慢性丙型肝炎治疗的现在于将来详解演示文稿

慢性丙型肝炎治疗的现在于将来详解演示文稿当前1页，总共36页。（优选）慢性丙型肝炎治疗的现在于将来当前2页，总共36页。受益－－

获得SVR的患者肝纤维化改善72周时不同治疗应答的纤维化情况EversonGT,etal.AlimentPharmTher.2008;27:542-551.平均纤维化改善(MetavirStage)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2SVR复发NR纤维化改善

≥1的患者比例(%)90SVR复发NR10080706050403020100当前3页，总共36页。受益－－

获得SVR的患者炎症和肝纤维化明显改善1.00-1.5-1.0-0-1.5-1.0-0.50.5-0.75-0.23-0.22-0.08-0.25-0.14-0.060.01SVR（N＝614）复发

（N＝338）反弹（N＝127）无应答（N＝492）坏死性炎症

评分纤维化评分P.J.Pockos.Hepatol.2000;53:1193-1200当前4页，总共36页。Camm`aC,etal.Hepatology,2004,39:333-342受益－－

获得SVR的患者肝纤维化改善当前5页，总共36页。受益－－

接受派罗欣治疗的肝硬化患者肝癌发生率下降A.S.F.Lok.2011Gastroenterol.当前6页，总共36页。Camm`aC,etal.JournalofHepatology,2001,34:593-602受益－－

获得SVR的患者肝癌发生率下降当前7页，总共36页。6420受益－－

获得SVR的患者肝病相关死亡率下降CardosoACetal.,JHepatol2010100806040200810年无需移植的比例(%)SVRsp<0.001NonSVRsSVRsNonSVRs103204861514928125732885当前8页，总共36页。PEG-IFN治疗显著改善

肝癌根治术后患者远期预后HagiharaH,etal.IntJClinOncol.2011;16(3):210-20.2004060801000246810100%100%90%90%88%88%PEG-IFNgroup(non-SVR)PEG-IFNgroup(SVR)non-IFNgroup根据倾向评分匹配结果显示，肝癌根治术后接受PEG-IFN治疗患者总体与未接受IFN治疗患者相比，累积生存率具有显著差异（P=0.04）

当前9页，总共36页。患者比例(%)SVR停药Mukherjee01020304050MukherjeeS.TransplantProc.2005;37(10):4403-5.SharmaP,etal.LiverTranspl.2007;13(8):1100-8.HanounehIA,etal.LiverTranspl.2008;14(1):53-8.BzowejN,etal.LiverTranspl.2011;17(5):528-38.Sharmaetal343716433526Hanounehetal2228Bzowej

etalPEG-IFN治疗肝移植术后合并HCV感染

的疗效和耐受性当前10页，总共36页。开始尝试派罗欣®联合利巴韦林用于

肝硬化失代偿慢性丙肝患者TekinF,etal.AlimentPharmacolTher.2008;27(11):1081-5.派罗欣®，135μg；RBV，体重>75kg者1200mg/天，体重<75kg者1000mg/天当前11页，总共36页。研究者N干扰素αRBV(mg/d)治疗时间(月)SVR（%）G1/G2-3Crippin15IFNa2b(1)1MU,(2)3MU3times/w8000.25--50Thomas20IFNa2b500MU/d未用移植前14±2.520(4/20)10/100Forns30IFNa2b300MU/d800320(6/30)12/60Everson124渐增至标准剂量渐增至标准剂量G2，6G1，3-1224(30/124)13/50Iacobellis66PEG-IFNA2b,1mg/kg/w800或1000619.7(13/66)7/43.5丙型肝炎失代偿性肝硬化的抗病毒治疗IacobellisA,etalworldJGastroenterol,2008,14(42):6467-647当前12页，总共36页。CTP评分MELD评分强烈考虑≤7≤18可以考虑8-1118-25避免治疗>11>25国际肝移植学会专家组关于肝硬化应用干扰素的建议指南（2003）当前13页，总共36页。治疗受益－－

