不良反应应对武汉讲义

不良反应应对武汉讲义第1页/共53页PK第2页/共53页第3页/共53页2012年全国药品不良反应监测网络共收到14个大类中药注射剂报告10.3万例次，其中严重报告5500余例次，占5.3%。与2011年相比，中药注射剂报告数量同比增长58.2%，高于国家药品不良反应监测数据总体报告增长率；严重报告同比增长37.2%，低于总体严重报告增长率。2012年全国药品不良反应监测网络收到的严重报告中，中成药例次数排名前20位的均为中药注射剂。中药注射剂严重报告例次数排名前10位的品种依次为：清开灵注射剂、参麦注射剂、双黄连注射剂、血塞通注射剂、丹参注射剂、香丹注射剂、生脉注射剂、血栓通注射剂、脉络宁注射剂、黄芪注射剂。从药品不良反应/事件报告的患者用药情况看，中药注射剂与其他药品联合使用现象较为普遍，且有可能增加安全风险，提示临床使用中应谨慎联合用药，并加强对患者的不良反应监护。第4页/共53页1什么是药品不良反应？ADR（AdverseDrugReaction）

ADE（AdverseDrugEvent）第5页/共53页ADRAdverseDrugReaction在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。不良反应AdverseDrugEventADE世界卫生组织将不良事件也定义为不良感受,

指药物治疗过程中发生的任何不幸的医疗事件,而这种事件不一定与药物治疗有因果关系。不良事件第6页/共53页不良事件不良反应第7页/共53页让我们回顾一下，历史上促使药品立法改革的著名不良反应事件。。。。。。第8页/共53页“磺胺酏”事件酏剂：酒精含量一般在25%以下，味甜而香，供口服，在调配处方时作矫味剂。1935年格哈特•多马克磺胺的抑菌特性片剂胶囊剂1937年美国一家制药公司的主任药师瓦特金斯用二甘醇和水作溶媒，配制了一种色、香、味俱全的口服液体制剂——即磺胺酏剂。（但未做动物实验）磺胺酏剂应用后，造成了107人中毒死亡，300多人急性肾功能衰竭。试验证明，磺胺本身并无毒性，造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。美国联邦法院以在酏剂中用二甘醇代替酒精，掺假及贴假标签为由，对该制药公司进行罚款，主任药师瓦特金斯也在内疚和绝望中自杀。该事件发生数月后，美国国会通过了《食品、药品和化妆品法》。从此，美国法规要求新药必须经过FDA的安全性检查，被批准后才可合法上市销售。第9页/共53页“反应停”事件1953年瑞士诺华制药前身ciba药厂--沙利度胺联邦德国格仑南苏（ChemieGrünenthal）沙利度胺对中枢神经系统的作用显著抑制孕妇的妊娠反应1956年反应停(Thalidomide)正式投放市场被原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本拉丁美洲、非洲的28个国家广泛使用“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”“孕妇的理想选择”1960年有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高--“海豹”婴儿之后的毒理学研究显示沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。1961年11月ChemieGrünenthal撤回联邦德国市场上所有反应停，不久其他国家也停止了反应停的销售。由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。第10页/共53页美国FDA官员在审查该药时，发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，从而避免了此次灾难。但由于私人从国外携药，美国造成9例畸形儿。美国国会随后对《食品药品和化妆品法》重大修改。第一次要求制药商在新药上市前向FDA提供临床实验证明的安全性和有效性的信息，并且要求制药商保留药品的不良反应记录。同时规定FDA有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安全性的药品或缺乏有效性实质证据的药品从市场上取缔。“反应停”事件并未波及美国，但促成FDA修改法规第11页/共53页第12页/共53页２００１年开始在中国上市２００４年９月全球停止销售万络阿司咪唑片2004年2月13日批准说明书变更氯雷他定片国药准字H20070030息斯敏“不良反应”会导致某些药物退市第13页/共53页万艾可枸橼酸西地那非（SildenafilCitrate）2000年7月在中国上市用于治疗ED“不良反应”也会导致某些药物新适应症的开发第14页/共53页阿司匹林（Aspirin）诞生于1899用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病小剂量（30mg）用于心脑血管的二级预防第15页/共53页正确判断，客观分析，公正对待“不良事件/反应”，对医药从业人员至关重要。第16页/共53页2药物不良事件分几类？第17页/共53页第18页/共53页第19页/共53页药物不良事件按成因分为4类：1药品质量问题企业生产了不合格药品药品在运输贮存过程中出现污损3用药失误剂量、浓度、给药技术、速度、间隔、时间等适宜性错误（相互作用，过敏史，症状判断）2药品不良反应正常药品不良反应（与药理相关，与杂质杂关）患者相关（个体差异）4药品滥用是指用药者长期自行使用与公认的医疗卫生需要无关的药物。（精/麻）第20页/共53页你在日常工作中遇到过哪些不良事件？你认为他们分别属于第几类不良事件？1药品质量问题3用药失误2药品不良事件/反应讨论一：第21页/共53页你认为处理这几类问题我们应该有怎样的基本态度？1药品质量问题3用药失误2药品不良事件/反应讨论二：第22页/共53页对于第一类问题，我们称为质量投诉1药品质量问题企业生产了不合格药品药品在运输贮存过程中出现污损承担责任为主：在排除人为破坏，恶性竞争等因素后，我们承担相应的责任，按规定补偿。第23页/共53页2药品不良反应正常药品不良反应（与药理相关，与杂质杂关）患者相关（个体差异）以技术支持为主：合理的解释，相关文献，既往发生情况，为临床处理提供依据对于第二类问题，首先理清与我们产品的相关性，分析原因，进行确认。第24页/共53页对于第三类问题，虽然不是我们的责任，但并不需要特意表达。确需表达，也应非常谨慎，避免事态扩大。在没有很明显特征分辨二，三类问题时，要非常谨慎。3用药失误剂量、浓度、给药技术、速度、间隔、时间等适宜性错误（相互作用，过敏史，症状判断）以事前培训预防为主：协助医生（包括护士），尽可能避免事件的发生。第25页/共53页基本态度1药品质量问题3用药失误2药品不良事件/反应承担责任预防/理解技术支持第26页/共53页3当我们收到投诉的时候。。。。第27页/共53页我处理的最好的一次不良事件的投诉，我是怎样想，怎样做的？我处理的最失败的一次不良事件，我现在看来问题出在哪里？讨论三：第28页/共53页第一时间到达：友善诚恳的了解事情经过，收集信息注意聆听：必要时提供技术支持，探寻解决路径友善，诚恳的态度，专业的理解和判断能力，才会有妥善的结果态度能力态度+能力=结果第29页/共53页关于过敏第30页/共53页过敏，有机体对某些药物或外界刺激的感受性不正常地增高的现象，药物过敏。过敏简单地说就是对某种物质过敏。当你吃下、摸到或吸入某种物质的时候，身体会产生过度的反应；导致这种反应的物质就是所谓的“过敏原”。在正常的情况下，身体会制造抗体用来保护身体不受疾病的侵害。一般是将容易发生过敏反应和过敏性疾病而又找不到发病原因的人，称之为“过敏体质”。具有“过敏体质”的人可发生各种不同的过敏反应及过敏性疾病，如有的患湿疹、荨麻疹、有的患过敏性哮喘，有的则对某些药物特别敏感，可发生药物性皮炎，甚至剥脱性皮炎。中华医学会会长钟南山院士指出，中国有两亿多人患过敏性疾病，脱敏已是公认疗效显著的疗法。钟南山院士介绍，目前全球有40%的人群患有过敏性鼻炎、哮喘、湿疹等过敏性疾病，并以每10年23倍的速度增加。第31页/共53页药源性过敏过敏性休克：面色苍白、心慌、胸闷、气急、口唇紫绀、血压骤降、意识丧失

