年发现内皮抑素EndostatinJudahFolkman教授

抗血管生成治疗当前7页，总共53页。血管正常化理论Jain博士荣获ASCO2012年度肿瘤科学奖当前8页，总共53页。抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.

2008Jan;298(1):56-63.当前9页，总共53页。氧效应与氧增强比（OER）3.0血运好的组织2.01.00.05101520100静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）GrayLH.BritishJournalofRadiology,1953,26:638

当前10页，总共53页。Jain的理论Jain提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。当前11页，总共53页。放疗后肿瘤组织的改变抗血管生成类药物抗肿瘤机理

肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合肿瘤血管再生肿瘤微环境改变放疗联合抗血管生成治疗的基础?抑制血管内皮细胞抑制VEGF等各种细胞因子的表达提高氧分压血管正常化改善肿瘤微环境当前12页，总共53页。抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。IIntJRadiatOncolBiolPhys.2007March1;67(3):870–878.ntJRadiatOncol,Biol,Phys.2010,76:574-582LungCancer.2011May;72(2):165-71.当前13页，总共53页。

抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。当前14页，总共53页。二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤当前15页，总共53页。

1997年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸，分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更高活性的内皮抑素：恩度EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性当前16页，总共53页。恩度治疗NSCLC的Ⅲ期临床NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全国24

个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14当前17页，总共53页。两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了5个月（14.9月VS9.9月,延长5.0月，P<0.0001），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。当前18页，总共53页。当前19页，总共53页。恩度血管正常化作用：

体内研究与动物实验吻合恩度能在体内诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧和血液灌注，提高联合治疗效应。恩度时间窗内联合放疗能显著抑制肿瘤的生长，较早诱导肿瘤退缩RadiotherOncol2013;106:130-137.当前20页，总共53页。恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞，联合放疗可以发挥协同作用，促进肿瘤细胞及血管内皮细胞的凋亡。恩度能诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧达到放疗增敏的作用促进放疗对肿瘤的杀伤作用。恩度联合放疗：1+1>2当前21页，总共53页。恩度联合放射治疗非小细胞肺癌IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌当前22页，总共53页。乏氧显像和HIF-1α同时阳性的NSCLC初治患者（50例）年龄≤75岁；卡氏评分≥70分肝肾功能正常，无其它明显器质性病变者和放化疗禁忌症者临床分期为Ⅰ-Ⅲ期，无远处转移随机1:1主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为局部控制率、生存率安全性联合组单放组2007年3月-2009年3月IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度联合放射治疗非小细胞肺癌当前23页，总共53页。IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度联合放射治疗非小细胞肺癌当前24页，总共53页。

联合组单放组1ylocalcontrolrates(%)78.9±8.468.1±7.82ylocalcontrolrates(%)63.6±7.243.4±5.7OS(M)21.1±0.9716.5±0.95N=25N=25IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度联合放射治疗非小细胞肺癌当前25页，总共53页。PhaseI/IItrialofrecombinanthumanendostatinincombinationwithconcurrentchemo-radiotherapyinthepatientswithstageIIInon-small-celllungcancer