获得SVR的患者恶性淋巴瘤发生率下降KawamuraY,etal.AmJMed2007;120:1034-1041累积恶性淋巴瘤发生率(%)年01234051015Log-ranktestp=0.01590.36%0%1.49%0%0%2.56%SVR(n=1048)持续感染(n=2161)当前14页，总共36页。ALT正常的慢性丙肝患者接受派罗欣®联合

利巴韦林治疗获得和ALT升高患者相似的SVR13%40%p<0.001PEG-IFNa-2a+利巴韦林24周PEG-IFNa-2a+利巴韦林48周*意向性治疗分析，未经治疗的患者没有自行清除病毒n=144n=14172%78%p<0.45SVR(%)020406080100n=59n=58基因1型基因2/3型PEG-IFNa-2a+利巴韦林24周PEG-IFNa-2a+利巴韦林48周ZeuzemS,etal.Gastroenterology.2004;127(6):1724-32.当前15页，总共36页。12%n=28520%n=28640%n=289APRICOT研究证实了派罗欣®联合利巴韦林治疗合并HIV感染的丙肝患者同样有效p=0.008p0.001p0.001SVR：72周时HCVRNA<50IU/mL；意向性治疗分析SVR(%)01020304050普通干扰素

+利巴韦林派罗欣®

+安慰剂派罗欣®

+利巴韦林TorrianiF,etal.NEnglJMed2004;351:438当前16页，总共36页。随机分组随访随访派罗欣®180µg/1.73m2/wk+

RBV15mg/kg/d派罗欣®180µg/1.73m2/wk+

安慰剂周0482472儿科慢性丙肝初治患者，年龄5-17岁(n=114)设计：美国多中心、随机、对照临床试验SchwarzKB,etal;Peds-CClinicalResearchNetwork.Gastroenterology.2011;140(2):450-458.PEDS-C研究评价派罗欣®+RBV

治疗青少年丙肝患者的疗效和安全性当前17页，总共36页。PEDS-C研究证实派罗欣®联合利巴韦林治疗

青少年慢性丙肝同样有效p=0.044p<0.001p=0.00347.0%80.0%21.0%18.0%36.0%53.0%0%20%40%60%80%100%总体基因1型SVR率（%）派罗欣®单药非基因1型派罗欣®+利巴韦林SchwarzKB,etal;Peds-CClinicalResearchNetwork.Gastroenterology.2011;140(2):450-458.当前18页，总共36页。PEG-IFN+低剂量利巴韦林治疗透析合并

慢性丙肝患者CarrieroD,etal.IntJArtifOrgans2008;31:295-302vanLeusenR,etal.NephrolDialTransplant2008;23:721-5HakimW,etal.JClinGastroenterol2009;43:477-81LiuCH,etal.Gut2009;58:314-6患者(%)Peg-IFNa-2a135μg/wkora-2b50μg/wk+RBV200-400mg/day治疗24或48周**基因1/4型治疗48周;基因2/3治疗24周;†既往IFN或Peg-IFN复发患者再次治疗Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治疗24或48周*Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治疗48周Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/Q2d治疗24或48周*Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200-600mg/wk

治疗48周Peg-IFNa-2a135μg/wkRBV200mg/day治疗24或48周*†BruchfeldA,etal.JViralHepat2006;13:316-21RendinaM,etal.JHepatol2007;46:768-74EPO治疗:10,000-40,000IU/wk5097297176003317711433020406080100SVR停药当前19页，总共36页。FDA2011年8月批准了派罗欣®135ug/周联合利巴韦林200mg/天治疗透析合并丙肝患者当前20页，总共36页。普通丙肝患者接受PEG-IFN联合利巴韦林治疗

