抗菌药物引起出血性不良反应及其处理措施

抗菌药物引起出血性不良反应

及其处理措施当前1页，总共27页。

患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入院。入院实验室检查:血浆凝血酶原时间（PT）15.4s，凝血酶原活动度（PTA）82%，国际标准化比值（INR）1.23，活化部分凝血活酶时间（APTT）36.4s，血小板123×109·L-1。给予头孢哌酮/舒巴坦钠1.5givgtttid。用药至第7天，实验室检查：PT105.8s，PTA13%，INR3.82，APTT49.7s，血小板123×109·L-1。患者凝血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约2cm×3cm瘀斑1处。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆400mL，之后每日输注200mL，并同时给予维生素K110mgimbid；卡络磺钠60mgivgttqd。至第15天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。举例当前2页，总共27页。

患儿，男，56d，患儿母亲口服阿莫西林0.5g，tid，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药4次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，PLT4×109·L-1，诊断为血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天PLT上升至469×109·L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。举例当前3页，总共27页。

患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星0.3g，静脉滴注，qd。用药前查PLT108×109·L-1，用药至13d时PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，连续3d输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗12d后患者血小板恢复至105×109·L-1。

目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、环丙沙星。举例当前4页，总共27页。患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予庆大霉素、眼宁肌注，每日2次；50%葡萄糖注射液40ml加维生素Clg、地塞米松5mg静脉推注，每日1次；0.25%氯霉素滴眼液点眼，4小时1次。治疗第5天患者出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上肢出现多处红紫色片状斑块，并有疼痛。查血小板90×109·L-1，出凝血时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，10天后疲斑消失，血小板计数200×109·L-1。举例当前5页，总共27页。患者，女性，38岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后予青霉素800万U及0.2%

甲硝唑注射液静脉滴注，术后3天患者乏力、头晕，查血小板100×109·L-1，立即停用甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者头晕症状减轻，血小板升至218×109·L-1。举例当前6页，总共27页。

29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。10例患者中还有胃肠道出血2例，肺内出血2例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后8d，血小板计数平均下降93%。平均最低值计数为13.6×109·L-1。停用万古霉素1周后血小板恢复至正常值。举例当前7页，总共27页。

利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血小板减少症，血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第7天，最低值出现在停药后1~2d。3例男性患者，年龄46~91岁，给予利奈唑胺600mg，静脉滴注，bid。给药前PLT正常，治疗3~17d后均出现血小板减少。PLT分别为95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2~9d后PLT恢复正常。举例当前8页，总共27页。引起出血性不良反应的抗菌药物涉及种类：β-内酰胺类氟喹酮类糖肽类唑烷酮类氯霉素磺胺类利福霉素类……

举例当前9页，总共27页。药物引起的出血性不良反应在临床治疗中，经常可见到部分患者在应用某一药物治疗疾病的过程中，发生出血性不良反应，其引起出血的本质包括血小板减少、维生素K缺乏、凝血因子减少、凝血酶原时间延长等。相关报道表明,在药物引起的出血性不良反应中，抗菌药物占有很大的比例。概述临床表现主要为皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血等。当前10页，总共27页。抗菌药物引起出血性不良反应可能的机制当前11页，总共27页。骨髓抑制作用A免疫性PLT减少B影响VitK合成C影响谷氨酸γ-羧基化反应

D抗菌药物致凝血功能障碍可能机制代表药物：氯霉素、两性霉素B药物自身免疫性药物的半抗原性VitK1-来源于食物（40%~50%）VitK2-肠道合成（50%~60%）可能机制分子结构：N-甲基硫四氮唑侧链基团当前12页，总共27页。血小板的作用凝血机制当前13页，总共27页。凝血机制

谷氨酸γ-羧基化反应当前14页，总共27页。谷氨酸γ-羧基化反应

维生素K是谷氨酰羧化酶（glutamylcarboxylase）的辅助因子，该酶催化特殊谷氨酸残基转化为γ-羧基谷氨酸残基；γ-羧基谷氨酸成分起着Ca2+螯合剂的作用；钙与凝固蛋白的γ-羧基谷氨酸残基结合使得这些蛋白粘附在血小板的表面上，在表面上会发生许多血液凝固级联反应。当前15页，总共27页。谷氨酸γ-羧基化反应

带有N-甲基硫四氮唑侧链基团结构的药物，其分子结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸γ-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血。头孢哌酮结构式N-甲基硫四氮唑当前16页，总共27页。引起出血性不良反应的抗菌药物及其处理措施当前17页，总共27页。常见药物：氯霉素、两性霉素B等特点：具有明显的骨髓抑制作用，起病隐匿，可导致骨髓造血功能受损，骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。此类反应的严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。处理措施：这类药物在使用过程中应常规监测PLT，一旦发现血小板减少及时停药多可恢复，严重者输注血小板可奏效。少数情况下，氯霉素所致骨髓抑制，与剂量无明显相关性，导致持续骨髓抑制性血小板减少和全血细胞减少，停药后也难以恢复。骨髓抑制作用骨髓抑制作用当前18页，总共27页。起病较快，主要与免疫异常有关，骨髓巨核细胞数正常或增加，但外周血循环内血小板破坏增加。

药物自身免疫性常见药物：磺胺类特点：与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。

药物的半抗原性常见药物：β-内酰胺类、大环内酯类特点：作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。处理措施：及时停药，一般情况下会自行恢复，对于病情严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白或输注血小板等。免疫性PLT减少免疫性PLT减少当前19页，总共27页。维生素K的来源有两个方面:一方面由肠道细菌合成的维生素K2，占维生素K来源50%～60%;另一方面从食物中摄取的维生素K1，占维生素K来源的40%～50%。维生素K1和维生素K2药理活性基本一致。常用药物：广谱抗菌药物。头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服。特点：可广泛抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏。此时维生素K依赖性凝血过程阻断，使凝血因子减少，从而发生出血性不良反应。处理措施：用药过程中加强监护，对长期使用广谱抗菌药物的高危人群，必要时可预防性给予维生素K注射液，并进行监测。影响维生素K合成影响维生素K合成当前20页，总共27页。常用药物：拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等。特点：上述抗菌药物其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸γ-羧基化反应，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血。头孢哌酮/舒巴坦在头孢菌素类抗菌药物中引发出血的倾向较高，还可能与其主要经过胆道排泄进入肠道，肠道正常菌群受到抑制，导致维生素K合成减少有关。处理措施：用药期间，建议每周至少做1次血小板计数及凝血常规监测，一旦发现相关指标异常，及时停药，必要时可给予维生素K。影响谷氨酸γ-羧基化反应影响谷氨酸γ-羧基化反应当前21页，总共27页。其他可能引起出血的抗菌药物

除上述抗菌药物引起的出血性不良反应的可能机制外，还有报道称抗菌药物可通过以下途径引起出血性不良反应：

抗血小板聚集常见药物：拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。特点：此类药物7位碳原子的取代基中有-COOH基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。

致凝血酶原时间延长等其他机制青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg，减量至200mg/kg时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。当前22页，总共27页。抗菌药物引起出血性不良反应的影响因素当前23页，总共27页。用药剂量剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。用药时间因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后1~2周发病，时间长者数周甚至数月发病。肝肾功能肝肾功能不全，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。联合用药联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的发生率增加。抗菌药物引起