过敏性皮疹：皮疹、面部及躯干皮肤潮红、出现大小不等红色斑丘疹、常伴皮肤瘙痒，主要有荨麻疹等药物热：由药物过敏所致的发热称为药物热。表现有恶寒(或寒战)发热，热型有弛张热、稽留热或微热。还可伴有周身不适、头痛、肌肉疼痛、关节痛、淋巴结肿痛和消化系症状等，继而出现皮疹、血管神经性水肿等。

第32页/共53页中药注射剂安全使用第33页/共53页

多药合用往往导致ADR发生率上升，这是因为联合用药既可因化学性质的变化、pH值等改变而使微粒数增加，微粒进入血管后，引起局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等。如将复方丹参注射液加入常用输液时，微粒数就显著增加，在输液中每增加一种药物，微粒数会显著增加，这也是引起各种不良反应的重要原因。中草药注射液所含成分复杂，多为大分子有机物，与0.9％氯化钠注射液配伍可因盐析作用可使中药注射液中的多种成分产生大量不溶性微粒，增加输液反应的发生。此外，多药合用也会发生药效学或药动学的改变而发生ADR。多药合用第34页/共53页

药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与血浆蛋白结合成更大分子的复合物而引起过敏反应，反复用药使致敏的机会大大增加，从而使ADR显著增多。