SVR达到50%以上AdaptedfromUSFoodandDrugAdministration,AntiviralDrugsAdvisoryCommitteeMeeting,April27-28,2011,SilverSpringMD.SVR(%)1008060402006%16%34%42%39%55%IFN6mIFN12mIFN/RBV6mIFN/RBV12mPeg-IFN12m普通IFNRBVPEG-IFNPeg-IFN/RBV12m199119982001当前21页，总共36页。丙肝治疗方案的演变48周固定疗程优化基因型EVR更优化基因型治疗期间的病毒学应答病毒载量当前22页，总共36页。Fried研究证明

PEG-IFNa-2a的疗效全面优于普通IFNFriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.当前23页，总共36页。Hadziyannis研究奠定

慢性丙肝个体化、规范化方案的基础HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因1型——派罗欣®180g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程基因2/3型——派罗欣®180g+RBV800mg/天，24周疗程当前24页，总共36页。蛋白酶抑制剂III期临床试验1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NEnglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.2011;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.TelaprevirTreatment-naiveADVANCE[1]ILLUMINATE[2]Treatment-experiencedREALIZE[3]BoceprevirTreatment-naiveSPRINT-2[4]Treatment-experiencedRESPOND-2[5]当前25页，总共36页。Telaprevir[packageinsert].May2011.GhanyMG,etal.Hepatology.2011;54:1433-1444.TVR+PegIFN+RBV48024124PegIFN+RBVTVR+PegIFN+RBV48024124PegIFN+RBVHCVRNA不可测

不可测

HCVRNA基因1型初治患者TVR的RGT治疗可测

(≤1000IU/mL)eRVR;24周停止治疗，随访24周未获得eRVR;继续PegIFN联合RBV至48周，随访24周不可测或者可测

(≤1000IU/mL)当前26页，总共36页。已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SVR提高至65%－72%以上ShermanKE,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-2]ILLUMINATE:疗效(ITT)eRVR=65%60402080100总体eRVR+24周疗程0eRVR+48周疗程SVR复发△4.5%95%CI=-2.1～11.1%72892688337/4699/1594/154患者比例(%)389/540149/162140/160当前27页，总共36页。已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治疗G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

随机分组队列1=938非黑人患者;队列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366对照组N=368TW8-24HCVRNA阴性TW8-24HCVRNA阳性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20wk随访24wk随访24wk随访24wk随访24wk当前28页，总共36页。已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SVR提高至65%－72%以上SPRINT-2:SVR和复发率(ITT)PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]Non-BlackpatientsBlackpatients当前29页，总共36页。DAA三联方案为欧美基因1型患者

带来更高的治愈希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三联疗法SOC三联疗法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27当前30页，总共36页。但是同样三联治疗也带来的新的问题更加复杂的治疗方案是否需要Leadin是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐药问题贫血、皮疹、味觉障碍等不良反应发生率高>30%和其它合并用药之间的相互作用尚不明了当前31页，总共36页。Boceprevir与Telaprevir的常见不良事件Boceprevir三联方案与pegIFN/RBV相比最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少和味觉障碍不良事件,%Boceprevir+PegIFN/RBVPegIFN/RBV初治患者贫血中性粒细胞减少味觉障碍(n=1225)502535(n=467)301916经治患者贫血味觉障碍(n=323)4544(n=80)2011Boceprevir[packageinsert].May2011.Telaprevir[packageinsert].May2011.不良事件,%Telaprevir+PegIFN/RBV

(n=1797)PegIFN/RBV

(n=493)皮疹5634贫血3617肛直肠症状297Telaprevir三联方案与pegIFN/RBV相比最常见的不良事件是贫血、皮疹和肛直肠症状当前32页，总共36页。TVR：基因1型初治患者的停药原则初治患者治疗12周后，停用TVR，继续PegIFN/RBV肝硬化患者不采用RGT停药原则时间点标准Wk4or12HCVRNA>1000IU/mL停止治疗Wk24HCVRNA检测阳性停用PegIFN/RBV任何时候停用PegIFN/RBV停止TVRTelaprevir