Authors:MingChen1,YongBao2,FangPeng2,QiC.Zhou2,ZhongHuaYu3,JianChengLi4,ZhiBinCheng5,LongChen6,XiaoHu2,YuanY.Chen1,JinWang1,HongLianMa11ZhejiangCancerHospital,Hangzhou/CHINA,2SunYat-SenUniversityCancerCenter,andStateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou/CHINA,3TheAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang/CHINA,4FujianProvincialTumorHospital,Fuzhou/CHINA,5TheFifthAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Zhuhai/CHINA,6TheAffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning/CHINA浙江省肿瘤医院陈明等MingChen,JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S410-S411恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC的临床试验当前26页，总共53页。恩度联合放射治疗非小细胞肺癌RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT01218594当前27页，总共53页。研究设计RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.当前28页，总共53页。入组病人入组患者(n=48)男/女38/10年龄55(35～72)PS0/121/27体重<5/≥5%21/27Ⅲa/ⅢB8/40鳞癌26腺及其他22RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.83%的患者是IIIB期，65%的患者已经N3期当前29页，总共53页。生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行，且表现出可观的生存率和局部控制率。RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.PFS：中位9.9个月OS：中位24个月1Ylocalcontrol75%2Ylocalcontrol67%3Ylocalcontrol51%1YPFS48%2YPFS27%3YPFS16%1YOS81%2YOS50%3YOS30%SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%当前30页，总共53页。肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期NSCLC患者值得未来进一步研究和探索。临床试验结论RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.当前31页，总共53页。恩度联合放疗食管癌-基础研究江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型进行放射治疗(RT)和/或恩度治疗，在治疗过程中持续记录肿瘤体积､生存､乏氧和血管参数的变化，作为评估肿瘤治疗反应的指标。食管鳞癌细胞系(Eca109和TE13)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)被发展建立模型使用于观察体外恩度和RT治疗的效应和毒性。同时还对缺氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)两个指标作评价。当前32页，总共53页。rh-EndoimprovestheradioresponsivenessofESCCinvivo.当前33页，总共53页。Theimprovedradioresponsewithrh-EndoisassociatedwithdecreasedexpressionofHIF-1αandVEGF.当前34页，总共53页。分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控，涉及到HIF-1α和VEGF的表达。恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管(促使肿瘤血管正常化)和减轻乏氧的作用。恩度联合放疗食管癌-基础研究当前35页，总共53页。恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌BrJRadiol.2012Nov;85(1019):e1104-9.当前36页，总共53页。研究设计方法：研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管鳞癌患者回顾分析38例不可切除非转移的Ⅳ期食管鳞癌患者18例，恩度+5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗20例，5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗ORRPFS安全性当前37页，总共53页。结果BrJRadiol.2012Nov;85(1019):e1104-9.18.2m11.6m18.2monthsvs11.6monthsp=0.044.组别CRT+ECRTCR*44.4%30%1yOS*72%50%3yOS*32%22%TTP*11.3M8.1MMST*18.2M11.6M未发现与恩度相关的毒性,无SAE发生，无新发生的病灶*p<0.05

当前38页，总共53页。【ASCO2015】重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照II期研究治疗前后进行CT灌注成像和免疫组化染色肿瘤微血管密度(MVD)的评估。ChiCTR-TRC-13003908.四川省肿瘤医院放疗科李涛等局部晚期食管鳞癌(PS0-1分)恩度组(恩度7.5mg/m2d1-d14,多西他赛(75mg/m2

d1),顺铂(25mg/m2，D1-D3),

调强放射治疗(IMRT，60-66Gy/30-33次/6-7周)，对照组多西他赛(75mg/m2

d1),顺铂(25mg/m2，D1-D3),

调强放射治疗(IMRT，60-66Gy/30-33次/6-7周)，主要终点：总生存期(OS)；次要终点为重组人血管内皮抑制素对血管生成的影响，无进展生存期(PFS)，客观缓解率(ORR)当前39页，总共53页。恩度联合CRT相比单独CRT可以导致肿瘤血流量(BF)、血容量(BV)和肿瘤MVD明显减少(P<0.05)。两组之间毒副反应无显著差异，没有观察到与恩度相关的新的安全性事件。重组人血管内皮抑素联合CRT治疗可减少肿瘤血管生成。该研究结果现实：相比单独的CRT，恩度联合CRT治疗可以提高局部晚期食管鳞癌患者的短、长期疗效。入组ORR1year2yearPFS*Ed+CRT3262.3%78.1%56.2%16.5mCRT3155.1%67.7%45.1%9.3m当前40页，总共53页。

放疗联合抗血管生成治疗胸部肿瘤有可靠实验和临床依据当前41页