血浆蛋白复合物过敏反应半抗原反复用药第35页/共53页36中药注射液输注速度应控制在60滴/分钟以内，活血通脉类的注射液更应减缓滴速。输注速度过快或药物浓度过高还可导致胃肠道刺激反应。活血化瘀注射液对血管刺激性较大，易致现静脉炎，表现为注射部位不同程度的疼痛、红肿和血管变硬。所有的药液静滴速度过快均可引起血容量增多，致心脏负荷过重。值得注意的是。临床用药输注速度差异较大，建议护士在静脉输注中药注射液时根据患者年龄、病情、药物性质等来调节滴速，老年人、儿童、心功能不全者滴速宜慢，并加强输液过程中的巡视监护。

输注速度过快第36页/共53页

某些不法厂商在不具备生产条件的情况下粗制滥造，生产出的输液器难以保证质量，因此采购合格的输液器，是保证临床安全用药的重要因素之一。

输液器的质量第37页/共53页中药注射剂浓度与微粒的关系用ZWF-4DII微粒分析仪测定了不同浓度的复方丹参注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒数，结果表明微粒数随药物的浓度而变化。因此在使用中药注射液时应注意其在输液中的浓度，不应随意加大药物用量。第38页/共53页输液的性质及pH值可影响中药注射剂在溶液中的稳定性，临床使用时应重视输液的选择，否则可能导致不良后果。中药注射剂配伍情况表.doc输液的影响第39页/共53页未发现明显的毒副反应作用，曾报道有过敏反应，可见皮疹，瘙痒，心悸，胸闷、寒战、头晕、头疼、恶心、呕吐、胃肠道不适等、停药后消失。曾有过敏性休克和喉头水肿的报道。佰塞通不良反应：第40页/共53页原因：滴速配伍(奎诺酮类药物、士的宁、麻黄碱、维生素B1，B6，C、低分子右旋糖酐、鱼腥草注射液、普萘洛尔、盐水)联用（抗生素、中药注射剂）存储，运输个体差异第41页/共53页碱性药物

碳酸氢钠、人工盐、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铵、氨基比林、浓氨溶液、稀氨溶液、甘草流浸膏、利尿素、软肥皂、硫代硫酸钠、远志糖浆、姜糖浆、氨制茴香醋。以上主要指其水溶液。硫酸卡那霉素注射液、磺胺嘧啶钠注射液、碳酸氢钠注射液、注射用苯巴妥钠溶液、乌洛托品溶液。烟碱；苯佐卡因；可替宁；度冷丁；咖啡因；苄非他明；氯胺酮；苯海拉明；利多卡因；苯托沙敏；扑敏宁；吩噻嗪；右甲吗南；美沙酮；阿米替林；曲米帕明；丁卡因；美吡拉敏；去氧安定；布比卡因；天仙子碱；可卡因；吗啡；安定；氯丙嗪；替马西泮；氟硝安定；溴西泮；普拉西泮；乙酰丙嗪；氟西泮；罂粟碱；氯硝西泮；氟哌啶醇；阿普唑仑；三唑仑；硫利达嗪；曲唑酮。第42页/共53页

参芎葡萄糖注射液与丙种球蛋白混合后出现浑浊第43页/共53页《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）第44页/共53页

国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应报告和监测的管理工作，并履行以下主要职责：（一）与卫生部共同制定药品不良反应报告和监测的管理规定和政策，并监督实施；（二）与卫生部联合组织开展全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件的调查和处理，并发布相关信息；（三）对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依法采取紧急控制措施，作出行政处理决定，并向社会公布；（四）通报全国药品不良反应报告和监测情况；（五）组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并与卫生部联合组织检查医疗机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况。第45页/共53页

国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应报告和监测的技术工作，并履行以下主要职责：（一）承担国家药品不良反应报告和监测资料的收集、评价、反馈和上报，以及全国药品不良反应监测信息网络的建设和维护；（二）制定药品不良反应报告和监测的技术标准和规范，对地方各级药品不良反应监测机构进行技术指导；（三）组织开展严重药品不良反应的调查和评价，协助有关部门开展药品群体不良事件的调查；（四）发布药品不良反应警示信息；（五）承担药品不良反应报告和监测的宣传、培训、研究和国际交流工作。第46页/共53页

省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理工作，并履行以下主要职责：（一）根据本办法与同级卫生行政部门共同制定本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理规定，并监督实施；（二）与同级卫生行政部门联合组织开展本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件的调查和处理，并发布相关信息；（三）对已确认发生严重药品不良反应或者药品群体不良事件的药品依法采取紧急控制措施，作出行政处理决定，并向社会公布；